Takaisin Tulosta

Bentsodiatsepiinien pitkäaikainen käyttö ja vieroitus

Lääkärin käsikirja

7.10.2024 • Viimeisin muutos 7.10.2024

Aki Rovasalo

Keskeistä
Diagnostiikan periaatteita
Alkuselvittelyt
Hoidon porrastus ja konsultaatioiden aiheet
Hoitosuunnitelma ja apteekkisopimus
Aloitusannoksen haku
Pieni- ja suuriannosvieroituksen toteutus
Jälkiseuranta ja ennuste
Jos vieroitus epäonnistuu
Riippuvuusongelmien ehkäisy
Kirjallisuutta

Keskeistä

Vieroitus kannattaa aloittaa, jos lääkityksen haitat ovat suuremmat kuin hyödyt.
Bentsodiatsepiinien määrääminen keskitetään yhdelle lääkärille.
Vieroitus tehdään rauhallisesti asteittain useiden viikkojen tai kuukausien aikana.
Muut psykiatriset häiriöt ja päihdeongelmat hoidetaan.
Ns. apteekkisopimus tehdään matalalla kynnyksellä.
Lääkeriippuvuutta ehkäistään, kun lääkitystä aloitettaessa tehdään suunnitelma siitä, milloin se lopetetaan.

Diagnostiikan periaatteita

Bentsodiatsepiiniriippuvuudessa (dg F13.2) todetaan toleranssi (annokset kadottavat vähitellen tehonsa), annosten suurentamisen tendenssi, vieroitusoireet annosta pienennettäessä (taulukko «Bentsodiatsepiinien vieroitusoireita»1) ja käytön jatkuminen haitoista huolimatta.
Bentsodiatsepiiniriippuvuudella on kolme tavallista muotoa:
- riippuvuus tavanomaisilla hoitoannoksilla (pieniannosriippuvuus): iatrogeenistä, vanhuksilla tai pitkäaikaispotilailla vuosien käytön jälkeen tavataan n. puolella potilaista
- eskaloituva riippuvuus: käyttö on voinut alkaa tavanomaisesta hoidosta, mutta jää lopettamatta ja annokset alkavat suurentua; potilaat voivat kiertää useillakin lääkäreillä; riskiryhmään kuuluu Suomessa 2.4 % PKV-lääkkeitä käyttävistä
- päihteiden sekakäyttö: bentsodiatsepiineilla yritetään lisätä muiden päihteiden vaikutuksia tai lieventää vieroitusoireita; n. neljäsosa suomalaisista päihdepotilaista käyttää lääkkeitä joskus päihdetarkoituksessa, ja koko väestöstä 4.5 % on joskus käyttänyt bentsodiatsepiineja päihdetarkoituksessa, 1.5 % myös viimeisen vuoden aikana.
Bentsodiatsepiinien haitallisessa käytössä (dg F13.1) potilaalla ei ole riippuvuutta, mutta käyttö aiheuttaa ruumiillista tai mielenterveydellistä haittaa, esim. käytöshäiriöitä.
Bentsodiatsepiinien vieroitusoireistossa (dg F13.3) voidaan todeta selkeitä statuslöydöksiä (taulukko «Bentsodiatsepiinien vieroitusoireita»1), joskus viikon parin viiveellä deliriumkin (dg F13.4).
Käytön lopetusoireistossa erotetaan teoreettisesti uusiutumisoireet (relapsi eli alkuperäinen ahdistuneisuushäiriö palaa), kimmovaste eli poisjättöoireet (rebound, alkuperäiset oireet pahenevat tilapäisesti) ja varsinaiset vieroitusoireet.

Taulukko 1. Bentsodiatsepiinien vieroitusoireita
Mielialan ja kognition häiriöt
Ahdistuneisuus, pelokkuus
Huonovointisuus, ärtyneisyys
Pessimismi
Toistuvat pakkoajatukset, epäluuloisuus
Unihäiriöt
Unettomuus, häiriintynyt uni–valve-rytmi, päiväväsymys
Ruumiilliset oireet ja löydökset
Takykardia (syke yli 100/min), kohonnut verenpaine
Hyperrefleksia, lihasjännitys, lihasnykäykset, vapina, ataksia
Agitaatio, motorinen levottomuus
Lihas- ja nivelkivut
Pahoinvointi, nuhaisuus
Hikoilu
Tinnitus
Grand mal -kouristukset
Havaintotoimintojen häiriöt
Depersonalisaatioelämykset (vieraantuneisuuden kokemus)
Näön hämärtyminen, kuulon herkistyminen
Illuusiot (aistielämyksen väärintulkinta), hallusinaatiot (aistiharhat)

Alkuselvittelyt

Selvitetään
- käytön todellinen määrä ja kesto: tiedot kaikista vanhoista hoitopaikoista
- potilaan motivaatio käyttöön ja vieroitukseen
- koko päihdehistoria: mitä päihteitä potilas on käyttänyt ja käyttää, kuinka paljon, mitä hoitoyrityksiä on jo ollut «Alkoholiongelmat»1.
Lääkeriippuvuuden arviointiin voi käyttää myös SDS-asteikkoa «Päihderiippuvuuden vakavuuden arviointiasteikko (SDS)»1.
Hyödyt ja haitat punnitaan potilaan kanssa. Esim. alla olevat näkökulmat voi käydä systemaattisesti potilaan kanssa läpi.
- Pitkäaikaisen käytön hyötyjä
  - Joskus muu hoito ei riitä ahdistuneisuus- tai unihäiriön oireiden hallintaan «Alkoholiongelmat»1 tai lääkityksestä on selvää apua psykiatrisen tai neurologisen sairauden hoidossa.
- Pitkäaikaisen käytön haittoja
  - Kaikkiin bentsodiatsepiineihin voi kehittyä riippuvuus.
  - Bentsodiatsepiinit sedatoivat, altistavat tapaturmille, aiheuttavat kognitiivisten toimintojen häiriöitä, sekavuutta ja agitaatiota varsinkin dementikoille.
  - Alentavat joskus impulssikontrollia ja altistavat siten muiden päihteiden sekakäytölle ja aggressiivisuudelle. Lisäävät alkoholin himoa päihdepotilailla.
  - Läpäisevät istukan.
  - Haittaavat liikenteessä ja työelämässä.
  - Hyvin suuret annokset ovat hengenvaarallisia, samoin pienikin sekakäyttö.
  - Unilääkkeiden hyöty on osoitettu vain lyhytaikaisessa käytössä.
  - Ei ole mitään näyttöä siitä, että bentsodiatsepiinit tehoaisivat alkoholiriippuvuuteen.
- Vieroituksen hyötyjä
  - Lääkkeen käyttötarpeesta saadaan realistinen kuva.
  - Potilas pääsee irti tarpeettomasta tai haitallisesta lääkityksestä, elämänlaatu kohenee.
- Vieroituksen haittoja
  - Ahdistuneisuus ja unihäiriöt saattavat lisääntyä tilapäisesti (ainakin jos vieroitus on liian nopea).
  - Vieroitus vaatii motivaatiota, aikaa, kärsivällisyyttä ja yhteistyötä sekä potilaalta että lääkäriltä.
Diagnostiikka varmistetaan tautiluokituksen mukaisesti ja kirjataan sairauskertomukseen.
Diagnostisten kriteerien (tautiluokituksessa), vieroitusoireiden (taulukko «Bentsodiatsepiinien vieroitusoireita»1) ja lääkityksen hyötyjen ja haittojen (yllä) käsittely avoimesti potilaan kanssa on hyödyllistä psykoedukaatiota ja auttaa hoitoon sitoutumisessa.
Psykiatriset häiriöt kartoitetaan ja tarvittaessa aloitetaan niihin hoito. Jos on entuudestaan mielialaoireilua tai ahdistuneisuushäiriöitä, mahdollinen SSRI-lääkitys tai muu hoito kannattaa aloittaa jopa pari kuukautta ennen bentsodiatsepiinien vieroituksen aloittamista.
Pitkäaikaiskäyttöä voi kontrolloidusti jatkaa, jos vieroituksen haitat ovat suuremmat kuin odotettavissa olevat hyödyt. Se tulee perustella sairauskertomukseen ja pyrkiä silloinkin pienimpään riittävään annokseen.
Vieroitus kannattaa aloittaa, kun potilaan tilan oletetaan siitä paranevan.
Potilaan kannattaa kertoa ongelmastaan läheisilleen, koska se parantaa hoitoon sitoutumista ja tuo tukea.
Potilaalle kannattaa antaa kirjallista informaatiota kotilukemiseksi, koska se parantaa lääkevieroituksen ennustetta. Käytännön ohjeita on myös Käypä hoito -suosituksen Ahdistuneisuushäiriöt taustamateriaalissa, ks. «Bentsodiatsepiinien käyttöön liittyvät hoitokäytännöt»2.

Hoidon porrastus ja konsultaatioiden aiheet

Terveyskeskuksen päivystyksessä
- potilas ohjataan omalle lääkärille
- pääsääntöisesti ei kirjoiteta reseptejä, mutta annetaan tarvittaessa akuuttilääkintä; ks. «Alkoholin vieroitusoireiden hoito»2 «Alkoholiongelmat»1
- päihteiden tai lääkkeiden vieroitusoireita hoidetaan vain, jos ne ovat objektiivisesti todettavissa (uhkailu ei ole vieroitusoire, vaan potilasta voi pyytää tarvittaessa palaamaan tai suositella laitoshoitoa, ks. «Lääkeaddiktin kohtaaminen vastaanotolla»3).
Vieroitus voidaan aloittaa saman tien perusterveydenhuollossa, jos
- annostus on enintään kaksi kertaa virallinen enimmäissuositus
- potilaalla ei ole vakavaa psykiatrista sairautta eikä päihteiden sekakäyttöä
- potilas on motivoitunut ja sitoutuu hoitosuunnitelmaan.
Psykiatrin konsultaatio on hyvä pyytää, jos
- yhteistyösuhde potilaan kanssa rakoilee
- on viitteitä vaikeista persoonallisuushäiriöistä, hoitamaton vaikea masennus, vaikea ahdistuneisuushäiriö, psykoottista taustaa tai muu merkittävä psykiatrinen tai neuropsykiatrinen oirekuva
- bentsodiatsepiinilääkitystä jatketaan yli 4 kk ilman vieroitusta (konsultaation kysymyksenä mm., onko diagnostiikka kohdallaan ja onko muita hoitomahdollisuuksia).
Päihdelääkärin tai psykiatrin konsultaatio on syytä pyytää tai tehdä lähete A-klinikkaan, jos
- aiempi vieroitus on epäonnistunut
- aloituksen vuorokausiannos on enemmän kuin kaksi kertaa virallinen enimmäissuositus
- enimmäissuositukset ylittävää bentsodiatsepiinilääkitystä jatketaan ilman vieroitusyritystä (konsultaation kysymyksenä muun muassa haittojen ja hyötyjen punninta)
- potilaalla on päihteiden sekakäyttöä tai alkoholin suurkulutusta «Alkoholiongelmat»1.
  - Monipäihdeongelman hoito onnistuu parhaiten päihdepsykiatrisessa yksikössä tai päihdepsykiatrin konsultaatioiden tukemana.
Neurologin konsultaatio on hyvä pyytää, jos potilaalla on
- kouristustaustaa
- neurologinen sairaus, jonka hoidossa bentsodiatsepiineista voisi olla hyötyä.
Vieroitus on parasta toteuttaa tai ainakin aloittaa laitosoloissa (terveyskeskuksen vuodeosastolla, sosiaalisairaalassa tai psykiatrisella osastolla) «Alkoholiongelmat»1, jos
- bentsodiatsepiinin aloitusannos on enemmän kuin kolme kertaa virallinen enimmäissuositus (vaikea suuriannosriippuvuus)
- aloitusannoksesta ei saada luotettavaa kuvaa
- potilaalla on useita päihderiippuvuuksia tai toistuvaa sekakäyttöä
- potilaalla on muita vaikeita sairauksia (esim. vaikea uniapnea, sepelvaltimotauti, vakava masennus).

Hoitosuunnitelma ja apteekkisopimus

Pitkäaikaiskäytön tai vieroituksen suunnitelma tehdään kirjallisesti (hoitosopimusmalli pdf-tiedostona: «»1). Sairauskertomusmerkinnän kopiokin riittää, ja potilas voi allekirjoittaa sen.
Pyydetään potilaan kirjallinen lupa
- saada kerätä tiedot vanhoista hoitopaikoista
- saada tehdä kattava kysely vanhoista e-resepteistä (e-reseptien kyselyn tekeminen on päivystysoloissa kohtuuttoman hidasta, mutta se pitäisi silti tehdä kaikille uusille potilaille)
- kirjata sopimus heti Kanta-tietoihin, samoin kuin myöhemmin tieto sen etenemisestä tai raukeamisesta
- hankalissa tapauksissa myös pyytää lähiseudun apteekeista rekisteriote asiakkaan lääkeostoista viimeisen vuoden ajalta (jolloin nähdään myös sairausvakuutuksen ulkopuolella tehdyt ostot).
Sovitaan, että potilaalle tehdään hoidon aikana alkometrin puhallutuksia tai virtsan huumeseula pistokokeina (joskin bentsodiatsepiinien pikatesteissä on monia virhelähteitä).
Todetaan, että reseptiä ei uusita, vaikka lääkkeet olisivat kadonneet tai varastettu (tarvittaessa toki aina hoidetaan objektiivisesti todettavat akuutit vieroitusoireet päivystyksessä).
Hankalissa tapauksissa (jos annos poikkeaa virallisista annossuosituksista, jos on vähänkään epäilyä hoidon keskittämisen epäonnistumisesta tai jos vieroitukset ovat toistuvasti epäonnistuneet), tehdään myös ns. apteekkisopimus «Apteekkisopimus»3. Apteekin kanssa voidaan tehdä annosjakelusopimus niin, että potilas saa kerralla vain 1–4 päivän lääkkeet. Ks. myös ohjeita lääkeaddiktin kohtaamisesta vastaanotolla «Lääkeaddiktin kohtaaminen vastaanotolla»3.
E-reseptijärjestelmä estää reseptiväärennökset, mutta se ei estä lääkkeiden väärinkäyttöä ja katukauppaa.
Potilasta voi pyytää pitämään kirjaa lääkkeiden käytöstä. Samalla voi tunnistaa riskitilanteita ja pohtia muita selviytymiskeinoja.

Aloitusannoksen haku

Aluksi haetaan lääkityksen vuorokausiannos, jonka turvin potilas pystyy nukkumaan riittävästi eikä ilmene vieroitusoireita (taulukko «Bentsodiatsepiinien vieroitusoireita»1).
- Vieroitusoireiden päivystysarvio: syke, verenpaine, vapina, hikoilu
- Vieroitusoireita voi arvioida myös CIWA-B-asteikon avulla (pdf-lomake «»2).
Laitosoloissa alkuvaiheessa annosta nostetaan jopa 20 mg diatsepaamia 2 t:n välein (ad 200 mg/24 t), mutta vain jos vieroitusoireet todetaan statuksessa eikä potilas ole liian sedatoitunut.
Hyvin suuret lähtöannokset voidaan useimmiten pudottaa (laitosoloissa) jopa parissa päivässä n. puoleen, varsinkin jos potilas käyttää diatsepaamia.
- Annosta voi vähentää tasaisesti tai suhteessa vieroitusoireiden voimakkuuteen; näiden menetelmien välillä ei ole oleellista eroa laitosoloissa.
- Harkitse karbamatsepiinin tai valproiinihapon käyttöä tukilääkkeenä. Tukilääkkeistä on lisää tietoa alempana.
Jos aiempi vieroitus on epäonnistunut, potilas on altis vieroitusoireiden kokemiseen tai käytössä on erittäin lyhytvaikutteisia lääkkeitä, tee vaihto diatsepaamiin ekvivalenttiannoksen mukaisesti 1–2 viikon aikana (taulukko «Bentsodiatsepiinien ominaisuuksia»2; erittäin hitaan vaihdon malleja avohoitoon: ks. «https://www.benzo.org.uk/manual/bzsched.htm»4).

Pieni- ja suuriannosvieroituksen toteutus

Jos lähtöannos on yli virallisen enimmäissuosituksen, pudota vrk-annosta 10–25 % 1–3 viikon välein.
- Enimmäissuositus on n. 40 mg diatsepaamia, 120 mg oksatsepaamia tai 6 mg alpratsolaamia vrk:ssa.
Kun annos on n. enimmäissuosituksen mukainen tai sen alle, pudota vrk-annosta 10–20 % 2–3 viikon välein. Lyhyenkin aikaa käytetty unilääke kannattaa lopettaa asteittain.
Jos tulee lieviä vieroitusoireita, älä nosta annosta vaan odota ennen seuraavaa pudotusta.
- Vieroitusoireet kehittyvät 1–2 vrk:ssa lyhytvaikutteisten ja vasta 2–14 vrk:ssa pitkävaikutteisten lääkkeiden vähentämisen tai lopetuksen jälkeen.
- Vältä tässä vaiheessa ns. tarvittaessa otettavia lääkkeitä, pyri säännölliseen lääkitykseen.
Tapaa potilas vastaanotolla tai ohjaa hoitajan seurantaan ainakin kuukauden välein, aluksi tiheämmin; keskustele avoimesti vieroitusoireista, rohkaise jatkamaan vieroitusta «Soni A, Thiyagarajan A, Reeve J. Feasibility and effectiveness of deprescribing benzodiazepines and Z-drugs: systematic review and meta-analysis. Addiction 2023;118(1):7-16 »1.
Tingi tarvittaessa vieroituksen nopeudesta mutta älä päämäärästä.

Jälkiseuranta ja ennuste

Potilas hyötyy seurantakäynneistä (esim. terveyskeskuksen päihdehoitajan tai työterveyshoitajan luona) myös vieroituksen jälkeen (relapsin vaara ja muu psykiatrinen oirehdinta).
Lääkkeiden ongelmakäyttäjien keskusteluryhmiä on Suomessakin.
N. 70–80 %:lla potilaista rauhallinen pieniannosvieroitus sujuu ongelmitta. Vieroitukseen motivoituneista sekakäyttäjistä joka neljäs onnistuu vieroituksessa ensimmäisellä yrityksellä «Alkoholiongelmat»1; lähes puolet vieroituksista onnistuu suomalaisissa laitosoloissa. Vaikeat persoonallisuushäiriöt heikentävät ennustetta ainakin sekakäyttäjillä.
Kognitiivinen käyttäytymisterapia ei parantane sekakäyttäjien vieroituksen tulosta verrattuna A-klinikoiden tavanomaiseen hoitoon «Cognitive behavioural therapy plus taper may be effective in the short term (3 months) vs. taper only in reducing benzodiazepine (BZD) use. A tailored vs. generic GP letter and both standardised interview and relaxation vs. treatment as usual (TAU) are also probably effective.»C.
Useat potilaat tarvitsevat vieroituksen jälkeen ahdistuneisuuteen tai masennukseen muuta hoitoa.

Jos vieroitus epäonnistuu

Älä moralisoi, vaan kannusta uuteen yritykseen.
Tiedota tilanteesta muihin hoitopaikkoihin hoitosuunnitelman mukaisesti.
Tee em. konsultaatiot.
Harkitse bentsodiatsepiinin vaihtoa ensin diatsepaamiin tai muuhun pitkävaikutteiseen (vaihto ekvivalenttiannosten mukaisesti limittäin 1–2 viikon aikana, ks. taulukko «Bentsodiatsepiinien ominaisuuksia»2).
Harkitse tukilääkityksen käyttöä. Tukilääkkeistä on yleensä vain niukka hyöty, mutta niitä voi kokeilla, varsinkin jos aiempi vieroitus on epäonnistunut «Evidence is insufficient regarding pharmacological interventions to facilitate benzodiazepine discontinuation in chronic benzodiazepine users.»D «Baandrup L, Ebdrup BH, Rasmussen JØ, ym. Pharmacological interventions for benzodiazepine discontinuation in chronic benzodiazepine users. Cochrane Database Syst Rev 2018;3(3):CD011481 »2.
- Propranololi 10–20 (tarv. 40) mg 2–3 kertaa vrk:ssa auttaa autonomisen hermoston somaattisiin kiihotusoireisiin.
- Valproiinihappo ja karbamatsepiini, mahdollisesti myös okskarbatsepiini, gabapentiini ja topiramaatti, saattavat hieman lievittää vieroitusoireita tai ainakin parantaa hoitotulosta ja estää kouristuksia.
- Sedatiiviset masennuslääkkeet (mirtatsapiini, mianseriini, amitriptyliini; ks. masennuslääkkeistä «Masennuslääkkeet»4) lievittävät unihäiriöitä, samoin 12.5–100 mg hydroksitsiinia (annostelu on hyvin yksilöllistä, aloita pienestä annoksesta). Pregabaliini saattaa tukea vieroitusta yleistyneestä ahdistuneisuushäiriöstä kärsivillä, mutta ilman tarkkaa seurantaa sitä ei pidä käyttää kenellekään, jolla on taustalla mikä hyvänsä riippuvuus. On raportoitu useita tapauksia, joissa bentsodiatsepiiniriippuvuus on muuttunut pregabaliiniriippuvuudeksi.
- Buspironin teho on riittämätön lääkkeistä riippuvaisilla potilailla, mutta myönteisiäkin kokemuksia on ollut yleistyneestä ahdistuneisuudesta kärsivillä.
- Melatoniinista on joskus ollut hieman apua vieroitusvaiheen unihäiriöissä.
- Anestesiologin valvonnassa käytetyllä deksmedetomidiinilla on voitu lievittää vaikeita bentsodiatsepiinien ja opioidien vieroitusoireita, myös lapsilla.
- Tukilääkkeillä on omat haittansa ja kontraindikaationsa.

Taulukko 2. Bentsodiatsepiinien ominaisuuksia
Lääke	Ekvivalentti annos, mg¹⁾	Huippupitoisuuden saavuttaminen, min	Puoliintumisaika, t (aktiiviset metaboliitit)
¹⁾ Lääkkeet eivät vastaa toisiaan farmakokinetiikaltaan, mutta näitä annosarvioita voi käyttää aluksi, jos lyhytvaikutteinen lääke vaihdetaan esim. diatsepaamiin. ²⁾ Bentsodiatsepiinien kaltaisia hypnootteja
Alpratsolaami	1	40–120	6–12
Diatsepaami	10	20–90	20–50 (36–200)
Klonatsepaami	0.5–1	60–240	18–50
Klooridiatsepoksidi	25	50–120	5–30 (36–200)
Loratsepaami	2	60–120	10–20
Midatsolaami	5–10	20–45	1–3
Nitratsepaami	10	30–240	15–38
Oksatsepaami	30	120–240	4–15
Tematsepaami	20	30–60	8–22
Triatsolaami	0.25	50–150	2–5
Tsaleploni²⁾	20	30–60	2
Tsolpideemi²⁾	20	30–180	2–4
Tsopikloni²⁾	15	50–240	4–8

Riippuvuusongelmien ehkäisy

Bentsodiatsepiineja tai muita unilääkkeitä aloitettaessa kannattaa muodostaa potilaan kanssa yhteinen näkemys siitä, milloin lääkitys lopetetaan.
Aina haetaan muitakin hoitovaihtoehtoja ahdistuneisuuteen «Ahdistuneisuushäiriö»5 tai unihäiriöön «Unettomuus»6.
Pyritään käyttämään aina pienintä mahdollista annosta. Myös lääketaukoja voi yrittää.
On hyvää näyttöä siitä, että jo lääkärin yksinkertainen suositus lääkkeen vähennyksestä voi kannustaa potilasta.
Bentsodiatsepiinien johdokset aiheuttavat riippuvuutta eri tavoin, joten muussa kuin akuuttilääkinnässä on parempi suosia esim. oksatsepaamia tai klooridiatsepoksidia (vaikutus ei ala liian nopeasti) ja välttää esim. diatsepaamia, loratsepaamia ja alpratsolaamia ainakin riippuvuusongelmista kärsivillä potilailla.
Vältä suurien määrien kirjoittamista kerralla, suosi iterointia.
Pitkäaikaiskäytön perusteet arvioidaan ainakin vuosittain. Asenne ei ole moralisoiva vaan kriittinen.
Muissa kuin päivystysyksiköissä voidaan luoda periaate, ettei ensikäynnillä koskaan kirjoiteta bentsodiatsepiinireseptejä, mikä voidaan tiedottaa näkyvästi myös potilaille.

Kirjallisuutta

Soni A, Thiyagarajan A, Reeve J. Feasibility and effectiveness of deprescribing benzodiazepines and Z-drugs: systematic review and meta-analysis. Addiction 2023;118(1):7-16 «PMID: 35815384»PubMed
Baandrup L, Ebdrup BH, Rasmussen JØ, ym. Pharmacological interventions for benzodiazepine discontinuation in chronic benzodiazepine users. Cochrane Database Syst Rev 2018;3(3):CD011481 «PMID: 29543325»PubMed
Darker CD, Sweeney BP, Barry JM, ym. Psychosocial interventions for benzodiazepine harmful use, abuse or dependence. Cochrane Database Syst Rev 2015;2015(5):CD009652 «PMID: 26106751»PubMed
Gould RL, Coulson MC, Patel N ym. Interventions for reducing benzodiazepine use in older people: meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2014;204(2):98-107. «PMID: 24493654»PubMed