Takaisin

Parkinsonin taudin dementian hoito

Näytönastekatsaukset
Tapani Keränen ja Hanna Ruottinen
21.5.2015

Näytön aste: B

Rivastigmiini ja donepetsiili ilmeisesti lievittävät oireita Parkinsonin taudin dementiassa.

Emre työtovereineen suoritti satunnaistetun, kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun tutkimuksen «Emre M, Aarsland D, Albanese A ym. Rivastigmine fo...»1rivastigmiinin vaikutuksesta Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa. Tutkimukseen hyväksyttiin potilaita, joilla oli ollut Parkinsonin tauti vähintään 2 vuotta ennen kuin lievä – keskivaikea dementia ilmaantui. Tutkimukseen otettiin 541 potilasta, joista lumeryhmään tuli 179 ja rivastigmiiniryhmään 362 potilasta. Potilaiden keski-ikä oli 72 vuotta ja keskimääräinen Parkinsonin taudin kesto 9 vuotta. Rivastigmiinin aloitusannos oli 3 mg/vrk, ja annos nostettiin suurimpaan hyvin siedettyyn annokseen (enintään 12 mg/vrk, keskimäärin 8,6 mg). Hoidon kokonaiskesto oli 24 viikkoa. Tutkimuksen tehon pääarviointikriteerit olivat kognitiivisten oireiden muutos lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun ADAS-cog- ja ADCS-CGIC-asteikoilla arvioituna. Kyseiset asteikot on kehitetty Alzheimerin tautiin liittyvän dementian mittaamiseen. Toissijaisia arviointikriteerejä oli 6, muun muassa NPI, ADCS-ADL ja MMSE.

Rivastigmiiniryhmän suorituskyky parani 2,1 pisteellä lähtötilanteesta (23,8 pistettä) ADAS-cog-mittarilla (asteikon maksimipistemäärä 70 pistettä) ja heikkeni 0,7 pisteellä alkuarvosta (24,3 pistettä) lumeryhmässä (P < 0,001). Rivastigmiini- ja lumelääkeryhmien ero oli 2,80 pistettä (95 % luottamusväli -4,26 – -1,34, p = 0,0002). Myös ADCS-CGIC-asteikon pistemäärä erosi tilastollisesti merkitsevästi rivastigmiinin eduksi (ero 0,50, 95 % luottamusväli -0,77 – - 0,23, p = 0,0004). MMSE-asteikolla ero rivastigmiinin eduksi oli 1,0 pistettä (95 % luottamusväli 0,33–1,67, p = 0,003). Käytösoireet lievittyivät NPI-mittarilla arvioituna (ero 2,00 pistettä, 95 % luottamusväli -3,91 – -0,09, p = 0,04) ja yleinen toimintakyky parani ADCS-ADL-asteikolla arvioituna (ero 2,50 pistettä, 95 % luottamusväli 0,43–4,47, p = 0,02). Tutkijoiden kliinisesti merkittävänä pitämä kognitiivisten toimintojen koheneminen tapahtui 20 %:lla potilaista rivastigmiini- ja 14,5 %:lla lumeryhmässä.

Haittavaikutuksia esiintyi tilastollisesti merkitsevästi enemmän rivastigmiini- kuin lumeryhmässä (OR 2,10, 95 % luottamusväli 1,37–3,22, p = 0,0006). Tutkimuslääke lopetettiin haittojen takia tilastollisesti merkitsevästi useammin rivastigmiini- kuin lumeryhmässä (OR 2,44, 95 % luottamusväli 1,32–4,48, p = 0,004). Tavallisimmat haittavaikutukset olivat pahoinvointi (rivastigmiiniryhmässä 29,0 % ja lumeryhmässä 11,2 % potilaista), oksentelu (16,6 vs 1,7 %) ja vapina (10,2 vs 3,9 %). Parkinson-oireet pahenivat rivastigmiiniryhmässä useammin (27,3 %) kuin lumeryhmässä (15,6 %) (p = 0,002). Hallusinaatioita esiintyi useammin lume- kuin rivastigmiiniryhmässä (9,5 vs 4,7 %, p = 0,04).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Edellä kuvatussa tutkimuksessa satunnaistaminen oli stratifioitu hallusinaatioiden esiintymisen suhteen. Burn ym. «Burn D, Emre M, McKeith I ym. Effects of rivastigm...»2analysoivat tutkimuksen pääarviointikriteerien tulokset erikseen potilailla, joilla oli hallusinaatioita ja potilailla, joilla niitä ei esiintynyt. Tutkimukseen tuli 188 potilasta, joilla esiintyi lähtötilanteessa näköhallusinaatioita (118 potilasta rivastigmiini- ja 70 lumeryhmässä) sekä 348 potilasta, joilla ei esiintynyt hallusinaatioita (239 potilasta rivastigmiini- ja 109 lumeryhmässä).

ADAS-cog-pistemäärä parani lähtötilanteeseen nähden rivastigmiiniryhmässä lumeryhmään verrattuna sekä hallusinoivilla että ei-hallusinoivilla potilailla. ADAS-cog-pisteiden ero hallusinoivilla potilailla oli rivastigmiinin eduksi 4,27 pistettä (95 % luottamusväli 1,59–6,96; p = 0,002) ja ei-hallusinoivilla ero oli 2,09 pistettä (95 % luottamusväli 0,41–3,77; p = 0,015). ADCS-CGIC-pisteiden ero oli hallusinoivilla potilailla rivastigmiiniryhmässä tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumeryhmässä (ero 0,5 pistettä, p = 0,030), mutta ei-hallusinoivilla potilailla ero ei ollut merkitsevä (ero 0,3 pistettä, p = 0,111). Neuropsykiatriset oireet NPI-asteikolla arvioituna paranivat tilastollisesti merkitsevästi (p = 0,013) hallusinoivilla potilailla, mutta paranemista ei todettu ei-hallusinoivilla potilailla.

Kirjoittajat toteavat, että rivastigmiinin vaikutukset kognitioon ja käyttäytymiseen ovat suuremmat potilailla, joilla esiintyy näköhallusinaatioita verrattuna potilaisiin, joilla kyseisiä oireita ei esiinny.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Emren tutkimukseen «Emre M, Aarsland D, Albanese A ym. Rivastigmine fo...»1osallistuneille potilaille tarjottiin mahdollisuus osallistua 24 viikkoa kestävään avoimeen jatkotutkimukseen «Poewe W and EXPRESS Study Group. Long-term benefit...»3. Tutkimukseen osallistui 334 potilasta, joista 273 jatkoi tutkimuksen loppuun saakka. Lähtötilanteessa rivastigmiinia aiemmin käyttäneiden potilaiden pistemäärä ADAS-cog-mittarilla oli 3,5 pistettä yli lähtötason, josta pistemäärä laski 2 pisteeseen yli lähtötason. Aiemmin lumehoidettujen pistetaso, joka kontrolloidun tutkimuksen aikana laski 0,5 pistettä alle lähtötason, nousi 2 pisteeseen yli lähtötason. Haittavaikutukset olivat samansuuntaisia kuin sokkoutetussa vaiheessa, esimerkiksi pahoinvointi (19 %), oksentelu (21 %) ja vapina (7 %).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Dubois työtovereineen tutki kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Dubois B, Tolosa E, Katzenschlager R ym. Donepezil...»4 donepetsiilin (5 mg ja 10 mg) vaikutusta Parkinsonin tautiin liittyvään dementiaan. Tutkimukseen hyväksyttiin potilaita, joiden Parkinsonin tauti oli kestänyt vähintään 1 vuoden ennen kuin dementia ilmaantui. Dementia oli vaikeusasteeltaan lievä–keskivaikea (MMSE 10–26). Parkinson-dementia diagnosointiin DSM-IV kriteerein. Alzheimerin tauti, Lewyn kappale dementia ja vaikea depressio suljettiin pois. Tutkimukseen otettiin 550 potilasta: lumeryhmään 173, 5 mg:n donepetsiiliryhmään 195 ja 10 mg:n donepetsiiliryhmään 182 potilasta. Potilaiden keski-ikä oli 72,9 vuotta lumeryhmässä, 72,0 vuotta 5 mg:n donepetsiiliryhmässä ja 70,8 vuotta 10 mg:n donepetsiiliryhmässä. Parkinsonin taudin kesto oli 7,9 vuotta lumeryhmässä, 7,8 vuotta 5 mg:n donepetsiiliryhmässä ja 9,2 vuotta 10 mg:n donepetsiiliryhmässä. Hoidon kokonaiskesto oli 24 viikkoa.

Donepetsiilin aloitusannos oli 5 mg. Donepetsiili 10 mg -ryhmässä annos nostettiin 10 mg:aan 4 viikon kuluttua. Tutkimuksen tehon pääarviointikriteerit olivat kognitiivisten oireiden muutos tutkimuksen lopussa asteikoilla ADAS-cog ja CIBIC+ arvioituna. Toissijaisia arviointikriteerejä oli 6, muun muassa BTA (= brief test of attention), D-KEFS (Delis-Kaplan executive functions system verbal fluency battery) ja MMSE (mini-metal state examination).

24 kuukauden kuluttua ADAS-cog-mittarilla donepetsiiliryhmien 5 mg ja 10 mg suorituskyky ei parantunut merkitsevästi lähtötilanteesta (p = 0,05 ja p = 0,076, vastaavasti). Eri maissa saatiin erilaisia tuloksia ADAS-cog-mittarin suhteen. Mittarilla CIBIC+ arvioituna 10 mg:n donepetsiiliryhmän tulos parani merkitsevästi lumeryhmään verrattuna (p = 0,04). MMSE-asteikolla ero donepetsiilin eduksi oli merkitsevä lumeryhmään verrattuna sekä 5 mg:n donepetsiiliryhmässä (1,5 pistettä, p < 0,001) että 10 mg:n donepetsiiliryhmässä (1,7 pistettä, p < 0,001). Myös D-KEFS- ja BTA-mittareilla kummankin donepetsiiliryhmän suorituskyky parani merkitsevästi (D-KEFS: p < 0,001 ja p < 0,001, vastaavasti; BTA: p < 0,007 ja p < 0,001, vastaavasti).

Lieviä–keskivaikeita kolinergisiä haittavaikutuksia (kuten pahoinvointia, oksentelua) esiintyi merkitsevästi enemmän donepetsiiliryhmissä. Parkinson-oireita todettiin enemmän donepetsiiliryhmässä, mutta motorinen UPDRS ei merkitsevästi muuttunut. Myös unettomuutta ilmeni useammin donepetsiiliryhmissä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin kognitiivisten ongelmien erilaisuuden vuoksi jää epäselväksi, kuinka hyvin tutkimuksissa käytetyt, Alzheimerin taudissa esiintyviä ongelmia kartoittamaan kehitetyt mittarit mittaavat Parkinson-potilaiden kognitiivisia ongelmia.

Rivastigmiini vaikuttaa Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa edullisesti kognitiivisiin oireisiin ja vähäisemmin ADL-suoriutumiseen. Vain pienellä osalla potilaista tila kohenee kliinisesti merkittävästi.

Donepetsiilin osalta tutkimus ei saavuttanut ensisijaisten arviointimittarien mukaan ennalta asetettuja tavoitteita. Toissijaisten arviointimittarien mukaan on viitteitä siitä, että donepetsiili voi vaikuttaa Parkinsonin tautiin liittyvässä dementiassa suotuisasti kognitioon, eksekutiivisiin toimintoihin ja kokonaistilanteeseen.

Kirjallisuutta

  1. Emre M, Aarsland D, Albanese A ym. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med 2004;351:2509-18 «PMID: 15590953»PubMed
  2. Burn D, Emre M, McKeith I ym. Effects of rivastigmine in patients with and without visual hallucinations in dementia associated with Parkinson's disease. Mov Disord 2006;21:1899-907 «PMID: 16960863»PubMed
  3. Poewe W and EXPRESS Study Group. Long-term benefits of rivastigmine in dementia associated with Parkinson's disease: An open-label extension study. Neurology 2005;64(Suppl 1):P02
  4. Dubois B, Tolosa E, Katzenschlager R ym. Donepezil in Parkinson's disease dementia: a randomized, double-blind efficacy and safety study. Mov Disord 2012;27:1230-8 «PMID: 22915447»PubMed