Lumekontrolloidun satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen «Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ ym. Treatment o...»1 tarkoituksena oli verrata 5 verenpainelääkkeen vaikutuksia henkilöillä (62 % miehiä), joille lääkehoidon lisäksi annettiin ohjeet vähentää suolan käyttöä, välttää runsasta alkoholinkäyttöä ja tarvittaessa laihduttaa. Tutkimukseen osallistui 902 iältään 45–69-vuotiaista lievästi hypertensiivistä henkilöä, joiden diastolinen verenpainetaso oli lääkitsemättömillä 90–99 mmHg ja aiemmin lääkityillä (61 %) ilman lääkitystä 85–99 mmHg. Tutkittavat satunnaistettiin lume- (n = 234), diureetti- (klooritalidoni 15 mg/vrk; n = 136), beetasalpaaja- (asebutololi 400 mg/vrk; n = 132), alfasalpaaja- (doksatsosiini 2 mg/vrk; n = 134), kalsiumkanavan salpaaja- (amlodipiini 5 mg/vrk; n = 131) tai ACE:n estäjä- (enalapriili 5 mg/vrk; n = 131) pohjaiseen verenpaineen lääkehoitoon. Tutkimukset tehtiin alussa ja 3, 6, 12, 18, 24, 36 ja 48 kuukauden kuluttua satunnaistamisesta.
Tulos: Tutkittavien paino aleni vuodessa keskimäärin 5 kg ja oli 4 vuoden seurannassa keskimäärin 2,6 kg lähtöpainoa pienempi. Natriumin saanti pieneni vuodessa noin 25 % ja oli 4 vuoden seurannassa noin 10 % lähtötasoa pienempi. Alkoholinkäyttö väheni keskimäärin 1 alkoholiannoksella viikossa. Verenpaine aleni 4 vuoden aikana lumelääkehoidon ryhmässä keskimäärin 9,1/8,6 mmHg.
Kaikki verenpainelääkkeet alensivat systolista ja diastolista verenpainetta samansuuruisesti ja lumelääkitystä enemmän (p < 0,01). Klortalidoni alensi verenpainetta 8,6/2,9 mmHg, asebutololi 7,9/4,5 mmHg, doksatsosiini 5,1/3,1 mmHg, amlodipiini 6,5/3,6 mmHg ja enalapriili 5,6/3,7 mmHg lumelääkitystä enemmän.
Lumekontrolloidun satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen «Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC ym. Single-drug t...»2 tarkoituksena oli verrata 6 verenpainelääkkeen monoterapian vaikutuksia. Tutkimukseen hyväksyttiin 1 292 yli 21-vuotiasta (keski-ikä 59 vuotta) miestä, joiden lume-washout-jakson aikainen diastolinen verenpainetaso oli 95–109 mmHg ja verenpaineen vaihtelu jakson mittauskertojen välillä 6 mmHg tai pienempi. Tutkittavat satunnaistettiin lume-, hydroklooritiatsidi- (12,5, 25 ja 50 mg/vrk), atenololi- (25, 50, 100 mg/vrk), klonidiini- (0,2, 0,4, 0,6 mg/vrk 2 annokseen jaettuna), kaptopriili- (25, 50 100 mg/vrk 2 annokseen jaettuna), pratsosiini- (4, 10 ja 20 mg/vrk 2 annokseen jaettuna) tai diltiatseemi- (120, 240, 360 mg/vrk 2 annokseen jaettuna) hoitoon. Lääkeannoksia suurennettiin asteittain 4–8 viikon pituisen titrausvaiheen aikana tavoitteena diastolinen verenpaineen taso alle 90 mmHg. Diastolisen verenpaineen hoitotavoitteen saavuttaneita seurattiin vähintään 1 vuosi.
Tulos: Tutkimukseen satunnaistetuista 137 (1 0,6 %) keskeytti tutkimuksen titrausvaiheen aikana. Tutkituista 410 (32 %) ei päässyt verenpaineen hoitotavoitteeseen. Seurantavaiheeseen soveltuneista 745 henkilöstä 145 keskeytti tutkimuksen seurantavuoden aikana. Titrausvaiheen lopussa hydroklooritiatsidiannos oli keskimäärin 27 mg/vrk, atenololiannos 49 mg/vrk, kaptopriiliannos 59 mg/vrk, klonidiiniannos 0,35 mg/vrk, diltiatseemiannos 246 mg/vrk ja pratsosiiniannos 9,2 mg/vrk. Hydroklooritiatsidi alensi verenpainetta 11/5 mmHg, atenololi 8/7 mmHg, kaptopriili 6/5 mmHg, klonidiini 13/7 mmHg, diltiatseemi 10/9 mmHg ja pratsosiini 9/6 mmHg lumelääkitystä enemmän.
Yli 60-vuotiaat valkoihoiset miehet pääsivät lääkevalinnasta riippumatta hoitotavoitteeseen keskimäärin yhtä hyvin (vaihtelu 62–73 %). Alle 60-vuotiaista valkoihoisista miehistä hoitotavoitteen saavutti 32 % diureetti-, 65 % atenololi-, 62 % kaptopriili-, 70 % klonidiini-, 58 % diltiatseemi- ja 69 % pratsosiinihoitoon satunnaistetuista. Tummaihoiset pääsivät hoitotavoitteeseen parhaiten diltiatseemilla (70 % alle ja 85 % yli 60-vuotiaista) ja huonoimmin kaptopriililla (43 % alle ja 27 % yli 60-vuotiaista).
Lumekontrolloidun satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen «Philipp T, Anlauf M, Distler A ym. Randomised, dou...»3 tarkoituksena oli verrata 4 verenpainelääkkeen monoterapian vaikutuksia. Tutkimukseen hyväksyttiin 868 iältään 21–70-vuotiasta henkilöä (noin 60 % miehiä), joiden diastolinen painetaso oli 95–120 mmHg lume-washout-jakson aikana. Tutkittavat satunnaistettiin diureetti- (hydroklooritiatsidi 12,5, 25 ja 50 mg/vrk; n = 215), beetasalpaaja- (atenololi 25, 50, 100 mg/vrk; n = 215), kalsiumkanavan salpaaja- (nitrendipiini 10, 20, 40 mg/vrk; n = 218) tai enalapriiliryhmään (5, 10, 20 mg/vrk). Lääkeannoksia suurennettiin asteittain 2 viikon välein 8 viikon pituisen titrausvaiheen aikana tavoitteena diastolinen verenpaineen taso alle 90 mmHg. 2 pienintä annosta annosteltiin 1 kerran ja suurinta 2 krt/vrk. Diastolisen verenpaineen hoitotavoitteen saavuttaneita seurattiin 48 viikkoa.
Tulos: 47 henkilöä keskeytti tutkimuksen titrausvaiheen aikana lääkkeiden aiheuttamien haittavaikutusten vuoksi. Verenpaineen muutoksen suuruutta ei raportoitu. 8 viikossa 440 henkilöä saavutti diastolisen verenpainetavoitteen. Tavoitteen saavutti 44,7 % hydroklooritiatsidi-, 63,7 % atenololi-, 44,5 % nitrendipiini- ja 50,0 % enalapriilihoitoon satunnaistetuista. Hoitotavoitteessa oli 48 viikon hoidon jälkeen 35,4 % hydroklooritiatsidi-, 48,0 % atenololi-, 32,9 % nitrendipiini- ja 42,7 % enalapriilihoitoon alun perin satunnaistetuista. Atenololihoitoon satunnaistetut miehet saavuttivat hoitotavoitteen 8 viikossa muihin lääkehoitoihin satunnaistettuja miehiä paremmin (p < 0,001), mutta 48 viikon hoidon jälkeen lääkeryhmäkohtaisia eroja ei todettu. Atenololi- ja enalapriilihoitoon satunnaistetut 54-vuotiaat tai sitä nuoremmat henkilöt saavuttivat hoitotavoitteen 48 viikossa hydroklooritiatsidi- tai nitrendipiinihoitoon satunnaistettuja ikätovereitaan paremmin (p < 0,001). Vastaavasti hydroklooritiatsidi- tai nitrendipiinihoitoon satunnaistetut yli 54-vuotiaat henkilöt saavuttivat hoitotavoitteen 8 ja 48 viikossa atenololi- ja enalapriilihoitoon satunnaistettuja ikätovereitaan paremmin (p < 0,001).
Meta-analyysi «Law MR, Wald NJ, Morris JK ym. Value of low dose c...»4, jossa selvitettiin eri verenpainelääkeryhmien, lääkeannosten sekä lääkeyhdistelmien vaikutusta verenpaineen laskuun ja niiden aiheuttamia haittavaikutuksia. Aineistona oli 354 satunnaistettua lumekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta. Lähteinä olivat tietokannat Medline, Cochrane Collaboration ja Web of Science. Tutkimuksien hyväksymiskriteerit olivat kaksoissokkoutettu tutkimusasetelma ja päävastemuuttujana verenpaineen muutos verrattuna kiinteään annokseen tiatsidia, beetasalpaajaa, ACE:n estäjää, ATR-salpaajaa tai kalsiumkanavan salpaajaa. Meta-analyysistä suljettiin pois tutkimukset, joissa ei ollut lumeryhmää, alle 2 viikon seuranta-aika, annoksen muutos siten, että ryhmän sisällä potilaat saattoivat saada eri annoksen lääkettä, osaa lumeryhmän potilaista hoidettiin lääkkeellä, tutkittiin vain lääkeyhdistelmien tehoa, ei-satunnaistettua järjestystä hoito- ja lumejaksoilla ("crossover-" eli vaihtovuoroiset tutkimukset), suurin osa osallistujista mustaihoisia tai tutkimukseen oli valittu potilaita, joilla oli sydämen vajaatoiminta, akuutti sydäninfarkti tai muu sydän- ja verisuonitauti. Lääkkeiden verenpainetta alentavia vaikutuksia arvioitiin ekvivalenteilla lääkeannoksilla. Tiatsididiureetit alensivat verenpainetta standardiannoksilla 8,8/4,4 mmHg, beetasalpaajat 9,2/6,7 mmHg, ACE:n estäjät 8,5/4,7 mmHg, ATR-salpaajat 10,3/5,7 mmHg ja kalsiumkanavan salpaajat 9,1/5,9 mmHg. Verenpaine aleni puolella standardiannoksella tiatsidiureeteilla 7,4/3,7 mmHg, beetasalpaajilla 7,4/5,6 mmHg, ACE:n estäjillä 6,9/3,7 mmHg, ATR-salpaajilla 7,8/4,5 mmHg ja kalsiumkanavan salpaajilla 5,9/4,4 mmHg.
Meta-analyysiin «Zhong XL, Dong Y, Xu W, ym. Role of Blood Pressure...»5 hyväksyttiin satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa verrattiin erilaisia verenpainelääkityksiä ja niiden vaikutusta aivohalvauksiin. Ensisijainen tehon mittari oli aivohalvauksen riskin pieneneminen. Siedettävyyttä arvioitiin lääkityksen keskeyttämisellä lääkehaittojen vuoksi. Tutkimukseen sisällytettiin 93 tutkimusta (keskimääräinen seuranta-aika 3,3 vuotta).
Parivertailuanalyysissä ACE:n estäjät (ACEi) ja beetasalpaajat (BB) olivat heikompia kuin kalsiumkanavan salpaajat (CCB) aivohalvauksen ehkäisyssä (OR 1,123; 95 % luottamusväli 1,008–1,252 ja OR 1,261; 95 % luottamusväli 1,116–1,425). Beetasalpaajat olivat heikompia kuin angiotensiini II -reseptorin salpaajat (ARB) (OR 1,361; 95 % luottamusväli 1,142–1,622). Diureetit olivat tehokkaampia kuin ACE:n estäjät (OR 0,871; 95 % luottamusväli 0,771–0,984). Yhdistelmähoito ACEi + CCB oli tehokkaampi kuin ACEi + diureetti (OR 0,892; 95 % luottamusväli 0,823–0,966).
Verkostometa-analyysi vahvisti, että diureetit olivat tehokkaampia kuin beetasalpaajat (OR 1,34; 95 % luottamusväli 1,11–1,58), ACEi + diureetti (OR 1,47; 95 % luottamusväli 1,02–2,08), BB + CCB (OR 2,05; 95 % luottamusväli 1,05–3,79) tai reniinin estäjät (OR 1,87; 95 % luottamusväli 1,25–2,75).
Siedettävyys: Parivertailuanalyysi osoitti, että ACE:n estäjät olivat huonommin siedettyjä kuin CCB-lääkkeet ja useimmat muut hoidot, mikä johti useammin lääkityksen keskeyttämiseen.
Johtopäätökset: Diureetit, kalsiumkanavan salpaajat (CCB) ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat (ARB) joko yksinään tai yhdistelmähoitona vaikuttavat olevan ensisijaisia hoitovaihtoehtoja aivohalvauksen ehkäisyssä sekä tehon että siedettävyyden perusteella.