Takaisin Tulosta

Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL)

Lääkärin käsikirja
24.9.2024 • Viimeisin muutos 24.9.2024
Juha Ranti

Keskeistä

  • Hitaasti etenevä (krooninen) pahanlaatuinen verisairaus, jossa morfologisesti normaalin näköisiä B-lymfosyyttejä kertyy luuytimeen, vereen ja imukudokseen (imusolmukkeet, perna)
  • Taudinkuvaan kuuluu lymfosyyttivaltainen leukosytoosi sekä valtaosalla suurentuneet imusolmukkeet ja/tai perna.
  • Luuytimen täyttyessä klonaalisesta lymfosyyttipopulaatiosta normaalille verenmuodostukselle ei jää tilaa. Seurauksena on luuytimen vajaatoiminta, joka aiheuttaa anemiaa ja/tai trombosytopeniaa.
  • Tautisoluissa todetaan tunnusomaisia kromosomimuutoksia, jotka ovat syntyneet hankinnaisten mutaatioiden seurauksena. Tauti ei ole periytyvä, mutta 5–10 %:lla potilaista on suvuittainen alttius KLL:aan.
  • Monoklonaalisessa B-lymfosytoosissa (monoclonal B-cell lymphocytosis, MBL) veressä havaitaan poikkeava B-lymfosyyttipopulaatio, joka ilmentää KLL:lle tyypillisiä pinta-antigeenejä, mutta lymfosyyttien määrä on vain lievästi suurentunut (alle 5 × 109/l) ja muut soluarvot ovat normaalit. Tätä ei pidetä pahanlaatuisena tilana, mutta sitä on kuitenkin harvakseltaan (esim. vuosittain) seurattava, koska osalla tila etenee KLL:ksi.

Epidemiologia

  • KLL on länsimaiden yleisin leukemia. Sen ilmaantuvuus on 4 tapausta vuosittain 100 000 asukasta kohden.
  • KLL on yleisempi iäkkäillä: ⅔ potilaista on yli 60-vuotiaita. Alle 30-vuotiailla tauti on erittäin harvinainen, ja lapsilla sitä ei esiinny lainkaan.
  • Miehillä KLL on kaksi kertaa niin yleinen kuin naisilla.

Oireet

  • KLL todetaan tyypillisesti alkuvaiheessaan sattumalöydöksenä esim. terveystarkastusten yhteydessä, jolloin verenkuvassa havaitaan leukosytoosi ja valkosolujen erittelylaskennassa lymfosytoosi muiden soluarvojen ollessa vielä normaaleja.
  • Edenneessä taudissa leukosytoosin lisäksi nähdään anemia ja/tai trombosytopenia.
  • Tautiin voi liittyä immunologisia sytopenioita, jolloin todetaan anemia (AIHA) tai trombosytopenia (ITP). Tällöin luuytimen lymfosyytti-infiltraatio voi olla vähäinen ja hematopoieesi hyväkuntoista tai jopa runsasta.
  • Suurentuneet imusolmukkeet kaulalla, kainaloissa, nivustaipeissa tai vatsan alueella ja suurentunut perna ovat tyypillisiä löydöksiä.
  • KLL:aan liittyy usein monimuotoinen immuunivajavuus. Potilaat ovat herkempiä bakteeri- ja virusinfektioille. Myös opportunistiset infektiot ovat mahdollisia (taulukko «KLL-potilaiden tavalliset epätyypillisten infektioiden aiheuttajat»1). Immuunipuolustusta lamaavat KLL-hoidot lisäävät infektioalttiutta. Vaikeat infektiot ovat perustaudin ohella KLL-potilaiden yleisin kuolinsyy.
Taulukko 1. KLL-potilaiden tavalliset epätyypillisten infektioiden aiheuttajat
MikrobiryhmäMikrobit
BakteeritPneumokokki, pseudomonas, stafylokokit, streptokokit, hemofilus
ViruksetHerpesryhmän virukset: HHV1, HHV6, VZV, CMV, EBV
Adenovirus, parvovirus
Hepatiitti B-virus (erityisesti monoklonaalisten vasta-aineiden yhteydessä)
SienetPneumocystis jiroveci (sulfatrimetopriimiprofylaksi)
Candida, aspergillus, cryptococcus
AlkueläimetToxoplasma gondii (sulfatrimetopriimiprofylaksi)

KLL-potilaan epätyypillisten infektioiden selvittely

  • Serologia voi olla epäluotettava heikentyneestä immuunivasteesta johtuen.
  • Pyrittävä ottamaan bakteeri-, virus- ja sieniviljelyt erite- tai kudosnäytteistä
  • Atyyppinen pneumonia: bronkoskopia ja bronkoalveolaarinen lavaatio (laajat näytteet)
  • Epäselvä kuumeilu, joka ei vastaa tavanomaiselle mikrobilääkehoidolle: B-CMVNh, mykobakteeri-veriviljelyt; sienet: aspergillus-antigeeni; kolonisaationäytteet, empiirinen hoito
  • Keskushermostoinfektiot
    • Likvor (ennen pistosta B-Trom > 40 × 109/l; laajat näytteet), aivojen magneettikuvaus
    • Bakteerit: ks. yllä
    • Virukset: herpesryhmän virukset (ks. yllä), adenovirus, polyoomavirus
    • Sienet: aspergillus, candida (myös resistenttejä lajeja, esim. C. krusei), cryptococcus, mucor-sieni

Diagnoosi

  • Diagnostiset kriteerit
    • B-lymfosyytit ≥ 5 × 109/l
    • Veren sivelyvalmisteessa runsaasti pieniä, morfologisesti kypsiä lymfosyyttejä
    • KLL:n immunofenotyyppi verestä tai luuytimestä virtaussytometrialla tutkittuna: CD5+, CD19+, CD20+ heikko, CD23+, sIg (pintaimmunoglobuliini) heikko, CD79b heikko, FMC7–.
  • Luuydintutkimus ei ole välttämätön, sillä tyypillisesti tautisoluja on runsaasti veressä. Se voi kuitenkin auttaa esim. KLL:aan liittyvän ITP:n erotusdiagnostiikassa.

Tutkimukset

Perustutkimukset

  • Täydellinen verenkuva
  • Veren lymfosyyttien immunofenotyypitys virtaussytometrialla; verinäyte (tai luuydinnäyte) lähetettävä tutkittavaksi yliopistosairaalaan
  • Kliininen tutkimus
    • Imusolmukestatus
    • Maksan ja pernan koko

Täydentävät tutkimukset

  • Lisätutkimukset diagnoosivaiheessa
    • LDH, Bil, suora Coombsin koe, E-Retik, Krea (jos hemolyysiepäily)
    • Thoraxröntgenkuva ja vatsan kaikututkimus (maksan ja pernan koon määrittäminen)
    • Vartalon ja kaulan TT on vaihtoehto muille kuvantamistutkimuksille. Se kertoo imusolmukemassojen tarkan koon ja auttaa tautimassan arvioinnissa.
  • Erikoistutkimukset auttavat oikean hoidon valinnassa. Ne tehdään kaikille potilaille, jos hoidon indikaatiot täyttyvät. Kaikki erikoistutkimukset voidaan tehdä verestä.

Taudinkulku

  • KLL on luonteeltaan krooninen, eli se uusiutuu käytännössä aina.
  • Alkuvaiheen taudin hoidolla ei ole pystytty osoittamaan elinaikaa pidentävää vaikutusta.
  • Hoito aloitetaan, kun todetaan
    • suuri tautimassa:
      • runsaasta luuydininfiltraatiosta johtuva anemia (Hb < 100 g/l) tai trombosytopenia (< 100 × 109/l)
      • glukokortikoidille resistentti AIHA tai ITP
      • suuret imusolmukkeet > 10 cm tai suuri perna > 15–20 cm
      • oireiset imusolmukkeet (esim. kookas imusolmukepaketti kaulalla)
    • ja/tai tautiin liittyvät yleisoireet:
      • tahaton vähintään 10 %:n painonlasku viimeisen 6 kk:n aikana
      • merkittävä väsymys
      • kuumeilua vähintään 38.0 °C ainakin 2 viikon ajan ilman osoitusta infektiosta
      • vähintään 1 kk:n ajan esiintynyt yöhikoilu.

Hoito

  • Toteutetaan nykyisin hyvin pitkälti täsmälääkkein.
  • KLL:n hoidossa käytettyjä täsmälääkkeitä ovat BTK-estäjät (ibrutinibi, akalabrutinibi ja tsanubrutinibi) sekä BCL2-estäjä venetoklaksi. Lisäksi vaihtoehtona on PI3K-estäjä idelalisibi. Kaikki em. lääkkeet ovat tablettilääkkeitä. Idelalisibin käyttö on nykyisin vähäistä epäsuotuisan haittavaikutusprofiilin vuoksi.
    • Taudissa, jossa on TP53-mutaatio tai 17p-deleetio, parhaimmat tulokset saadaan jatkuvalla BTK-estäjähoidolla. BTK-estäjät altistavat potilaat eteisvärinälle, suurentavat vuotoriskiä ja usein nostavat verenpainetta. Akalabrutinibiin ja tsanubrutinibiin liittyvä eteisvärinäriski on pienempi kuin ibrutinibilla.
    • Ensilinjan hoidossa venetoklaksi on yhdistetty obinututsumabiin. Hoito kestää 12 kk ja johtaa useimmissa potilasryhmissä pitkiin ja syviin vasteisiin.
  • Kemoimmunoterapia (CD-20-vasta-aineiden rituksimabin tai obinututsumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmä) tulee kyseeseen lähinnä vain IGHV-mutatoituneiden potilaiden hoitona. Raskain kemoimmunoterapia (rituksimabi ja fludarabiini sekä syklofosfamidi, R-FC) johtaa hyviin hoitotuloksiin hyväkuntoisilla, alle 65-vuotiailla suotuisan riskin potilailla. Toisaalta raskaaseen kemoimmunoterapiaan liittyy pitkittyneitä sytopenioita, infektioita ja sekundaarimaligniteettien riski.
  • Uusiutuneen taudin hoidossa tulee huomioida vaste aiemmin annetuille hoidoille ja tarvittaessa vaihtaa vaikutusmekanismiltaan erilaiseen lääkkeeseen. Uusiutuneen taudin hoito toteutetaan aina täsmälääkkein. Käytännössä vaihtoehtoja ovat jatkuva BTK-estäjähoito tai 24 kk:n määräaikainen rituksimabin ja venetoklaksin yhdistelmähoito.
  • Klorambusiilipohjaiset hoidot ovat hyvin siedettyjä mutta luonteeltaan pitkälti palliatiivisia.
  • Immunologisia sytopenioita (AIHA, ITP) hoidetaan ensisijaisesti glukokortikoidilla.
  • KLL voidaan pysyvästi parantaa ainoastaan allogeenisella kantasolujen siirrolla, joka tulee kyseeseen vain nuoremmille, erittäin suuren riskin KLL-potilaille toimenpiteeseen liittyvien riskien takia.
  • Tukihoidot ovat tärkeitä: huolellinen infektioiden hoito sekä infektioiden esto (kausirokotteet, pneumokokkirokote ja herpesprofylaksia), punasolusiirrot (tai joissakin tilanteissa erytropoietiinivalmisteet) oireisessa anemiassa, trombosyyttisiirrot trombosytopeenisissä verenvuodoissa ja profylaktisesti solunsalpaajahoidon aiheuttamassa trombosytopeniassa (mutta ei kroonisessa tautiin liittyvässä trombosytopeniassa).
  • Epäselvän soluarvojen laskun syytä selvitetään luuydintutkimuksella.
    • Epäselvän soluarvojen laskun syitä KLL:ssa
      • Taudin progressio ja luuydininfiltraation lisääntyminen
      • Immunologiset sytopeniat: AIHA, punasoluaplasia, ITP
      • Suuri perna (hypersplenismi)
    • Soluarvojen lasku hoidon aikana
      • Resistenssin kehittyminen hoidolle
      • Hoidon toksisuus
  • Hoidon porrastus
    • Hematologi vastaa hoidon valinnasta ja potilaan seurannasta hoidon aikana.
    • Hoito voi johtaa pitkiin remissioihin, ja hoitojen välissä potilasta voidaan seurata perusterveydenhuollossa. Hematologi antaa ohjeet seurannan toteuttamisesta.
    • Jos potilaan voinnissa tapahtuu muutoksia perusterveydenhuollossa toteutetun seurannan aikana, konsultoidaan tarvittaessa hematologia.

Seuranta avoterveydenhuollossa

  • Stabiilissa tilanteessa KLL-potilaita seurataan pitkiäkin aikoja avoterveydenhuollossa. Kontrolliväli on aluksi 4–6 kk, ja jos etenemistä ei tapahdu, seurantaväli voidaan pidentää 6–12 kk:een. Ks. myös Suomen hematologiyhdistyksen KLL-seurantaohje «https://hematology.fi/hoito-ohjeet/hoito-ohje-1/lymfoproliferatiiviset-taudit/kll/»1.
  • Kontrollikäynnin yhteydessä tarkistetaan verenkuva ja palpoidaan imusolmukkeet kaulalta, kainaloista ja nivustaipeista ja palpoidaan perna.
  • Jos hemoglobiini tai trombosyytit lähtevät laskuun, leukosyytit nousevat tasolle 100–150 × 109/l tai imusolmukkeet kasvavat selvästi, on hoidon aloittamisesta konsultoitava hematologia.
  • Infektiot on hoidettava huolella. Bakteeri-infektioista kapselillisten bakteerien aiheuttamat ovat tavallisimpia, ja pneumokokki-infektiot ovat jopa tavallisin kuolinsyy KLL:ssa.
  • Pitkään jatkuneessa taudissa esiintyy myös opportunisti-infektioita (sienet, mykobakteerit, Pneumocystis jiroveci; ks. taulukko «KLL-potilaiden tavalliset epätyypillisten infektioiden aiheuttajat»1), joten jos kuume ei vastaa laajakirjoiselle mikrobilääkehoidolle, potilas on yleensä lähetettävä osastotutkimuksiin.

Kirjallisuutta

  1. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, ym. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2023;388(4):319-332 «PMID: 36511784»PubMed
  2. Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, ym. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2021;39(31):3441-3452 «PMID: 34310172»PubMed
  3. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, ym. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021;32(1):23-33 «PMID: 33091559»PubMed
  4. Al-Sawaf O, Zhang C, Tandon M, ym. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(9):1188-1200 «PMID: 32888452»PubMed
  5. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, ym. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018;131(25):2745-2760 «PMID: 29540348»PubMed
  6. Kuittinen T, Remes K. Krooninen lymfaattinen leukemia ja muut lymfosytoosit. Teoksessa: Porkka K, Lassila R, Remes K, Savolainen E-R (toim.). Veritaudit. Kustannus Oy Duodecim 2015. Saatavilla sähköisenä Oppiportissa: «https://www.oppiportti.fi/op/opk04599»2 (vaatii käyttäjätunnuksen).