Galantamiinin ja donepetsiilin tehoa on verrattu 2 avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa «Jones RW, Soininen H, Hager K ym. A multinational,...»1, «Wilcock G, Howe I, Coles H ym. A long-term compari...»2.
Toiseen kansainväliseen monikeskustutkimukseen «Jones RW, Soininen H, Hager K ym. A multinational,...»1 osallistui 120 lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 24–10) sairastavaa potilasta (keski-ikä 74–75 vuotta), jotka satunnaistettiin donepetsiili- (10 mg/vrk, n = 64) tai galantamiiniryhmään (24 mg/vrk, n = 56). Hoidon kesto oli 12 viikkoa. Ensisijaisena vastemuuttujana oli hoitoon liittyvä kysely hoitavalle lääkärille ja omaishoitajalle.
Toinen tutkimus oli englantilainen monikeskustutkimus «Wilcock G, Howe I, Coles H ym. A long-term compari...»2, johon osallistui 182 keskivaikeaa (MMSE 18–9) Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (keski-ikä 73–74 vuotta). Tutkittavat satunnaistettiin donepetsiili- (10 mg/vrk, n = 91) tai galantamiiniryhmään (16 tai 24 mg/vrk, n = 97), ja hoidon kesto oli 52 viikkoa. Ensisijaisena vastemuuttujana oli päivittäinen toimintakyky (Bristol ADL).
Kansainvälisessä tutkimuksessa «Jones RW, Soininen H, Hager K ym. A multinational,...»1 donepetsiiliryhmän kognitiivinen suoriutuminen kohentui ADAS-cog-testissä enemmän (4,7 pistettä) kuin galantamiiniryhmän (2,3 pistettä), (p < 0,01). Merkittävä (vähintään 4 pistettä) muutos todettiin 53,3 %:lla donepetsiiliryhmässä ja 28,8 %:lla galantamiiniryhmässä (p = 0,009). Myös MMSE-pisteet paranivat enemmän donepetsiiliryhmässä (1,6 pistettä vs. 0,8 pistettä, p < 0,05). DAD-mittarilla arvioiden donepetsiiliryhmän potilaiden päivittäinen toimintakyky koheni ja galantamiiniryhmän toimintakyky heikkeni jonkin verran 3 kuukauden hoitojakson aikana (p < 0,05). Hoitokomplianssi oli parempi donepetsiiliryhmässä, ja haittavaikutuksia esiintyi useammin galantamiiniryhmässä.
Englantilaisessa tutkimuksessa «Wilcock G, Howe I, Coles H ym. A long-term compari...»2 kognitiivisessa suorituskyvyssä ei ryhmien välillä ollut merkitsevää eroa ADAS-cog- tai MMSE-testillä arvioituna 52 viikon hoidon jälkeen. Verrattuna lähtötilanteeseen ADAS-cog-pisteet pysyivät vähintään samalla tasolla tai kohenivat 44,9 %:lla galantamiiniryhmässä ja 31,7 %:lla donepetsiiliryhmässä. Vastaavasti MMSE-pisteet heikkenivät 0,52 (± 0,39) pistettä galantamiiniryhmässä ja 1,58 (± 0,42) pistettä donepetsiiliryhmässä. Molemmissa hoitoryhmissä päivittäinen toimintakyky pysyi stabiilina 9 kuukautta, ryhmien välillä ei ollut eroa 52 viikon hoidon jälkeen. Ryhmien välillä ei ollut eroa neuropsykiatrissa oireissa. Yleisimmät haittavaikutukset olivat pahoinvointi, agitaatio, oksentelu, päänsärky ja kaatuilu, mutta näiden esiintyvyydessä ei ollut merkitsevää eroa ryhmien välillä.
Myöhemmin tehdyssä Lin ym. laajassa meta-analyysissa «Li DD, Zhang YH, Zhang W ym. Meta-Analysis of Rand...»3 analysoitiin galantamiinin, rivastigmiinin, donepetsiilin ja memantiinin tehoa Alzheimerin taudin oireisiin sekä lääkehoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä. Sähköisistä tietokannoista (Pubmed, Embase, Cochrane library, Web of Science) haettiin ja arvioitiin 1 560 julkaisua, jotka oli julkaistu syyskuuhun 2017 mennessä. Lopulta 36 julkaisua hyväksyttiin meta-analyysiin. Näissä julkaisuissa oli mukana yhteensä 6 611 tutkimuspotilasta. Näistä 15 oli donepetsiili- ja 9 galantamiinitutkimuksia. Keskeiset muut kriteerit lopulliseen meta-analyysiin hyväksytyille töille olivat seuraavat: (1) täysimittainen englanniksi julkaistu artikkeli; (2) kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu tutkimus; (3) galantamiinia käyttävillä henkilöillä oli diagnosoitu Alzheimerin tauti tai heillä oli todennäköisesti Alzheimerin tauti DSM-IV- ja NINCDS- ADRDA-kriteereiden mukaan; (4) oli käytetty vähintään yhtä kognitio- ja toimintakyky-, neuropsykiatrista oireilua ja yleistä muutosta kuvastavaa mittaria, tutkimuksesta poisjääntiin liittyvät haittavaikutukset oli raportoitu sekä (5) lääkeannokset ja lääkkeenantomuoto oli spesifioitu. Galantamiinin tehoa oli näissä töissä tutkittu annoksilla 8–36 mg/vrk. Vaikuttavat muutokset saatiin esille suuremmilla annoksilla, useimmiten 24 mg/vrk. Seuranta-ajat vaihtelivat 3 kuukaudesta 12 kuukauteen. Donepetsiilin vaikutusta oli tutkittu annoksilla 5–10 mg. Seuranta-aika oli joko 3 tai 6 kuukautta.
Meta-analyysin perusteella näissä lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa havaittiin merkittävä ero donepetsiili- ja lumeryhmän välillä ADAS-cog-, ADCS-ADL- ja CIBIC+-mittareilla arvioituna seuranta-aikana. Galantamiini- ja lumeryhmän välillä merkittävä ero seuranta-aikana havaittiin ADAS-cog-, ADCS-ADL- ja CIBIC+-mittareilla sekä NPI-mittarilla tutkittaessa. Donepetsiilia käyttävillä ei tässä meta-analyysissa ollut minkään haittavaikutuksen, siedettävyyden tai tutkimuksesta poisjäännin osalta merkitsevää eroa lumeryhmään verrattuna, kun koko ryhmää analysoitiin ilman tutkimuksesta pois jääneitä. Kun tutkimuksesta haittavaikutusten vuoksi pois jääneet huomioitiin, donepetsiilia käyttävillä todettiin esiintyvän enemmän haittavaikutuksia kuin lumeryhmällä (OR 1,58; 95 % luottamusväli 1,22–2,05; p = 0,0006). Koska galantamiinilla oli merkitsevää vaikutusta kaikkiin tutkittuihin oireisiin, analyysin tekijät suosittelivat meta-analyysin perusteella galantamiinia ensisijaiseksi lääkehoidoksi Alzheimerin tautia sairastavalle. Tutkijat kuitenkin huomauttivat, että analysoiduissa tutkimuksissa seuranta-ajat olivat pääasiassa lyhyitä, pisin seuranta-aika oli 12 kuukautta.
Bhattacharjee ym. julkaisivat vuonna 2019 tutkimuksen «Bhattacharjee S, Patanwala AE, Lo-Ciganic WH ym. A...»4, jossa oli selvitetty sairaalahoitoon joutumista ja eliniänodotetta Alzheimerin tautia sairastavilla donepetsiilia, galantamiinia, memantiinia tai tabletti- tai laastarimuotoista rivastigmiinia käyttäneillä takautuvasti valitussa tutkimusaineistossa. Tutkittavat olivat 65-vuotiaita tai vanhempia. Ensisijaisesti tehtiin intention-to-treat (ITT) -analyysi, mutta myös as-treated-analyysi. Lopullinen tutkimuskohortti käsitti 21 558 tapausta. Viimeisin analyysi tehtiin 1 465. seurantavuorokauden kohdalla.
Donepetsiilia käyttäneiden elinaika-analyysissa arvioitu (survival estimate; 95 % luottamusväli) yleinen kuolleisuus (all-cause mortality) oli 1 465 vuorokauden kohdalla ITT-analyysissa 0,464 (0,449–0,479) ja as-treated-analyysissa 0,618 (0,535–0,691), ja minkä tahansa sairaalan joutumisen osalta todennäköisyydet olivat ITT-analyysissa 0,722 (0,710–0,734) ja as-treated-analyysissa 0,715 (0,680–0,747).
Galantamiinia käyttäneiden elinaika-analyysissa arvioitu (survival estimate 95 % luottamusväli) yleinen kuolleisuus (all-cause mortality) oli 1 465 vuorokauden kohdalla ITT-analyysissa 0,378 (0,278–0,478) ja as-treated-analyysissa 0,663 (0,176–0,908), ja minkä tahansa sairaalan joutumisen osalta todennäköisyydet olivat ITT-analyysissa 0,677 (0,449–1,000) ja as-treated-analyysissa 0,894 (0,000–1,000).
Keskimmäisen neljänneksen kohdalla tehdyssä analyysissa keskimääräinen aika kuolemaan oli donepetsiilia käyttäneillä ITT-analyysin perusteella 1 330 vuorokautta (1 291–1 379 vuorokautta) ja as-treated-analyysin perusteella 1 608 vuorokautta (1 509–NA vuorokautta). Galantamiinia käyttäneillä vastaavasti ajat olivat ITT-analyysin perusteella 1 119 vuorokautta (974–1 407 vuorokautta) ja as-treated-analyysin perusteella (1 397–NA vuorokautta).
Samassa tutkimuksessa selvitettiin myös sairaalaan joutumiseen kulunutta aikaa. Donepetsiiliä käyttäneet joutuivat ITT-analyysien mukaan sairaalaan keskimäärin 538 vuorokaudessa (517–556 vuorokautta) ja as-treated-analyysin perusteella 529 vuorokaudessa (496–580 vuorokautta). Vastaavasti galantamiinia käyttäneet joutuivat sairaalaan 507 vuorokaudessa (91–NA vuorokautta) ja 586 vuorokaudessa (128–NA vuorokautta).
Post hoc (pairwise) -analyysissa kuolleisuuden todennäköisyydessä ja sairaalaan joutumisessa ei kuitenkaan ollut merkitsevää eroa donepetsiilin ja galantamiinin välillä (P > 0,05).
Kommentit
Tutkimukset «Jones RW, Soininen H, Hager K ym. A multinational,...»1 ja «Wilcock G, Howe I, Coles H ym. A long-term compari...»2 olivat varsin pieniä potilasmäärän suhteen. Monikeskustutkimus oli lyhytkestoinen, ja siinä donepetsiiliryhmän potilaat olivat kaksi kertaa pidemmän ajan vaikuttavan hoidon alaisena verrattuna galantamiiniryhmän potilaisiin. Myös tuoreemmassa meta-analyysissa seuranta-ajat olivat yleensä lyhyitä (3 tai 6 kuukautta, harvoin 12 kuukautta) «Li DD, Zhang YH, Zhang W ym. Meta-Analysis of Rand...»3. Galantamiinin annostitraus tapahtui nopeasti, mikä lisää haittavaikutusten ilmaantuvuutta hoidon aloitusvaiheessa. Myöhemmin on raportoitu asetyylikoliiniesteraasien hitaan ja asteittaisen annostehostuksen vähentävän haittavaikutuksia (erityisesti vatsaoireita). Asetyylikoliiniesteraasin estäjien käyttäjillä on myös muun muassa vähemmän murtumia ja pidempi eliniänodote «Haake A, Nguyen K, Friedman L ym. An update on the...»5, «Ogunwale AN, Colon-Emeric CS, Sloane R ym. Acetylc...»6, «Mueller C, Perera G, Hayes RD ym. Associations of ...»7.
Tutkimuksen perusteella galantamiiini- ja donepetsiilivalmisteiden välisistä eroista Alzheimerin taudin pitkäkestoisessa hoidossa ei voida vetää johtopäätöksiä.