ADVANCE-tutkimuksessa «Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S y...»1selvitettiin sitä, miten ACE:n estäjä ja diureetti (yhdistelmävalmiste) + intensiivinen glukoosikontrolli vähentävät sydän- ja verisuonitautitapahtumia korkean riskin tyypin 2 diabeetikoilla. Kyseessä oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu monikeskustutkimus. Alkuperäinen suunnitelma seuranta-ajaksi oli 4,5 vuotta. Primaariloppupäätetapahtuma oli yhdistetty kardiovaskulaarinen makro- (fataali tai ei-fataali) tai mikrovaskulaaritapahtuma (munuais- tai silmätapahtuma). Tutkimukseen satunnaistettiin 11 140 potilasta, ikä keskimäärin 66 vuotta, jotka olivat sairastuneet diabetekseen yli 30-vuotiaana. Verenpainelääkityksenä oli perindopriili 2 mg/vrk + indapamidi 1,25 mg/vrk tai lume. Lisäksi aktiiviryhmässä tavoitteena oli päästä suun kautta otettavalla diabeteslääkkeellä HbA1c-tasossa vähintään 6,5 % tai sen alle.
Tulokset: Keskimäärin 4,3 vuoden seuranta-ajan jälkeen keskimääräinen systolinen verenpaine oli aktiivihoitoryhmässä 5,6 mmHg ja diastolinen verenpaine 2,2 mmHg matalampi kuin lumelääkeryhmässä. Aktiivihoitoryhmässä oli primaarien lopputapahtumien suhteellinen vähenemä 9 % (15,5 vs. 16,8 %); HR 0,91, 95 % luottamusväli 0,83–1,00, p = 0,04.
Kardiovaskulaarisen kuoleman suhteellinen riskinalenema oli 18 % aktiivihoitoryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (211 vs. 257); 0,82, 95 % luottamusväli 0,68–0,98, p = 0,03. Kokonaiskuolleisuuden suhteellinen riskinalenema oli vastaavasti 14 % aktiivihoitoryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (408 vs. 471); 0,86, 95 % luottamusväli 0,75–0,98, P = 0,03.
United Kingdom Prospective Diabetes Studyn eli UKPDS:n «Holman RR, Paul SK, Bethel MA ym. Long-term follow...»2 verenpaineosion alusta on kulunut aikaa yli 20 vuotta. Siihen osallistui 1 148 hypertensiivistä vasta diagnosoitua tyypin 2 diabeetikkoa, jotka satunnaistettiin joko tehostetun hoidon ryhmään verenpainetavoitteena alle 150/85 mmHg (ACE:n estäjä tai beetasalpaaja) tai vertailuryhmään verenpainetavoitteena alle 180/105 mmHg käyttäen furosemidia, metyylidopaa tai pratsosiinia tarvittaessa (ei ACE:n estäjää tai beetasalpaajaa).
Tutkimus osoitti jo vuonna 1998 hypertension tehostetun hoidon vähentävän mikrovaskulaarikomplikaatioiden vaaraa 37 %:lla. Myös diabetekseen liittyvä kuolleisuus aleni 32 %:lla ja aivohalvaukset 44 %:lla.
Tehostetun ryhmän potilaista 884 osallistui tutkimuksen jälkeiseen 10 vuotta kestäneeseen seurantaan. Potilaat kävivät vuosittain kontrollissa 5 vuoden ajan. Heidän verenpainelääkityksiään ei kuitenkaan muutettu alkuperäisestä asetelmasta. Keskimääräinen seuranta-aika oli 8,6 vuotta tehostetun hoidon ryhmässä ja 8,4 vuotta kontrolliryhmässä.
Tulokset: Ryhmien välinen ero verenpainetasoissa hävisi 2 vuotta varsinaisen tutkimuksen päättymisen jälkeen. Tehostetun hoidon ryhmässä oli merkitsevästi vähemmän perifeerisiä valtimotautitapahtumia verrokkiryhmään verrattuna. Muutoin ryhmien välillä ei todettu merkittäviä eroja minkään alkuperäisen makro- tai mikrovaskulaarisen lopputapahtuman suhteen.
Tutkimus osoitti, että tehostetun hoidon hyöty häviää intervention jälkeen samalla, kun ero verenpaineessa häviää. Olennaista on siis hoitaa tehokkaasti diabeetikon verenpainetta kohti tavoitetasoa.
Seuraavassa on tarkasteltu satunnaistetut, kohonneen verenpaineen primääripreventiotyyppiset hoitotutkimukset, joissa oli mukana diabeetikkoja ja joiden hoitoperiaatteet pohjautuivat tiettyjen valmisteryhmien väliseen vertailuun. Pohjana oli meta-analyysi «Pahor M, Psaty BM, Alderman MH ym. Health outcomes...»3täydennettynä MEDLINE-haulla.
Tulokset diureetti vastaan beetasalpaaja
Meta-analyysissa «Lièvre M, Gueyffier F, Ekbom T ym. Efficacy of diu...»4vertailtiin tuloksia 4 eri lumekontrolloidusta hoitotutkimuksesta (EWPHE, SHEP, STOP-H, HDFP), joissa ensivaiheen hoitona diabeetikoilla oli joko diureetti tai beetasalpaaja.
Analyysissä todettiin, että hypertensiiviset diabeetikot hyötyvät ensivaiheen hoidosta diureeteilla. Beetasalpaajista ei voitu tutkittavien pienen määrän vuoksi vetää johtopäätöksiä.
Tulokset diureetti/beetasalpaaja vastaan ACE:n estäjä
UKPDS-tutkimuksessa «Efficacy of atenolol and captopril in reducing ris...»5verrattiin tehostetun hoidon ryhmän sisällä vielä alaryhmien, kaptopriilin ja atenololipohjaisen hoidon välisiä eroja, joita ei tutkimuksen eri päätetapahtumissa havaittu.
Ruotsalais-suomalaisessa Captopril Prevention Project -tutkimuksessa (CAPPP) «Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L ym. Effect of a...»6verrattiin ACE:n estäjään (kaptopriili) pohjautuvan verenpainelääkityksen tehoa valtimotautitapahtumien estossa tavanomaiseen verenpainelääkitykseen (beetasalpaaja tai diureetti). Tutkimuksessa oli mukana noin 11 000 henkilöä, ikä 45–64 vuotta. Heistä 572:lla oli lähtötilanteessa diabetes. Hoidon tavoitetaso oli diastolinen verenpaineen laskeminen alle 90 mmHg.
6 vuoden seuranta-aikana koko ryhmässä molemmat hoidot vähensivät sairastumisen vaaraa yhtä tehokkaasti. Diabeetikoilla sydän- ja verisuonitautitapahtumien määrä oli 3–4-kertainen ei-diabeetikkoihin verrattuna. Diabeetikoilla ACE:n estäjä ryhmässä vaaran vähenemä oli 41 % kaikissa valtimotautitapahtumissa, sydäninfarkteissa 66 % ja kokonais- ja sydänverisuonitautikuolleisuudessa 46 % ja 52 % alenemat beetasalpaaja-diureettipohjaiseen hoitoon verrattuna.
Iäkkäillä (70–84-vuotiailla) tehdyssä Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 (STOP-2) -tutkimuksessa «Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T ym. Randomised tri...»7kaikki hoitovalinnat (beetasalpaaja ja/tai diureetti, kalsiumkanavan salpaaja, ACE:n estäjä) olivat yhtä tehokkaita sydän- ja verisuonitautien estossa myös hypertensiivisillä diabeetikoilla.
Tulokset kalsiumkanavan salpaaja vastaan ACE:n estäjä
The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes -tutkimuksessa (ABCD) «Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR ym. The effect of...»8, «Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N ym. Effect of bl...»9verrattiin lisäksi kalsiumkanavan salpaaja nisoldipiinia enalapriiliin. Ensimmäisessä 470 hypertoniapotilasta käsittävässä ala-analyysissä «Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR ym. The effect of...»8raportoitiin 5 vuoden seurannassa sydäninfarktien ilmaantuminen, joita oli nisoldipiiniryhmässä 25 ja enalapriiliryhmässä 5 (vakioitu vaarasuhde 9,5). Lukuja on sittemmin korjattu. Myöhemmässä raportissa «Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N ym. Effect of bl...»9kuolleisuudessa ei ollut eroja lääkeryhmien välillä tai eri fataalien tapahtumien kliinisissä alaryhmissä.
Eurooppalaisessa Fosinopril vs. Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial (FACET) -tutkimuksessa «Tatti P, Pahor M, Byington RP ym. Outcome results ...»10havaittiin 380 diabeetikon aineistossa ACE:n estäjä ryhmällä (fosinopriili) 51 % pienempi valtimotautitapahtumien vaara verrattuna amlodipiiniryhmään. Tutkimusta on kritisoitu voimakkaasti menetelmällisten heikkouksien takia.
STOP-2-tutkimuksessa «Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T ym. Randomised tri...»7kalsiumkanavan salpaaja -pohjainen hoito oli yhtä tehokas alentamaan sydän- ja verisuonitautitapahtumia kuin ACE:n estäjä. ACE:n estäjä vähensi kuitenkin kalsiumkanavan salpaajaa enemmän sepelvaltimotautitapahtumia ja sydämen vajaatoimintaa.
Tulokset beetasalpaaja/diureetti vastaan kalsiumkanavan salpaaja
Ruotsalaisessa STOP-2-tutkimuksessa «Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T ym. Randomised tri...»7kalsiumkanavan salpaaja -pohjainen hoito oli yhtä tehokas kuin beetasalpaaja/diureetti tai ACE:n estäjä sydän- ja verisuonitautien estossa myös hypertensiivisillä diabeetikoilla. Vastaavasti Nordic Diltiazem -tutkimuksessa (NORDIL) «Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P ym. Randomise...»11kalsiumkanavan salpaaja -pohjainen hoito oli yhtä tehokas kuin diureetti/beetasalpaajapohjainen hoito.
ACE:n estäjien asemaa vankentaa Heart Outcomes Prevention Ecaluation (HOPE) tutkimuksen tulokset (MICRO-HOPE) «Effects of ramipril on cardiovascular and microvas...»12. Peruskysymyksenä oli, voidaanko ACE:n estäjä ramipriilillä parantaa suuren sairastumisvaaran potilaiden ennustetta. Tutkimus oli ensimmäinen laatuaan. Kaikkiaan tutkimukseen osallistui lähes 10 000 potilasta, joista noin kolmasosalla oli diabetes. Diabeteksen lisäksi henkilöillä piti olla vähintään 1 seuraavista vaaratekijöistä: aikaisempi sydän- ja verisuonitauti (sepelvaltimotauti, aivohalvaus tai perifeerinen valtimotauti), kohonnut verenpaine tai lääkehoito, tupakointi, mikroalbuminuria, seerumin kolesteroli > 5,2 mmol/l tai HDL-kolesteroli < 0,9 mmol/l. Potilaat, joilla oli matala ejektiofraktio (< 40 %) tai sydämen vajaatoiminta, suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaat satunnaistettiin joko lumelle tai ramipriilille tavoiteannoksen ollessa 10 mg. Keski-ikä oli 66 vuotta ja naisten osuus 27 %. Huomattava oli, että alle puolet potilaista oli hypertensiivisiä (58 ja 54 % hoito- ja lumeryhmissä vastaavasti) ja verenpaineen lähtöarvot olivat 141,7/80 ja 142,3/79,3 mmHg.
Ramipriiliryhmässä systolinen verenpaine laski 1,9 mmHg ja diastolinen 3,3 mmHg. Huolimatta niukasta verenpaineen laskusta diabeetikoilla ensisijainen päätetapahtuma sydän- ja verisuonitautisairastavuus väheni 25 % (277 vs. 351 tapausta, p = 0,002). Myös kokonaiskuolleisuus väheni 24 %:lla (196 vs. 248 tapausta, p = 0,004).
Johtopäätökset: Tiatsididiureettien asema on selkeä diabeetikkojen kohonneen verenpaineen hoidossa. Primääripreventiossa yksinomaan beetasalpaajiin pohjautuva hoitofilosofia ei ole aivan yhtä selkeä. Kuitenkin yhdistelmänä diureetin kanssa UKPDS:n «Efficacy of atenolol and captopril in reducing ris...»5tulosten ja sepelvaltimotaudin manifestaatioiden hoidon näytön kannalta beetasalpaajia voidaan pitää yhtenä hoidon ensisijaisvaihtoehtoina. Lienee järkevää suosia diabeetikoilla beeta1-selektiivisiä beetasalpaajia. Perinteiseksi katsottava hoito diureeteilla ja beetasalpaajilla on sydän- ja verisuonitautisairastavuuden kannalta ilmeisesti yhtä tehokasta kuin ACE:n estäjien käyttö, mutta lisätutkimuksia asiasta kaivataan.
HOPE-tutkimus «Effects of ramipril on cardiovascular and microvas...»12suuren sairastumisvaaran potilailla ei ollut varsinainen kohonneen verenpaineen hoitotutkimus, sillä hypertensiivisiä diabeetikkoja ei satunnaistettu erikseen eivätkä tulokset johtuneet ilmeisestikään kohonneen verenpaineen alentamisesta sinänsä. Tulokset puoltavat kuitenkin ACE:n estäjä ramipriilin käyttöä suuren sairastumisvaaran potilailla, joskin avoimeksi jäävät muiden ACE:n estäjien (luokka- vai ramipriilivaikutus) tai muiden verenpainelääkkeiden hyödyt vastaavanlaisessa tutkimusasetelmassa.
Diabeetikoilla verenpaineen tavoitetaso on siis keskeistä. Hoitotuloksen saavuttamiseksi tarvitaan useiden eri valmisteiden yhdistelmiä. Edelleen sekä tiatsididiureettien, beetasalpaajien, kalsiumkanavan salpaajien että ACE:n estäjien käyttöön pohjautuvalla hoidolla on saavutettu sydän- ja verisuonitautitapahtumien vähenemä, mutta diabeetikkojen lääkevalinnassa on huomioitava tehon ohella hoitomyöntyvyyteen, lisäsairauksiin ja taloudellisiin näkökohtiin liittyvät seikat. Eri valmisteita vertailevia tutkimuksia on valmistumassa lähivuosina, ja niissä on myös huomattava määrä diabeetikkoja mukana. Angiotensiinireseptorin salpaajista kliinisten tapahtumien vähenemiseen pohjautuvaa näyttöä ei ole vielä käytössä.
9 193 iältään 55–80-vuotiasta verenpainepotilasta, joilla oli EKG:n mukaan vasemman kammion hypertrofia, satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti joko angiotensiini II antagonisti ATR-salpaaja losartaanille tai beetasalpaaja atenololille «Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE ym. Cardiovascu...»13. Molemmissa ryhmissä mukaan voitiin liittää ensin 12,5 mg hydroklooritiatsidia ja tarvittaessa 3. verenpainelääke, jotta verenpainetavoite 140/90 mmHg saavutettiin. Tutkimuksen lopussa 73–77 % potilaista käytti tutkimuslääkitystä. Kaikkiaan ainoastaan 15 % tutkimuslääkkeellä olevista potilaista käytti tutkimuksen lopussa losartaania tai atenololia monoterapiana. Potilaiden lähtöverenpaine oli 174(14) / 98(9) mmHg. Verenpaine laski losartaaniryhmässä 30,2/16,6 mmHg ja atenololiryhmässä 29,1/16,8 mmHg.
Ensisijainen päätetapahtuma oli ei-fataali sydäninfarkti, ei-fataali aivohalvaus sekä kuolleisuus sydäninfarktiin, aivohalvaukseen, äkkikuolemaan, sydämen vajaatoimintaan tai muuhun verisuoniperäiseen tautiin.
Losartaani vähensi ensisijaisen päätetapahtuman riskiä koko aineistossa 13 % atenololiin verrattuna (p = 0,021) ja diabeetikoilla (n = 1 195) 24 % (p = 0,031) «Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B ym. Cardiovascular ...»14. Koko aineistossa ero selittyi pääasiallisesti vähäisemmällä aivohalvausriskillä ja diabeetikoilla vähäisemmällä verisuonitautikuolleisuusriskillä. Diabeetikoilla muun kuin verisuonitautikuoleman riski oli losartaaniryhmässä 42 % alhaisempi kuin atenololiryhmässä. Losartaani vähensi diabeteksen kehittymisriskiä 25 % (p = 0,001) atenololiin verrattuna.