Meta-analyysi «Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history...»1, jonka pohjana MEDLINE-haku vuosilta 1966–96 englanninkielisistä tutkimuksista. Papakokeessa todettua levyepiteeliatypiaa (ASC-US–HSIL) oli seurattu vähintään kuusi kuukautta (vaihteluväli 6–79 kuukautta). Yhteensä 15 löydetyistä 81 tutkimuksesta täytti valintakriteerit. Ennen vuotta 1970 julkaistut jätettiin pois. Tutkimuksissa oli yhteensä 27 927 potilasta. Potilaiden jäänti pois seurannasta vaihteli eri tutkimusten välillä (0–41 %).
Kahdessa vuodessa ASC-US:n (neljä tutkimusta) progressio HSIL:ksi oli 7,13 % (95 % luottamusväli 0,8–13,5 %), LSIL:n (kahdeksan tutkimusta) progressio 20,81 % (95 % luottamusväli 6,08–35,55 %). Progressio invasiiviseksi karsinoomaksi kahdessa vuodessa: ASC-US (neljä tutkimusta) 0,25 % (95 % luottamusväli 0–2,25 %), LSIL (seitsemän tutkimusta) 0,15 % (95 % luottamusväli 0–0,71 %) ja HSIL (5 tutkimusta) 1,44 % (95 % luottamusväli 0–3,95 %).
Regressio normaaliksi: ASC-US 68,19 % (95 % luottamusväli 57,51–78,86 %), LSIL 47,39 % (95 % luottamusväli 35,92–58,86 %) ja HSIL 35,03 % (95 % luottamusväli 16,57–53,49 %). Yli puolet ASC-US- ja LSIL-muutoksista palautui normaaleiksi ilman hoitoja. Kun seuranta-aika piteni, niin progressiota HSIL:ksi ja karsinoomaksi tapahtui enemmän.
Moscickin ja kumppaneiden seurantatutkimuksessa «Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK ym. Regression o...»2 selvitettiin LSIL-muutosten regressiota 187 nuoren 13–22-vuotiaan naisen joukossa 4 kuukauden välein otettujen irtosolunäytteiden, kolposkopian ja HPV-DNA-tutkimusten avulla. Regressioksi katsottiin vähintään 3 peräkkäistä normaalia papakoetta. Keskimääräinen seuranta-aika oli 61 kuukautta (34–80). Negatiivinen HPV-löydös liittyi regressioon. Valtaosa LSIL-muutoksista regressoitui spontaanisti (61 % 12 kuukauden ja 91 % 36 kuukauden kuluessa).
Tutkijoiden mukaan tämä puoltaa nuorilla naisilla LSIL-löydösten seurantaa sytologian avulla. Heidän mielestään myös HPV-testistä saattaisi olla apua LSIL-muutosten seurannassa.
Nashin ja kumppaneiden prospektiivisessa tutkimuksessa «Nash JD, Burke TW, Hoskins WJ. Biologic course of ...»3 seurattiin huhtikuun 1981 ja elokuun 1983 välisenä aikana kolposkopiaklinikalle lähetettyjä uusia potilaita (412 naista), joiden seulontairtosolunäytteessä ainoana poikkeavana löydöksenä oli histologisesti varmistettu HPV (87 naista, 21 %). Potilaita seurattiin toistetun irtosolunäytteen, kolposkopian, endoserviksikyrettinäytteen ja kolposkopiassa otettujen biopsioiden avulla 3–6 kuukauden välein. Naiset, joille kehittyi CIN, hoidettiin normaalikäytännön mukaisesti, sen sijaan pelkkää HPV-löydöstä seurattiin. HPV:n resoluutio vahvistettiin kahden peräkkäisen negatiivisen irtosolunäytteen ja kolposkopian avulla.
45 naista kävi läpi seurannan. Heistä 5:llä (11,1 %) oli CIN primaaritutkimuksessa, 15:sta (33,3 %) kehittyi keskimäärin 10,9 kuukauden seurannan aikana CIN-muutos, 18:sta (40 %) muutos parani keskimäärin 13,7 kuukauden kuluessa ja 7 tilanne pysyi muuttumattomana 21 kuukauden keskimääräisen seurannan aikana.
Nasiell ym. «Nasiell K, Roger V, Nasiell M. Behavior of mild ce...»4 retrospektiiviseen tutkimukseen otettiin Tukholman alueelta 555 naista, joilla vuosien 1962 ja 1983 välisenä aikana otetuissa irtosolunäytteissä oli lievään dysplasiaan viittaavia sytologisia muutoksia. Potilaiden ikä oli 16–66 vuotta, valtaosa 21 ja 45 ikävuoden välillä. Potilaita seurattiin ilman hoitoa sytologian avulla, 14 %:lta otettiin biopsiat.
Muutos regressoitui normaaliksi 62 %:lla (seuranta-aika 39 kuukautta), 16 %:lla se progredioitui vaikeaksi dysplasiaksi/karsinooma in situksi/invasiiviseksi karsinoomaksi (kahdella naisella invasiiviseksi) ja 22 %:lla muutos pysyi ennallaan.
Syrjänen ym. «Syrjänen K, Kataja V, Yliskoski M ym. Natural hist...»5 seurasivat prospektiivisesti 10 vuoden ajan 528 naista, joiden irtosolunäytteissä oli todettu HPV-muutoksia. LSIL-muutoksista regressoitui spontaanisti 63,6 %, kun taas HSIL-muutoksista 38,2 %, ero oli tilastollisesti merkitsevä. Myös progressio oli merkitsevästi yleisempää HSIL-ryhmässä kuin LSIL-ryhmässä, 39,1 % ja 8,5 % vastaavasti, (p < 0,0001).
Englantilaisessa TOMBOLA-ryhmän satunnaistetussa, kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «TOMBOLA Group. Cytological surveillance compared w...»6 selvitettiin perusterveydenhuollossa tapahtuvan irtosolunäyteseurannan tehoa välittömään kolposkopiaan lähettämiseen verrattuna potilailla, joilla oli todettu lieväasteisia solumuutoksia (borderline nuclear abnormalities tai mild dyskaryosis, jotka vastaavat Bethesda-järjestelmän (TBS) ASC- tai LSIL-löydöksiä).
Tutkimusryhmän muodostivat 4 439 iältään 20–59-vuotiasta naista, joilla irtosolunäytteessä oli todettu edellä mainittuja muutoksia lokakuun 1999 ja lokakuun 2002 välisenä aikana. Sytologiaseurantaryhmässä (n = 2 223) irtosolunäyte otettiin 6 kuukauden välein perusterveydenhuollossa, ja toisen ryhmän (n = 2 216) potilaat lähetettiin heti kolposkopiaan ja sen mukaisiin tarvittaviin toimenpiteisiin. Kaikkia seurattiin 3 vuoden ajan ja kaikille tehtiin 3 vuoden kontrollikäynnillä ns. exit-kolposkopia. Tämän tutkimuksen tehnyt kolposkopisti ei tiennyt, kumpaan satunnaistamishaaraan nainen kuului.
Kolposkopiaryhmässä ≥ CIN 2 -muutosten kumulatiivinen insidenssi oli 79/1 000 henkilövuotta ja irtosolunäyteseurantaryhmässä 58/1 000 henkilövuotta (relatiivinen riski 1,37; 95 % luottamusväli 1,19–1,57).
Tutkijoiden johtopäätöksenä oli, että välitön kolposkopiaan lähettäminen lisää ≥ CIN 2 -muutosten löytymistä irtosolunäyteseurantaan verrattuna alkuvaiheessa, mutta kumulatiivisessa insidenssissä kolmen vuoden aikana ei juuri ole eroa. Toisaalta kolposkopiaan lähettäminen johtaa tutkimuksiin, joissa ei välttämättä löydy poikkeavaa ja joihin liittyy enemmän haittavaikutuksia kuin sytologiaan. Toisaalta välitön kolposkopia johtaa ylihoitoon ja sitä kautta pitkäkestoisempiin ja vaikeampiin haittavaikutuksiin.
Kommentit
«Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history...»1: ASC-US- ja LSIL-muutoksilla erittäin pieni riski kehittyä syöväksi. Huomattavaa on, että niissä tutkimuksissa, joissa todettiin eniten invasiivista syöpää, myös potilaita hävisi eniten seurannasta. Toki tarvitaan pidempi seuranta-aika kuin 24 kuukautta, jotta voidaan selvittää todellinen syöpäriski. Lisäksi eri tutkimuksissa erilaiset lähtötilanteet: papakoemuutos 1–3 kertaa ennen tutkimuksen aloitusta.
«Syrjänen K, Kataja V, Yliskoski M ym. Natural hist...»5: Teini-ikäisillä ja nuorilla naisilla (13–22-vuotiaat) LSIL-muutoksista valtaosa (61 % 12 kuukauden ja 91 % 36 kuukauden kuluessa) regressoituu spontaanisti, mikä puoltaa pidempää (12 kuukautta) sytologista seurantaa «Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK ym. Regression o...»2. Aikuisilla naisilla 20–40 % LSIL-muutoksista progredioituu HSIL:ksi ja vain 50–60 % regressoituu spontaanisti «Nash JD, Burke TW, Hoskins WJ. Biologic course of ...»3, «Nasiell K, Roger V, Nasiell M. Behavior of mild ce...»4, «Syrjänen K, Kataja V, Yliskoski M ym. Natural hist...»5; heidät suositellaan lähettämään kolposkopiaan jo 6 kuukauden välein otetuissa irtosolunäytteissä todetun LSIL-löydöksen jälkeen.
«TOMBOLA Group. Cytological surveillance compared w...»6: Englantilainen tutkimus, jossa käytössä BSCC-terminologia (British Society for Clinical Cytology). Kirjallisuuden mukaan vertailukelpoinen Bethesda-järjestelmään (TBS) muun muassa seuraavasti: borderline-muutokset sisältävät atypical squamous cells (ASC) ja atypical glandular cell (AGC) löydökset. Borderline, high grade dyskaryoosi ei suljettu pois, vastaa ASC, josta high grade squamous intraepithelial leesiota ei voi sulkea pois (ASC-H). Termi dyskaryoosi vastaa squamous intraepithelial lesion (SIL), lievä dyskaryoosi vastaa low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL); high grade dyskaryoosi (vastaten HSIL) määritellään kohtalaiseksi tai vaikeaksi dyskaryoosiksi.