Lumekontrolloidun satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen (Mild Hypertension Study) «Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ ym. Treatment o...»1, «Grimm RH Jr, Grandits GA, Cutler JA ym. Relationsh...»2, «Grimm RH Jr, Grandits GA, Prineas RJ ym. Long-term...»3 tarkoituksena oli verrata 5 verenpainelääkkeen vaikutuksia henkilöillä (62 % miehiä), joille lääkehoidon lisäksi annettiin ohjeet vähentää suolan käyttöä, välttää runsasta alkoholinkäyttöä ja tarvittaessa laihduttaa. Tutkimukseen osallistui 902 iältään 45–69-vuotiasta lievästi hypertensiivistä henkilöä, joiden diastolinen verenpainetaso oli lääkitsemättömillä 90–99 mmHg ja aiemmin lääkityillä (61 %) ilman lääkitystä 85–99 mmHg. Tutkittavat satunnaistettiin lume- (n = 234), diureetti- (klooritalidoni 15 mg/vrk; n = 136), beetasalpaaja- (asebutololi 400 mg/vrk; n = 132), alfasalpaaja- (doksatsosiini 2 mg/vrk; n = 134), kalsiumkanavan salpaaja- (amlodipiini 5 mg/vrk; n = 131) tai ACE:n estäjä (enalapriili 5 mg/vrk; n = 131) -pohjaiseen kohonneen verenpaineen lääkehoitoon. Tutkimukset tehtiin alussa ja 3, 6, 12, 18, 24, 36 ja 48 kuukauden kuluttua satunnaistamisesta. Elämänlaatua mitattiin itse täytettävällä 35-kohtaisella elämänlaatukyselylomakkeella.
Tulos: 14 (2,1 %) lääkehoitoihin ja 9 (3,8 %) lumehoitoon satunnaistettua henkilöä keskeytti lääkehoidon "vakavien" haittavaikutusten takia «Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ ym. Treatment o...»1. Ei-sokkoutetun arvioinnin perusteella 6 lääkehoidon keskeytymisen arvioitiin liittyneen lääkehoidon haittavaikutuksiin, joita olivat hengenahdistus (asebutololi), lihaskrampit, lihasten nykiminen, päänsärky tai näköhäiriöt (doksatsosiini), nokkosrokko (klooritalidoni), psoriasis ja vaskuliitti (enalapriili). Elämänlaatu parani lääke- ja lumehoitoihin satunnaistetuilla. Paraneminen oli klooritalidoni- (p < 0,01) ja asebutololihoitoon (p < 0,001) satunnaistetuilla lumehoitoon satunnaistettuja suurempi «Grimm RH Jr, Grandits GA, Cutler JA ym. Relationsh...»2. Laihtuminen ja lisääntynyt liikunta paransivat elämänlaatua (p < 0,001). Miesten erektiohäiriöt liittyivät alkutilanteen poikkileikkausarviossa korkeampaan ikään (≥ 60 vuotta; OR 1,72, Iuottamusväli 1,00–2,97) ja korkeampaan systoliseen verenpaineeseen (≥ 140 mmHg; OR 2,17, Iuottamusväli 1,27–3,73). Erektiohäiriöitä esiintyi 24 kuukauden seurannassa 17,1 %:lla klooritalidoni-, 9,2 %:lla asebutololi-, 5,6 %:lla doksatsosiini-, 3 %:lla amlodipiini-, 9,7 %:lla enalapriili- ja 8,1 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista (p < 0,05 klortalidoni vs. lume) ja 48 kuukauden seurannassa 18,3 %:lla klooritalidoni-, 11,8 %:lla asebutololi-, 11,1 %:lla doksatsosiini-, 15,0 %:lla amlodipiini-, 14,1 %:lla enalapriili- ja 16,7 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista «Grimm RH Jr, Grandits GA, Prineas RJ ym. Long-term...»3. Hoito ei aiheuttanut häiriöitä naisten seksuaalisiin toimintoihin.
Lumekontrolloidun satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen «Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC ym. Single-drug t...»4 tarkoituksena oli verrata 6 verenpainelääkkeen monoterapian vaikutuksia. Tutkimukseen hyväksyttiin 1 292 yli 21-vuotiasta (keski-ikä 59 vuotta) miestä, joiden lume-washout-jakson aikainen diastolinen verenpainetaso oli 95–109 mmHg ja verenpaineen vaihtelu mittauskertojen välillä 6 mmHg tai pienempi. Tutkittavat satunnaistettiin lume-, hydroklooritiatsidi- (12,5, 25 ja 50 mg/vrk), atenololi- (25, 50, 100 mg/vrk), klonidiini- (0,2, 0,4, 0,6 mg/vrk 2 annokseen jaettuna), kaptopriili- (25, 50 100 mg/vrk 2 annokseen jaettuna), pratsosiini- (4, 10 ja 20 mg/vrk 2 annokseen jaettuna) tai diltiatseemi- (120, 240, 360 mg/vrk 2 annokseen jaettuna) hoitoon. Lääkeannoksia suurennettiin asteittain 4–8 viikon pituisen titrausvaiheen aikana tavoitteena diastolinen verenpaineen taso alle 90 mmHg. Diastolisen verenpaineen hoitotavoitteen saavuttaneita seurattiin vähintään 1 vuoden ajan.
Tulos: Tutkimukseen satunnaistetuista 137 (10,6 %) keskeytti tutkimuksen lääkeannoksen titrausvaiheen aikana. Jatkoseurantaan soveltuneista 745 henkilöstä 145 keskeytti tutkimuksen seurantavuoden aikana. Lääketieteellisistä syistä tutkimuksen keskeytti 194 henkilöä. Tärkeimmät keskeytymisen syyt olivat huono hoitovaste 44 henkilöllä ja lääkehoidon haittavaikutukset 84 henkilöllä. Lääkehoidon keskeytymiseen johtaneita haittavaikutuksia esiintyi pratsosiinihoitoon satunnaistetuilla 13,8 %, mikä oli merkitsevästi kaptopriili- (4,8 %), atenololi- (2,2 %) ja hydroklooritiatsidi- (1,1 %) hoitoihin satunnaistettujen hoidon keskeytymisiä enemmän. Klonidiinihoitoon satunnaistetuista lääkehoidon keskeytti haittavaikutusten takia 10,1 %, mikä oli merkitsevästi atenololi- ja hydroklooritiatsidihoitoihin satunnaistettujen hoidon keskeytymisiä enemmän. Diltiatseemihoitoon satunnaistetuista 6,5 % ja lumehoitoon satunnaistetuista 6,4 % keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten takia. Yleisimmät haittavaikutukset klonidiinihoitoon satunnaistetuilla olivat väsymys (17 vs. 8 % lumehoidossa), uneliaisuus (30 vs. 6 % lumehoidossa), asennosta riippumaton huimaus (8 vs. 5 % lumehoidossa) ja suun kuivuminen (37 vs. 6 % lumehoidossa) ja pratsosiinihoitoon satunnaistetuilla väsymys (13 %), uneliaisuus (12 %) ja asennosta riippumaton huimaus (12 %). Muut lääkkeet eivät aiheuttaneet haittavaikutuksia lumehoitoa enempää.
Lumekontrolloidun satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen «Philipp T, Anlauf M, Distler A ym. Randomised, dou...»5 tarkoituksena oli verrata 4 verenpainelääkkeen monoterapian vaikutuksia. Tutkimukseen hyväksyttiin 868 iältään 21–70-vuotiasta henkilöä (noin 60 % miehiä), joiden diastolinen painetaso oli 95–120 mmHg lume-washout-jakson aikana. Tutkittavat satunnaistettiin diureetti- (hydroklooritiatsidi 12,5, 25 ja 50 mg/vrk; n = 215), beetasalpaaja- (atenololi 25, 50, 100 mg/vrk; n = 215), kalsiumkanavan salpaaja- (nitrendipiini 10, 20, 40 mg/vrk; n = 218) tai enalapriili- (5, 10, 20 mg/vrk) hoitoon. Lääkeannoksia suurennettiin asteittain 2 viikon välein 8 viikon pituisen titrausvaiheen aikana tavoitteena diastolinen verenpaineen taso alle 90 mmHg. 2 pienintä annosta annosteltiin 1 kerran ja suurin 2 kertaa vuorokaudessa. Diastolisen verenpaineen hoitotavoitteen saavuttaneita seurattiin 48 viikkoa.
Tulos: Tutkimuksen keskeytti 137 henkilöä, joista 84 lääkehoidon titrausvaiheen aikana. Lääkkeiden aiheuttamien haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen keskeytti ensimmäisten 8 viikon aikana 47 henkilöä ja 48 viikon seurannan aikana yhteensä 60 henkilöä. Nitrendipiinihoito johti lääkehoidon keskeytymiseen muita lääkehoitoja useammin (p < 0,001). Tutkimuksen keskeytti 8 (48) viikon aikana 2,8 % (4,2 %) hydroklooritiatsidi-, 3,7 % (5,1 %) atenololi-, 4,5 % (5,5 %) enalapriili- ja 10,6 % (12,8 %) nitrendipiinihoitoon satunnaistetuista. Tärkeimmät hoidon keskeytymisen syyt olivat nitrendipiinihoidossa päänsärky, ihon punoitus ja sykkeen kiihtyminen (22/28 potilaasta) sekä turvotukset (3), hydroklooritiatsidihoidossa vatsavaivat (4/9) ja lihaskrampit (2), atenololihoidossa väsymys (6/11) ja kylmät kädet (3) ja enalapriilihoidossa yskä (6/12) ja vatsavaivat (4).
Meta-analyysi «Law MR, Wald NJ, Morris JK ym. Value of low dose c...»6, jossa selvitettiin eri verenpainelääkeryhmien, lääkeannosten sekä yhdistelmien vaikutusta verenpaineen laskuun ja niiden aiheuttamia haittavaikutuksia. Aineistona oli 354 satunnaistettua lumekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta. Lähteinä olivat tietokannat Medline, Cochrane Collaboration ja Web of Science. Tutkimuksien hyväksymiskriteerit olivat kaksoissokkoutettu tutkimusasetelma ja päävastemuuttujana verenpaineen muutos verrattuna kiinteään annokseen tiatsidia, beetasalpaajaa, ACE:n estäjää, ATR-salpaajaa tai kalsiumkanavan salpaajaa. Meta-analyysistä suljettiin pois tutkimukset, joissa ei ollut lumeryhmää, alle 2 viikon seuranta-aika, annoksen muutos siten, että ryhmän sisällä potilaat saattoivat saada eri annoksen lääkettä, osaa lumeryhmän potilaista hoidettiin lääkkeellä, tutkittiin vain lääkeyhdistelmien tehoa, satunnaistamatonta järjestystä hoito- ja lumejaksoilla ("crossover-" eli vaihtovuoroiset tutkimukset), suurin osa osallistujista oli mustaihoisia tai tutkimukseen oli valittu potilaita, joilla oli sydämen vajaatoiminta, akuutti sydäninfarkti tai muu sydän- ja verisuonitauti.
Lääkkeen teho määriteltiin systolisen ja diastolisen verenpaineen vähentymisenä tietyllä lääkeannoksella hoitoryhmän muutoksen erotuksena lumeryhmän muutoksesta. Kirjoittajaryhmä määritteli ekvivalentit annokset kaikille tutkituille lääkkeille farmakopean mukaan ja pitivät näitä annoksia tavanomaisina ylläpitoannoksina. Tutkimukset sisälsivät 791 hoitoryhmää ja 354 lumeryhmää (noin 40 000 potilasta sai lääkehoitoa ja 16 000 sai lumetta). 50 tutkimuksessa verrattiin lääkkeitä eri ryhmistä erikseen ja yhdessä. Kaikki 5 lääkeryhmää ja lääkkeet ryhmien sisällä tuottivat yhtä tehokkaan verenpaineen laskun.
Tiatsideihin, beetasalpaajiin ja kalsiumkanavan salpaajiin liittyvät haittavaikutukset riippuivat annoksen suuruudesta. Tiatsidit ja kalsiumkanavan salpaajat aiheuttivat harvoin haittavaikutuksia puolella tavanomaisesta annoksesta (esiintyminen 2,0, 95 % luottamusväli, luottamusväli -2,2–6,3 % tutkituista ja vastaavasti 1,6, luottamusväli -3,5–6,7 %), mutta haittavaikutukset olivat yleisiä tavanomaisella annoksella (9,9, luottamusväli 6,6–13,2 % ja 8,3, luottamusväli 4,8–11,8 %; p < 0,001, testataan siis eri annosten aiheuttamia haittavaikutuksia ryhmän sisällä). Beetasalpaajat aiheuttivat puolella tavanomaisesta annoksesta haittavaikutuksia 5,5 % (luottamusväli 0,3–10,7) ja tavanomaisella annoksella 7,5 % (4,0–10,9) tutkituista (p = 0,004). ACE:n estäjien haittavaikutukset (pääosin yskä) eivät riippuneet annoksesta (3,9 %). ATR-salpaajilla ei todettu merkittäviä haittavaikutuksia. Vakavien haittavaikutusten, jotka aiheuttivat tutkimuslääkkeen lopettamisen, esiintyvyys oli 1,4 % (luottamusväli 0,4–2,4) tutkittavista kalsiumkanavan salpaajilla, 0,8 % (luottamusväli 0,3–1,4) beetasalpaajilla, 0,1 % (luottamusväli -0,7–0,9) tiatsideilla, 0,1 % (luottamusväli -0,3–0,6) ACE:n estäjillä ja -0,2 % (luottamusväli -0,5–0,2) ATR-salpaajilla.
Tiatsidien metaboliset haittavaikutukset olivat annosriippuvaisia. Seerumin kolesteroli suureni 1 % puolella tavanomaisesta annoksesta, 3 % tavanomaisella annoksella ja 5 % 2-kertaisella annoksella. Tiatsideilla oli myös vähäinen seerumin kaliumia pienentävä vaikutus (-6 %), veren glukoosia suurentava vaikutus (1 %) ja seerumin virtsahappoa suurentava vaikutus (9 %). Beetasalpaajilla havaittiin 3 %:n suuruinen seerumin kolesterolin pieneneminen, 2 %:n (luottamusväli 1–4) seerumin kaliumin suureneminen, mutta ei merkitseviä vaikutuksia veren glukoosin tai seerumin virtsahapon määrään. ACE:n estäjät ja ATR-salpaajat suurensivat seerumin kaliumin pitoisuutta keskimäärin 3 % (95 % luottamusväli 2–5).
2 lääkkeen yhdistelmillä havaittiin vähemmän haittavaikutuksia kuin oletettiin. 66 tutkimushaarassa yksittäinen lääke aiheutti haittavaikutuksia keskimäärin 5,2 %:lle (luottamusväli 3,6–6,6) tutkimukseen osallistuneista. Vastaava luku 33 tutkimushaarassa, joissa käytettiin 2 lääkkeen yhdistelmää, oli 7,5 % (luottamusväli 5,8–9,3).
Yhteensä 93 satunnaistetun tutkimuksen meta-analyysissä «Zhong X-L, Yi DongY, Xu W ym. Role of Blood Pressu...»7, jossa tutkittiin verenpainelääkityksen tehoa aivohalvauksen estossa, ACE:n estäjät olivat huonommin siedettyjä kuin kalsiumkanavan salpaajat ja myös muut verenpainelääkeryhmät.
Yhteensä 38 lumekontrolloitua satunnaistettua tutkimusta (147 788 potilasta) ja 37 suoraa vertailututkimusta (242 481 potilasta) antoivat vertailutietoa hoidon keskeyttämisistä haittatapahtumien vuoksi «Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of b...»8.
Kaikki lääkeluokat lisäsivät merkitsevästi hoidon keskeyttämisiä haittatapahtumien vuoksi verrattuna lumeeseen seuraavin riskisuhtein: diureetit 2,23 (1,32–3,76), beetasalpaajat 2,88 (1,58–5,28), kalsiumkanavan salpaajat 2,03 (1,17–3,56), ACE:n estäjät 2,78 (1,37–5,47) ja sentraalisesti vaikuttavat lääkkeet 1,74 (1,24–2,45).
Ainoa poikkeus olivat angiotensiinireseptorin salpaajat, jotka eivät lisänneet haittatapahtumia merkitsevästi lumeeseen verrattuna (riskisuhde 1,13 (0,78–1,62)).
Vastaavasti suorissa vertailututkimuksissa muihin lääkeluokkiin verrattuna angiotensiinireseptorin salpaajat olivat ainoa lääkeluokka, johon liittyi merkitsevästi pienempi haittatapahtumien riski (riskisuhde 0,71 (0,58–0,87)).
Regressioanalyysi osoitti lisäksi, että haittatapahtumien vuoksi tapahtuvien hoidon keskeytysten ilmaantuvuus on verrannollinen käytössä olevien verenpainelääkkeiden ja muiden sydän- ja verisuonilääkkeiden määrään. Tämä selittää osaltaan sen, miksi myös lumeryhmissä keskeyttämisprosentti on usein suuri.