Systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissa «Bauer M, Dopfmer S. Lithium augmentation in treatm...»1kartoitettiin kaikki kaksoissokkoutetut, kontrolloidut satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT), joissa litiumhoitoa vs. lumetta oli käytetty tehostamaan masennuslääkevastetta lääkeresistentissä depressiossa. Systemoitu katsaus toi esiin 11 tutkimusta, joista 9 voitiin joiltakin osin ottaa mukaan meta-analyysiin.
3 tutkimuksessa saavutettiin yli 7 vuorokauden hoitojakso ja seerumin litiumtaso > 0,50 mmol/l. Näissä 3 tutkimuksessa oli yhteensä 110 potilasta, niissä lääkevasteen OR oli 3,31 (95 % luottamusväli 1,46–7,53), absoluuttinen vasteen kasvu 27 %, NNT (number needed to treat) = 3,7. Meta-analyysin sisältämissä kliinisissä kokeissa oli käytetty kaikkiin keskeisiin masennuslääkeryhmiin kuuluvia lääkkeitä, joten tulos lienee sovellettavissa minkä tahansa masennuslääkkeen vaikutuksen tehostamiseen.
Systemoidussa Cochrane-katsauksessa «Stimpson N, Agrawal N, Lewis G. Randomised control...»2 etsittiin kaikki RCT:t, joissa oli tutkittu psykososiaalisten ja farmakologisten hoitojen tehoa niissä unipolaarisissa depressioissa, joissa potilas ei ollut hyötynyt käytetystä (yhdestä) masennuslääkkeestä. Hoitokokeiden edellytettiin kestäneen vähintään 4 viikkoa, mikä laski mukaan hyväksyttyjen RCT-tutkimusten lukumäärää. Kaikkiaan löytyi 16 RCT:tä, joissa oli 645 potilasta. Ainoa tutkituista interventioista, jonka tehoa meta-analyysi tilastollisesti tuki, oli litium-augmentaatio (absoluuttinen ero responssissa 25 %; 95 % luottamusväli 2–49, NNT = 4; 2–50).
Koska 2 mukaan hyväksytyssä litium-augmentaatiota tutkineessa RCT:ssä oli yhteensä vain 50 potilasta, pitivät tutkijat löydöstä tilastollisesta merkitsevyydestä huolimatta epävarmana. Katsauksen ongelmana voidaan pitää vaatimusta hoitokokeen vähintään 4 viikon kestosta, mikä sulki useita nopeiden augmentaatiohoitojen tutkimuksia meta-analyysin ulkopuolelle.
Kohdan «Bauer M, Dopfmer S. Lithium augmentation in treatm...»1 päivittäneessä vuonna 2007 julkaistussa meta-analyysissä «Crossley NA, Bauer M. Acceleration and augmentatio...»3 koottiin yhteen kaikki satunnaistetut ja lumekontrolloidut litium-augmentaatiota koskevat RCT:t. Näitä oli kaikkiaan 10 ja niissä yhteensä 269 potilasta.
Litium-augmentaatio oli selvästi lumetta tehokkaampi: OR 3,11 (95 % luottamusväli 1,80–5,37; vasteen saaneiden osuus 41,2 vs. 14,4 %, p < 0,001, NNT = 5). Pääosa näistä keskimäärin pienistä tutkimuksista koski trisyklisen masennuslääkkeen augmentaatiota, mutta muitakin lääkkeitä hoitokokeissa käytettiin, eikä esiin noussut eroja augmentoitavien lääkeryhmien välillä.
Laajassa katsauksessa «Bauer M, Adli M, Ricken R ym. Role of lithium augm...»4 käytiin läpi litium-augmentaatiota refraktaarisen depression hoidossa käsittelevä kirjallisuus. Uusia merkittäviä lumekontrolloituja tutkimuksia tai meta-analyyseja ei meta-analyysin «Crossley NA, Bauer M. Acceleration and augmentatio...»3 jälkeen aiheesta ole julkaistu.
Lääkeresistentin depression erilaisia lääkkeellisiä augmentaatiohoitoja käsittelevä systemaattinen katsaus ja verkostometa-analyysi «Zhou X, Ravindran AV, Qin B ym. Comparative effica...»5 kokosi alueen kirjallisuuden kirjallisuuskatsauksilla, joista tuoreimmat olivat joulukuulta 2013. Katsaukseen hyväksyttiin kattavuuden varmistamiseksi mukaan myös sellaiset tutkimukset, joissa puuttuva vaste koski potilaan ensimmäistä lääkkeellistä hoitoyritystä. Meta-analyysi kattoi kaikkiaan 48 RCT:tä, joissa oli yhteensä 6 654 potilasta, ja primaarinen päätetapahtuma oli hoitovaste (≥ 50 % lasku oirepisteissä). Litiumin osalta aineisto sisälsi 12 satunnaistettua tutkimusta, joista 9 oli lumekontrolloituja.
Litium-augmentaatio osoittautui verkostometa-analyysissä lume-augmentaatiota tehokkaammaksi hoitovasteen tuottamisessa (OR 1,56; 95 % luottamusväli 1,05–2,55); perinteisessä parittaisessa meta-analyysissä (julkaistu supplementissa; 9 RCT:tä, Ntot = 254; OR = 2,66; 95 % luottamusväli 1,50–4,72) löydös oli samanlainen. Hoidon keskeyttäminen ei litium-hoidetuilla ollut sen yleisempää kuin lumeryhmässä, mutta keskeyttäminen spesifisti haittojen vuoksi oli (OR 2,30; 95 % luottamusväli 1,04–6,04).
Tuoreessa meta-analyysissä «Strawbridge R, Carter B, Marwood L ym. Augmentatio...»6 selvitettiin erilaisten augmentaatiohoitojen vaikuttavuutta lääkeresistentissä depressiossa. Analyysiin hyväksyttiin vain sellaisia tutkimuksia, jotka käsittelivät varsinaista lääkeresistenttiä depressiota, eli rekrytoitavien potilaiden piti olla saanut vähintään 2 pätevää mutta tehotonta aiempaa hoitoyritystä. Meta-analyysi kattoi sekä lääkkeelliset että psykoterapeuttiset hoitomuodot ja sisälsi yhteensä 28 RCT:tä (Ntot = 5034), ja sen tilastollinen analyysi perustui (poikkeuksellisesti) ennen-jälkeen (pre-post) vertailuun. Litiumia koskevia tutkimuksia oli 3, ja niissä litiumia sai yhteensä 157 potilasta.
Hoito lievitti depression oireita merkittävästi (ennen-jälkeen efektikoko 1,00; 95 % luottamusväli 0,81–1,20). Litiumia käsiteltiin osana mielialaa tasaavien lääkkeiden ryhmää, eikä meta-analyysissä raportoitu litiumin eroa lumeeseen, ainoastaan todettiin lumekontrolloituja tutkimuksia alueelta olevan hyvin vähän.
Toisessa tuoreessa meta-analyysissä «Undurraga J, Sim K, Tondo L ym. Lithium treatment ...»7 selvitettiin litiumhoidon tehoa erilaisissa unipolaariseen depressioon liittyvissä indikaatioissa. Tutkijat kartoittivat kattavasti kaiken asiaa koskevan vuosina 1970–2018 julkaistun kirjallisuuden. Depression masennuslääkehoidon augmentointia koskevia kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja ja satunnaistettuja tutkimuksia he löysivät 12 kappaletta (Ntot = 541). Niistä 10 koski trisyklisten ja 2 SSRI-ryhmän masennuslääkkeiden augmentointia litiumilla. Hoitokokeen keskimääräinen kesto oli 3,5 viikkoa. Osassa tutkimuksista oli löydös todennäköisesti pienen otoskoon ja heikon tilastollisen voiman vuoksi jäänyt ei-merkitseväksi, vaikka numeerisesti positiiviseksi. Litium oli meta-analyysissä selvästi lumetta tehokkaampi (hoitovaste 47,1 vs. 27,6 %; OR 2,34; 95 % luottamusväli 1,57–3,51; p < 0,0001; NNT = 4,9). Tutkijat analysoivat lisäksi erikseen ne 9 osatutkimusta, jossa oli kyse hoitoresistentistä depressiosta. Löydös oli olennaisesti sama (OR 3,09; 95 % luottamusväli 1,74–5,51, p < 0, 0001). Hoitovasteissa ei nähty johdonmukaisia eroja lääkeryhmien välillä, ja molemmat SSRI-lääkkeen augmentaatiota koskevat tutkimukset tuottivat positiivisen tuloksen.
Kommentti: Litium-augmentaatio on aiemmin ollut yksittäisistä lääkeresistentin depression farmakologisista interventioista teholtaan parhaiten kokeellisesti osoitettu, mutta ei enää nykyisin. Sen asema on muuttunut muiden hoitovaihtoehtojen lisääntyessä vähemmän keskeiseksi. Pääosa lumekontrolloiduista tutkimuksista saadusta näytöstä koskee tilannetta, jossa litiumia käytetään trisyklisen masennuslääkkeen yhteydessä. Tehoa uusien masennuslääkkeiden yhteydessä ei ole osoitettu yhtä kattavasti. Tämä voi rajoittaa hoidon käyttöaluetta.