Takaisin Tulosta

Lynchin oireyhtymä

Lääkärin käsikirja
7.2.2025 • Viimeisin muutos 7.2.2025
Jukka-Pekka Mecklin ja Toni Seppälä

Keskeistä

  • Lynchin oireyhtymä (Lynchin syndrooma, LS) on yleisin vallitsevasti periytyvä syöpäoireyhtymä. Sen esiintyvyys väestössä voi olla jopa suurempi kuin 1:200.
  • LS altistaa useille syöville. Altistavan geenivirheen kantajan keskimääräinen riski sairastua 70 ikävuoteen mennessä johonkin syöpään on 70 %.
  • Koska geenivirhe on kantajan elimistön jokaisessa solussa, syöpä voi syntyä käytännössä mihin elimeen tahansa, mutta suolisto- ja kohtusyöpä ovat yleisimmät.
  • Lynchin oireyhtymän omaavista henkilöistä tulee lähivuosina muodostumaan merkittävä syövän riskiryhmä, jossa seurantatoimenpiteiden tulisi olla yksilöllisiä suhteutettuna altistavaan geenivirheeseen, sukupuoleen ja ikään.
  • Suurentunut syöpäriski huomioon ottaen voi uusien oireiden merkityksen arviointi olla vaikeaa. Yksittäisenkin LS-potilaan oireista tai ongelmista voi konsultoida Suomen LS-tutkimusrekisterin asiantuntijalääkäreitä «https://www.lynchsyndrooma.fi/tutkimusryhma»1.

Taustaa

  • Vuonna 1982 alkanut systemaattinen suomalaisten LS-sukujen keräys ja tutkimus on keskitetty Suomen LS-tutkimusrekisteriin. Tiedossa on n. 400 LS-sukua, ja testattuja, elossa olevia geenivirheen kantajia on seurannassa lähes 2 000.
  • Keskitetty syövän varhaistoteamisen seuranta on merkittävästi parantanut sairastuneiden LS-potilaiden ennustetta.
  • N. 40 %:lla tunnistetuista suomalaisista LS-henkilöistä on täsmälleen sama patogeeninen MLH1-geenin muunnos, joka on säilynyt kymmenien sukupolvien ajan ja levinnyt laajasti väestöön.
  • LS-geenivirheen kantaja voi olla syövän suhteen terve tai sairastanut syövän.
  • LS:n esiintyvyyden (1:200) perusteella voidaan arvioida, että Suomessa on vielä tunnistamatta 5–10-kertainen määrä MMR (MisMatchRepair) -korjausgeenivirheen perineitä henkilöitä.

Diagnoosi

  • Lynchin oireyhtymää epäillään potilailla, joilla todetaan poikkeavan nuorena suoliston tai kohdun runko-osan syöpä tai useita LS:lle ominaisia kasvaimia. Useilla on LS:ään viittaava sukuanamneesi. Heidät lähetetään yliopistosairaalan perinnöllisyysklinikkaan arvioon ja saamaan tarvittavaa neuvontaa mahdollista geenitestausta varten.
  • Geenitutkimuksella voidaan selvittää, onko henkilö syövälle altistavan geenimuunnoksen kantaja. Henkilöille, joilla geenin perusteella on suuri syöpäriski, tarjotaan syövän varhaistoteamisen mahdollistavaa seurantaa 25 v:n iästä lähtien.
  • Geenivirheen perineen jälkeläisillä ja sisaruksilla on jokaisella 50 %:n riski, että hän on perinyt syövälle altistavan geenivirheen. Sukulaisilla, joilla ei todeta LS-geenivirhettä, syöpäriski vastaa tavallisen väestön riskiä, joten heidän jälkeläisiään ei tarvitse tutkia suvun LS-geenivirheen suhteen eikä heidän tarvitse käydä seurannassa.
  • Diagnoosiin edellytetään MMR-korjausgeenissä sekvensoinnilla todettua patogeenista geenimuunnosta. Testi tehdään suvun elossa olevan ja oireyhtymän kliiniseen kuvaan sopivan (sairastettu LS-syöpä) jäsenen verinäytteestä. Näin tunnistetaan suvussa kulkeva altistava variantti, joka voidaan tutkia suvun terveiltä riskihenkilöiltä ja siten tunnistaa LS:n perineet.
  • Monissa suomalaisissa sairaaloissa on siirrytty LS-seulontaan, jossa kaikista suoliston ja kohdun runko-osan syöpänäytteistä tehdään MMR-geenien ilmenemisanalyysi immunohistokemiallisella värjäyksellä. Vaihtoehtoisesti voidaan kolorektaalisyövästä tutkia mikrosatelliitti-instabiliteetti (MSI) PCR-testillä, joka määrittää tietyt mikrosatelliitit. Tämä paljastaa potentiaaliset LS-tapaukset, mutta varsinainen diagnoosi varmistetaan edelleen sekvensoimalla geeni verinäytteestä, sillä värjäysmuutos ja MSI voi syntyä myös ei-periytyvästi, kasvaimessa tapahtuneiden somaattisten mutaatioiden seurauksena.
  • LS-testaus tehdään vain täysi-ikäisille riskihenkilöille, heidän suostumuksellaan ja perinnöllisyysinformaation jälkeen. Lapsia ei tarvitse testata, koska kasvaimet ilmenevät aikuisiällä. LS:ssä esiintyy lapsuusiän pahanlaatuisia kasvaimia vain, jos lapsi perii patogeenisen LS-variantin molemmilta vanhemmiltaan (homotsygootti). Tämä CMMRD-oireyhtymä on harvinainen.
  • Nykyisin paljastuu paljon uusia LS-sukuja, kun sukujen jäsenet ottavat omaehtoisesti yhteyttä Suomen LS-tutkimusrekisterin kotisivujen kautta «https://www.lynchsyndrooma.fi/»2. Sivuilla on lomake, johon kysyjä voi täyttää sukunsa syöpätiedot. Myös tutkimusrekisterin lääkäreitä «https://www.lynchsyndrooma.fi/tutkimusryhma»1 voi konsultoida potilaan hoidosta.

Syöpäriski Lynchin oireyhtymässä

  • Havainnoiviin tutkimuksiin perustuvalla laskurilla voidaan arvioida yksittäisen LS-geenivirheen kantajan ikään, sukupuoleen, geeniin ja elimeen liittyvä elinaikainen syöpäriski. Linkki laskurisivustolle: «http://www.plsd.eu»3.
  • Vaikka LS-geenivirheen kantajille järjestetään säännöllinen paksusuolen tähystysseuranta ja kaikki ilmenevät polyypit pyritään poistamaan, lähes 50 % heistä sairastuu paksusuolen syöpään elinaikanaan. Vaikka syövän todennäköisyys on suuri, yleisimpien syöpien (suolisto- ja kohdun runko-osan syöpä) ennuste on hyvä. 10 v:n elossaololuvut ovat 81–94 %.
  • Osa LS-potilaiden suolisyövistä syntyy mitä ilmeisemmin suoraan limakalvolle ilman edeltävää hyvänlaatuista ja tunnistettavaa esiastetta.

Ehkäisevä syöpäseuranta

  • Vuonna 2020 julkaistiin eurooppalaiset seurantasuositukset, jotka perustuvat kunkin MMR-geenin aiheuttamaan riskiin sairastua ensimmäiseen tai seuraavaan syöpään.
  • LS-geenivirheen perineille aloitetaan paksusuolen tähystykset 25 v:n iässä (MSH6- ja PMS2-geenivirheissä 30–35-vuotiaana). Tähystyksiä jatketaan 3 v:n välein, kunnes henkilön ikään ja yleistilaan liittyvä kuoleman odote on suurempi kuin mahdolliseen suolisyöpään liittyvät riskit.
  • LS-geenivirheen perineet naiset käyvät kertaalleen gynekologisessa tarkastuksessa diagnoosin jälkeen ja saavat kohtu- ja munasarjasyövän riskiin liittyvän informaation. Menopaussi-iän lähestyessä voidaan harkita ennaltaehkäisevää kohdun ja munasarjojen poistoa.
  • Muita säännöllisiä seulontatoimia ei LS:ssä toistaiseksi suositella, koska vahvaa näyttöä niiden hyödyistä ei ole.
  • Nykyisin, kun potilaat ja lääkärit ovat hyvin tietoisia periytyvästä syöpäalttiudesta, syövät havaitaan oireidenkin perusteella varhain.
  • Kuolleisuutta aiheuttavat ylä-GI-kanavan (haima, mahalaukku, ohutsuoli, sappitiet) kasvaimet, eräät urologiset kasvaimet sekä harvoin ilmaantuvat aivokasvaimet.

Muut ehkäisytoimet

  • Liikunnan syöpäriskiä pienentävästä ja ylipainon sitä suurentavasta vaikutuksesta on alustavaa näyttöä. LS-henkilöille voi suositella yleisesti hyväksyttyjä terveellisiä elintapoja.
  • Pientä (100–300 mg päivässä) ASA-annosta suositellaan LS-henkilöille pienentämään paksusuolisyövän riskiä, mutta konsensusta ei vielä ole, minkä ikäisenä lääkitys tulisi aloittaa ja kuinka pitkään sitä tulisi jatkaa.
    • ASAn käyttö 2–4 v:n ajan vähensi kolorektaalisyövän ilmaantuvuutta puolella jopa 20 v:n ajan.
    • Turvallisuussyistä hoitokäytännön tulisi toistaiseksi koskea alle 65-vuotiaita.
    • ASAn aiheuttama verenvuotoriski ei eroa 100 ja 300 mg:n päiväannosten välillä.
  • LS-henkilöiden syövän ehkäisyä tehostamaan on kehitetty myös rokote, jonka ensimmäisten ihmistestausten tulokset julkaistiin 2020. Kliiniseen käyttöön tähtäävät tutkimukset ovat siirtymässä faasi 3:een.

Syövän hoito Lynchin oireyhtymässä

  • Jos LS-henkilöllä havaitaan syöpä, tärkeä ensimmäinen tehtävä on varmistaa, ettei hänellä ole toista syöpää kasvamassa jossakin toisessa elimessä, sillä samanaikaisten kasvainten riski on suurentunut.
  • Naisilla on aina tärkeää tarkistaa sekä paksusuoli että gynekologinen status ennen toimenpiteitä.
  • LS:ään liittyvät suolisyövät sijaitsevat useammin oikealla puolella paksusuolta.
  • Suomessa leikkausmenetelmäksi on vakiintunut subtotaali kolektomia, jossa tehdään laajennettu oikean puolen paksusuolen poisto ja ileosigmoidaalinen anastomoosi. Potilaalle jää peräsuoli ja n. 20 cm sigmasuolta, mikä takaa normaalin suolen toiminnan ja mahdollistaa helpon suolen tähystysseurannan.
  • MMR-puutteisiin (tai MSI-H-) syöpiin on nykyisin tarjolla immuunivastetta moduloivia hoitoja, kuten tarkastuspisteen estäjät, joista esim. pembrolitsumabilla on tällä hetkellä käyttöaihe etäpesäkkeisen MSI-H-paksu- ja peräsuolisyövän hoitoon Euroopassa.

Kirjallisuutta

  1. Jones WS, Mulder H, Wruck LM ym. Comparative Effectiveness of Aspirin Dosing in Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2021;384(21):1981-1990. «PMID: 33999548»PubMed
  2. Seppälä TT, Latchford A, Negoi I, ym. European guidelines from the EHTG and ESCP for Lynch syndrome: an updated third edition of the Mallorca guidelines based on gene and gender. Br J Surg 2021;108(5):484-498 «PMID: 34043773»PubMed «https://bjssjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bjs.11902»4
  3. Sievänen T, Törmäkangas T, Laakkonen EK, ym. Body Weight, Physical Activity, and Risk of Cancer in Lynch Syndrome. Cancers (Basel) 2021;13(8): «PMID: 33924417»PubMed
  4. Ahadova A, Seppälä TT, Engel C ym. The "unnatural" history of colorectal cancer in Lynch syndrome: Lessons from colonoscopy surveillance. Int J Cancer 2021;148(4):800-811. «PMID: 32683684»PubMed
  5. Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppälä TT ym. Correction: Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database. Genet Med 2020;22(9):1569. «PMID: 32690931»PubMed
  6. Kloor M, Reuschenbach M, Pauligk C, ym. A Frameshift Peptide Neoantigen-Based Vaccine for Mismatch Repair-Deficient Cancers: A Phase I/IIa Clinical Trial. Clin Cancer Res 2020;26(17):4503-4510 «PMID: 32540851»PubMed
  7. Seppälä T, Mecklin J. Lynchin oireyhtymän syöpää ehkäisevä seuranta muuttuu geenikohtaiseksi. Duodecim 2020;136(17):1867–9 «Lynchin oireyhtymän syöpää ehkäisevä seuranta muuttuu geenikohtaiseksi (17/2020)»1
  8. Burn J, Sheth H, Elliott F ym. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2020;395(10240):1855-1863. «PMID: 32534647»PubMed «https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30366-4/fulltext»5
  9. Dominguez-Valentin M, Seppälä TT, Sampson JR ym. Survival by colon cancer stage and screening interval in Lynch syndrome: a prospective Lynch syndrome database report. Hered Cancer Clin Pract 2019;17():28. «PMID: 31636762»PubMed
  10. Frankel W, Arends M, Frayling IM. Genetic tumour syndromes of the digestive system. In: Arends M, Carniero F, Lax S, editors. Dig Syst Tumours, WHO Classif Tumours, 5th Ed Vol 1. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2019. page 515–21.
  11. Møller P, Seppälä TT, Bernstein I ym. Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. Gut 2018;67(7):1306-1316. «PMID: 28754778»PubMed «https://gut.bmj.com/content/67/7/1306»6
  12. Auranen A. Perinnöllisen syöpäalttiuden tunnistamisella on merkitystä myös gynekologisten syöpien ehkäisyssä. Duodecim 2018;134(12):1262–4 «Perinnöllisen syöpäalttiuden tunnistamisella on merkitystä myös gynekologisten syöpien ehkäisyssä (12/2018)»2
  13. Renkonen-Sinisalo L, Seppälä TT, Järvinen HJ ym. Subtotal Colectomy for Colon Cancer Reduces the Need for Subsequent Surgery in Lynch Syndrome. Dis Colon Rectum 2017;60(8):792-799. «PMID: 28682964»PubMed
  14. Tabori U, Hansford JR, Achatz MI ym. Clinical Management and Tumor Surveillance Recommendations of Inherited Mismatch Repair Deficiency in Childhood. Clin Cancer Res 2017;23(11):e32-e37. «PMID: 28572265»PubMed
  15. Suomen Lynchin syndrooma -tutkimusryhmän kotisivut: «https://www.lynchsyndrooma.fi/»2