Takaisin

Depression hoito masennuslääkkeiden avulla

Näytönastekatsaukset
Erkki Isometsä
8.1.2020

Näytön aste: A

Depressioita voidaan hoitaa tehokkaasti masennuslääkkeiden avulla.

Masennuslääkkeiden tehoa depression hoidossa on tutkittu sadoissa satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa kaksoissokkoutetuissa kliinisissä kokeissa. Aihepiiriä koskevia meta-analyyseja on satoja, ja yhteenlaskettu potilasmäärä ylittää sata tuhatta. Hoitosuosituksen taulukossa 3 on yhteensä 22 Suomessa vuonna 2018 myynnissä olevaa masennuslääkettä, joista jokaisesta (paitsi milnasipraanista) on olemassa vähintään 2 lumekontrolloitua satunnaistettua kliinistä tutkimusta eli A-tason näyttö. Tavallisin primaarinen päätetapahtuma masennuslääketutkimuksissa on lääkevaste (yleensä ≥ 50 % lasku masennusoiremittarin pistemäärässä), joskus täysi remissio (yleensä ≤ 7 pistettä Hamiltonin depressioasteikolla).

Materiaalin laajuuden vuoksi seuraavassa tarkastellaan masennuslääkkeitä pääosin ryhmätasolla. Katsauksessa on pitäydytty lääketeollisuudesta mahdollisimman riippumattomien tutkijoiden ja instituutioiden toteuttamiin mahdollisimman laajoihin ja kattaviin meta-analyyseihin. Näytönastekatsaus on tavanomaista laajempi siksi, että masennuslääkkeiden tehosta käydään jatkuvasti kriittistä keskustelua, ja samasta syystä nostetaan esiin erityisesti lievien masennustilojen lääkehoitoa käsittelevät meta-analyysit.

Meta-analyysit

Meta-analyysissa «Turner EH, Matthews AM, Linardatos E ym. Selective...»1 selvitettiin julkaisuharhan mahdollista vaikutusta arvioihin masennuslääkkeiden tehokkuudesta Yhdysvaltain Food and Drug Administration (FDA) myyntilupien perustana olevien tietokantojen avulla. Koska FDA:lle on annettava tieto kaikista, myös julkaisemattomista kliinisistä kokeista, julkaisuharhan mahdollisuutta on voitu tällä menettelyllä ratkaisevasti vähentää. Merkittävänä rajoituksena tosin on, ettei aineistoon sisälly myyntiluvan jälkeisiä tutkimuksia eikä syy julkaisun viivästymiselle tai julkaisematta jäämiselle ole tiedossa. Aineisto sisälsi 12 masennuslääkettä ja yhteensä 15 564 potilasta 74 satunnaistetussa kontrolloidussa hoitokokeessa (RCT). Osoittautui, että 23 tutkimusta (31 %) oli jäänyt toistaiseksi julkaisematta.

Masennuslääkehoidon teho hoitovasteen saavuttamisessa (effect size, Hedgesin g) oli julkaistuissa tutkimuksissa 0,41, mutta koko aineistossa matalampi eli 0,31. Kaikki masennuslääkkeet olivat lumelääkettä tehokkaampia, mutta teho oli julkaisemattomat tutkimukset huomioiden heikompi kuin julkaistujen tutkimusten pohjalta saattoi päätellä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysissa «Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB ym. Initial s...»2 selvitettiin depression vaikeusasteen ja lääkevasteen välistä yhteyttä Yhdysvaltain FDA:n aineistojen avulla. Julkaisuharhan mahdollisuus on tässä aineistossa siten vähäinen, mutta myyntiluvan myöntämisen jälkeiset tutkimukset puuttuvat. Meta-analyysin mahdollistavaa aineistoa oli saatavilla vain 4 antidepressiivisestä lääkkeestä: fluoksetiinista, paroksetiinista, venlafaksiinista ja nefatsodonista, joka ei ole nykyisin käytössä Suomessa. Aineistosta satunnaistettuja kliinisiä kokeita oli 35, joissa oli 5 133 potilasta.

Nämä masennuslääkkeet olivat kaikkiaan kiistatta lumetta tehokkaampia aikaansaaden suuremman oirepistemäärän laskun kuin lumeryhmässä (effect size 0,32; p < 0,001), mutta hoitoefektin suuruus lumeeseen verrattuna riippui analyysien tilastollisessa mallinnuksessa depression vaikeusasteesta. Mitä vaikeampi depressio, sitä suurempi oli ero lumehoitoon nähden. Suurempi ero johtui lumevasteiden vähenemisestä vaikeissa depressioissa, ei suuremmasta hoitoon vastanneiden osuudesta. Ero lumeeseen ei tilastollisessa mallinnuksessa vaikuttanut kliinisesti merkitsevältä lievissä masennustiloissa (HAMD, Hamiltonin depressioasteikko < 20 pistettä), koska lumevaste oli tässä ryhmässä hyvin yleinen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysissä «Melander H, Salmonson T, Abadie E ym. A regulatory...»3 kartoitettiin Ruotsissa vuosien 1984–2003 välillä myyntiluvan saaneiden 8 masennuslääkkeen (paroksetiini, fluvoksamiini, sitalopraami, sertraliini, fluoksetiini, essitalopraami, venlafaksiini ja duloksetiini) myyntilupaa edeltäneet satunnaistetut, lumekontrolloidut kliiniset kokeet (56 RCT, Ntot = 7 374 potilasta (pt); HAMD-17 keskiarvo 21,6, vaihteluväli 17,6–28,4). Ruotsin ja Euroopan unionin valvontaviranomaisille (EMEA) on raportoitava kaikki kliiniset kokeet tuloksesta riippumatta, eikä julkaisuharhalla pitäisi siten olla tuloksiin mainittavaa vaikutusta.

Hoitovaste havaittiin masennuslääkkeellä 48 % ja lumeella 32 % potilaista intention-to-treat-periaatteiden mukaisesti arvioituna, NNT (number needed to treat) = 6,25. Lääkevasteen saaneiden osuus ei riippunut depression vaikeusasteesta. Tutkimukset kattoivat hyvin depression vaikeusasteen vaihtelun lievästä vaikeaan, ja hyöty todettiin myös lievissä depressioissa. Yksittäisten masennuslääkkeiden välillä ei ollut merkitsevää eroa hoitoefektin suuruudessa (vastanneiden osuuden ero lumeeseen vaihteli välillä 13,5 % ja 19,3 %, poikkeuksena fluvoksamiini, jolla se oli noin 6 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuonna 2010 julkaistussa meta-analyysissä «Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD ym. Antidepres...»4 selvitettiin depression vaikeusasteen ja masennuslääkevasteen yhteyttä yksilötason datan ("mega-analyysin") pohjalta. Analyysiin hyväksyttiin ainoastaan tutkimuksia, joissa ei ennen aktiivisen hoidon vaihetta ollut edeltävää lyhyttä yhteistä lumehoidon vaihetta (ns. "placebo washout"), koska tämän tutkijat katsoivat keinotekoisesti vähentävän lumevastetta. Tutkijoiden tarvitsemaa yksilötason dataa oli käytettävissä vain 6 satunnaistetusta sokkoutetusta tutkimuksesta (RCT:sta) ja pienehköstä määrästä potilaita (Ntot = 718 pt). Tutkimuksissa käytettyjä lääkkeitä olivat trisyklinen imipramiini, joka ei ole enää myynnissä Suomessa ja SSRI-lääke (selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä) paroksetiini. Imipramiinin vuorokautinen annostaso oli yhdessä tutkimuksessa 100 mg (osalle potilaista liian matala), muissa kokeissa 100–250 mg; paroksetiinin annos oli 20–50 mg. Arvioitu hoitoefekti (Cohenin d) vaihteli masennuksen vaikeusasteen mukaan: ryhmässä HAMD ≥ 23 pistettä d = 0,47 (95 % luottamusväli 0,22–0,71); ryhmässä HAMD 19–22 pistettä d = 0,17 (95 % luottamusväli -0,08–0,43); ryhmässä HAMD 8–18 pistettä d = 0,11 (95 % luottamusväli -0,18–0,41).

Tutkijat katsoivat analyysinsa osoittavan, että masennuslääkehoidosta on hyötyä vain vaikeissa masennustiloissa, lievissä tai keskivaikeissa minimaalisesti tai ei lainkaan.

Johtopäätöstä ei voi pitää oikeutettuna: meta-analyysi käsitti sadoista eri masennuslääketutkimuksista vain 6 (valikoitumisharhan riski), osalla potilaista oli depression hoitoa ajatellen liian matalia imipramiiniannoksia, luotettavaa estimointia ajatellen meta-analyysiin oli sisällytetty liian vähän potilaita (n = 180, 255 ja 283) eri vaikeusasteryhmistä ja arvioitavana oli vain 2 eri masennuslääkettä. Meta-analyysiin oli myös sisällytetty lievempää kuin Käypä hoito -suosituksessa tarkasteltua depressiota (ryhmässä HAMD 8–18 pistettä). Analyysi kärsi tilastollisesta voimaongelmasta, joka havainnollistuu ei-informatiivisen laajoissa d:n luottamusväleissä.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Meta-analyysissä «Levkovitz Y, Tedeschini E, Papakostas GI. Efficacy...»5 ensisijaisena tarkoituksena oli selvittää masennuslääkehoidon tehoa kroonisessa (lievässä) masennuksessa eli dystymiassa lumekontrolloitujen RCT-tutkimusten valossa. Tutkimuksessa verrattiin samalla lääkehoidon tehoa dystymiassa tavanomaisten masennustilojen hoidossa saavutettavaan. Vuosiin 1980–2009 kohdistunut kirjallisuushaku hyväksyi siksi molemmat indikaatiot. Tutkijat löysivät kaikkiaan 181 lumekontrolloitua kliinistä koetta, joihin osallistui yhteensä 45 694 potilasta; puhtaasti dystymiaan kohdentuvia tutkimuksia oli vain 12 (Ntot = 1 454 pt), enemmistö koski masennustilaa (MDD, major depressive disorder), (Ntot = 44 240 pt). Depressio-oireiden vaikeusaste oli odotetusti korkeampi masennustiloissa (HAMD-keskiarvo 21,4 ± SD 4,3) kuin dystymiassa (HAMD-keskiarvo 17,3 ± SD 5,3).

Lääkehoitoa saavien todennäköisyys toipua ITT-analyysin (intention-to-treat) perusteella oli suurempi kuin lumeryhmässä kummassakin diagnoosiryhmässä sekä masennustiloissa (54,3 vs. 37,9 %; p < 0,001; NNT = 6,1) että dystymiassa (52,4 vs. 29,9 %; p < 0,001; NNT = 4,4). Metaregressio osoitti lääkkeen ja lumeen välisen eron suuremmaksi (β = -0,113; p < 0,007) dystymiassa, jossa sairauden kroonisuuden vuoksi lumevasteet ovat harvinaisempia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Laajan meta-analyysin «Undurraga J, Baldessarini RJ. Randomized, placebo-...»6 kartoitettiin kaikki vuosina 1980–2011 julkaistut lumekontrolloidut satunnaistetut kliiniset kokeet Yhdysvalloissa myyntiluvan saaneista 19 masennuslääkkeestä. Meta-analyysiin löytyi 142 tutkimusta, joissa oli mukana 27 127 potilasta. Tutkimusten keskimääräinen kesto oli 7,2 (SD 1,8) viikkoa. Hoidon keskeyttäneiden osuus oli lumeryhmässä 33,3 % (SD 15,7 %) ja tutkittavien lääkkeiden ryhmissä 29,8 % (SD 12,3 %).

Lääkehoito johti hoitovasteeseen (122 RCT) lumetta todennäköisemmin (RR 1,42; 95 % luottamusväli 1,38–1,48; p < 0,0001). Hoitovasteen saaneiden osuus (pääosin ITT-lukuja) oli lääkeryhmässä 54 vs. lumeryhmässä 37 %.

Meta-analyysi osoitti lumevasteen huomattavasti yleistyneen ja lääkevasteen muuttuneen harvinaisemmaksi masennuslääketutkimuksissa kolmen vuosikymmenen aikana. Todennäköisinä syinä kirjoittajat pitivät hyvin laajojen monikeskustutkimusten yleistymistä ja siitä seuraavaa arvioinnin tarkkuuden laskua sekä tutkittujen potilasryhmien heterogeenisuuden kasvua.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yksilötason dataa sisältävässä meta-analyysissä «Gibbons RD, Hur K, Brown CH ym. Benefits from anti...»7 tarkasteltiin kaikkia julkaistuja ja julkaisemattomia lumekontrolloituja fluoksetiinin ja venlafaksiinin RCT-tutkimuksia (Ntot = 9 185 pt, 20 fluoksetiinin + 21 venlafaksiinin RCT:tä). Tutkimus kattoi fluoksetiinin osalta kaikki ikäryhmät, venlafaksiinin osalta aikuiset. Tilastollisen käsittelyn selkiyttämiseksi tutkijat keskittyivät tutkimusten ensimmäisten 6 viikon analysointiin (ITT).

Lumeeseen verrattuna tutkittu masennuslääke johti ensimmäisten 6 viikon aikana 27,7 % suurempaan HAMD-oirepistemäärän laskuun (MMLE = -2,55, SE = 0,20, p < 0,001); myös hoitovasteen saavutti tutkimusaikana suurempi osuus (58,4 vs. 39,9 %, NNT = 5,41), samoin täyden oireettomuuden (43,0 vs. 29,3 %, NNT = 7,3). Oireiden vaikeusaste tutkimuksen alussa ei ollut tilastollisesti merkittävästi yhteydessä hoitoefektin suuruuteen (HAMD-lähtötaso analysoitiin sekä dikotomoituna että jatkuvana muuttujana) yleisesti tai missään alaryhmässä.

Lääkehoidolla oli siis tehoa sekä lievissä, keskivaikeissa että vaikeissa depressioissa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

SSRI-lääkehoidon annoksen ja vasteen suhdetta kartoitettiin tuoreessa meta-analyysissä «Jakubovski E, Varigonda AL, Freemantle N ym. Syste...»8 , koska asiasta on vallinnut epävarmuutta. Aiempien tutkimusten valossa korkeampi annos on vaikuttanut tuovan hieman lisää hoitovasteen saaneita, mutta myös haittavaikutuksia. Tuore meta-analyysi sisälsi 40 julkaistua RCT-tutkimusta (Ntot = 10 039 pt), ja siinä analysoitiin SSRI-lääkkeen annoksen vaikutusta tehoon arvioimalla sekä keskimääräistä oirepisteiden muutosta että hoitovasteen saaneiden tai täysin toipuneiden potilaiden osuutta. SSRI:n annoksia käsiteltiin imipramiiniekvivalenteiksi muunnettuina, sekä jatkuvana että luokiteltuna muuttujana. Kokonaiskuva oli johdonmukainen. Korkeampi annos liittyi jonkin verran parempaan tehoon. Annoksen kasvaessa myös haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttävien määrä kasvoi, mutta tehottomuuden vuoksi lopettavien taas väheni siten, että kokonaisvaikutus oli keskeyttämistä vähentävä. Kun annosta luokiteltiin imipramiiniekvivalentteina 4 tasoon (< 100 mg, 100–199 mg, 200–250 mg > 250 mg), hoitovasteen saavuttamisen NNT-luku pieneni annoksen kasvaessa kahdelle ylimmälle tasolle: NNT 8 (95 % luottamusväli 6–11) vs. NNT 6 (95 % luottamusväli 5–8) vs. NNT 4 (95 % luottamusväli 3–6) vs. NNT 4 (95 % luottamusväli 4–5). Keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi lisääntyi vastaavasti: NNH 34 (95 % luottamusväli 16–230) vs. NNH 16 (95 % luottamusväli 10–28) vs. NNH 10 (95 % luottamusväli 7–15) vs. NNH 10 (95 % luottamusväli 7–15). Kokonaisuudessaan hoidon keskeyttäminen ei lisääntynyt. Muut analyysitavat antoivat samankaltaisia tuloksia.

SSRI-lääkehoidon teho on siis osittain riippuvainen käytetystä lääkeannoksesta, samoin koetut haittavaikutukset.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tanskalaisessa systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissä «Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A ym. Selective ser...»9 selvitettiin SSRI-ryhmän masennuslääkkeiden (essitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini, sertraliini ja sitalopraami) tehoa ja haittavaikutuksia. Tutkijat kokosivat kattavan aineiston, joka sisälsi 131 saatavilla ollutta julkaistua tai julkaisematonta satunnaistettua, lumekontrolloitua tutkimusta (Ntot = 27 422). Tutkijat määrittelivät etukäteen kliinisesti merkittäväksi tehoksi ITT-analyysissä 3 pisteen eron keskiarvoissa Hamiltonin depressioasteikolla. Random-effects meta-analyysissa, jossa oli mukana (myöhemmin julkaistun erratumin mukaan) 91 RCT:tä, he havaitsivat keskimääräiseksi eroksi -2,25 pistettä (95 % luottamusväli 1,82–2,69). SMD-muodossa arvioitu efektikoko oli 61:ssä RCT:ssä 0,23 (95 % luottamusväli 0,14–0,31) tai 0,26 (95 % luottamusväli 0,17–0,35) sen mukaan, raportoitiinko tutkimuksissa oirepistemäärien keskiarvojen erotus vai muutoksen erotus hoidon aikana. Aktiivinen lääkehoito lisäsi haittatapahtumien todennäköisyyttä 49 analysoidussa RCT:ssä (OR 1,37 (95 % luottamusväli 1,08–1,75, p = 0,009). Vakavien haittatapahtumien insidenssi oli lääkeryhmässä 31 ja lumeryhmässä 22 per 1 000 potilasta.

Tutkijat pitivät lääkehoidon hyötyjä pieninä haittavaikutuksiin nähden.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Masennuslääkehoidon kaikkien aikojen laajin Ciprianin ym. meta-analyysi «Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G ym. Comparative...»10 sisälsi 522 satunnaistettua, kaksoissokkoutettua kliinistä koetta, jossa verrattiin masennuslääkkeen tehoa lumeeseen tai lääkkeiden keskinäisiä tehoeroja depression hoidossa. RCT-tutkimuksista 304 oli lumekontrolloituja ja 86 aiemmin julkaisemattomia. Satunnaistettuja potilaita oli yhteensä 116 477.

Kaikki tutkitut 21 masennuslääkettä (Suomessa saatavilla olevista mukana 17 eli agomelatiini, amitriptyliini, bupropioni, duloksetiini, essitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, klomipramiini, milnasipraani, mirtatsapiini, paroksetiini, reboksetiini, sertraliini, sitalopraami, tratsodoni, venlafaksiini ja vortioksetiini) todettiin lumetta tehokkaammaksi 8 viikkoa kestäneessä hoidossa. Hoitovasteen OR vaihteli amitriptyliinin 2,13 (95 % luottamusväli 1,89–2,41) ja reboksetiinin 1,37 (1,16–1,63) välillä. Keskimääräinen efektikoko oli SMD 0,30 (95 % luottamusväli 0,26–0,34). Hyväksyttävyyttä arvioitiin sen perusteella, kuinka suuri osa potilaista keskeytti hoitokokeen haittavaikutusten, puuttuvan tehon tai muiden syiden vuoksi. Agomelatiini (OR 0,84; 95 % luottamusväli 0,72–0,97) ja fluoksetiini (0,88; 95 % luottamusväli 0,80–0,96) keskeytettiin lumetta harvemmin, klomipramiini useammin (1,30; 95 % luottamusväli 1,01–1,68). Muiden lääkkeiden osalta hoidon keskeyttämisen todennäköisyys ei eronnut lumeen ja masennuslääkkeen välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti

Masennuslääkkeiden tehon olemassaoloa depression hoidossa ei aseta kiistanalaiseksi yksikään metodisesti pätevä meta-analyysi, ja arviot hoitoefektin suuruudesta ovat tilastollisesti hyvin yhdenmukaisia. Julkaisematta jääneiden negatiivisten tulosten huomiointi on tärkeää, mutta ei kovin olennaisesti muuta kokonaiskuvaa tehosta. Useimpien masennuslääkkeiden teho riippuu ainakin osin lääkeannoksesta; näyttö tehosta on vahvin annoksilla, jotka ylittävät matalimmat suositellut hoitoannokset. Kriittistä keskustelua on käyty erityisesti siitä, kuinka kliinisesti merkittävä masennuslääkkeiden tuoma hyöty on lievissä masennustiloissa, joissa lumevaste on kliinisissä kokeissa ollut hyvin yleinen. Kokonaisnäyttö huomioiden teho on olemassa myös lievissä, diagnostiset kriteerit täyttävissä depressioissa.

Lumetabletti on tutkimuksen käyttämä apuväline, ei todellinen hoitovaihtoehto terveydenhuollon päätöksenteossa. Hoitopäätökset tehdään valintana masennuslääkehoidon, jonkin muun hoitomuodon, lääkehoidon ja muun hoitomuodon samanaikaisen käytön tai hoitamatta jättämisen välillä. Masennuslääkehoidosta saatava kokonaishyöty sisältää sekä hoidon spesifin vaikutuksen että hoidon epäspesifiset vaikutukset. Kokonaishyöty on sen vuoksi suurempi kuin yllä olevissa meta-analyyseissa arvioitu spesifi teho.

Suosituksen johtopäätös on, että masennuslääkkeiden merkitys hoidossa on yleensä sitä suurempi, mitä vaikeammasta depressiosta on kysymys. Tämä perustuu hoidon hyötyjen ja haittojen väliseen suhteeseen, joka on sitä suotuisampi, mitä vaikeampi hoidettava sairaus on.

Kirjallisuutta

  1. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E ym. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008;358:252-60 «PMID: 18199864»PubMed
  2. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB ym. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008;5:e45 «PMID: 18303940»PubMed
  3. Melander H, Salmonson T, Abadie E ym. A regulatory Apologia--a review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:623-7 «PMID: 18621509»PubMed
  4. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD ym. Antidepressant drug effects and depression severity: a patient-level meta-analysis. JAMA 2010;303:47-53 «PMID: 20051569»PubMed
  5. Levkovitz Y, Tedeschini E, Papakostas GI. Efficacy of antidepressants for dysthymia: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. J Clin Psychiatry 2011;72:509-14 «PMID: 21527126»PubMed
  6. Undurraga J, Baldessarini RJ. Randomized, placebo-controlled trials of antidepressants for acute major depression: thirty-year meta-analytic review. Neuropsychopharmacology 2012;37:851-64 «PMID: 22169941»PubMed
  7. Gibbons RD, Hur K, Brown CH ym. Benefits from antidepressants: synthesis of 6-week patient-level outcomes from double-blind placebo-controlled randomized trials of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry 2012;69:572-9 «PMID: 22393205»PubMed
  8. Jakubovski E, Varigonda AL, Freemantle N ym. Systematic Review and Meta-Analysis: Dose-Response Relationship of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Major Depressive Disorder. Am J Psychiatry 2016;173:174-83 «PMID: 26552940»PubMed
  9. Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A ym. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder. A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry 2017;17:58 «PMID: 28178949»PubMed
  10. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G ym. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018;391:1357-1366 «PMID: 29477251»PubMed