Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset

Käypä hoito

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä

17.4.2019

Opi ja ota käyttöön

Lisätietoartikkeli: Papa-näytteen otto «Papa-näytteen otto»1
Taulukko: Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys «Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys...»7
Taulukko: Toimenpidesuositukset todettaessa papalöydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa «Toimenpidesuositukset todettaessa papalöydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa...»8
Kaaviot 1–10 solumuutosten hoidosta ja seurannasta eri tilanteissa «Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset, solumuutosten kaaviot 1-10 hoidosta ja seurannasta eri tilanteissa»2

Koosteet

Tiivistelmä suomeksi «Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset»1 ja englanniksi «Cytological changes in the cervix, vagina and vulva»2

Potilaalle

Potilaalle suomeksi «Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutokset, Papa ja HPV»3
Patientinformation på svenska «Cell- och vävnadsförändringar i livmoderhalsen, papa och HPV»4

Muut suositukset

Seksitaudit «Seksitaudit»5

Miten viitata Käypä hoito -suositukseen? «K1»1

Keskeinen sisältö

Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus on suurin hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
Valtakunnallinen kohdunkaulasyövän seulontaohjelma kohdistetaan 5 vuoden välein kunnittain (25)30–60(65)-vuotiaisiin naisiin.
Seulontaohjelmassa voidaan käyttää ensisijaisesti joko high-risk HPV (hrHPV, ihmisen papilloomavirus) -testiä tai papa-testiä.
Suomessa tehdään paljon ohjelman ulkopuolista spontaaniseulontaa, erityisesti alle 25-vuotiaille, joiden seulonta ei ole vaikuttavaa. Seulontaluonteista papa tai hrHPV-testiä ei pitäisi ottaa alle 20-vuotiailta naisilta lainkaan.
Organisoituun seulontaan osallistumista pitää kannustaa sen paremman kustannusvaikuttavuuden takia. Myös ohjelman ulkopuoliset papa ja hrHPV- testit ja jatkotutkimukset tulee rekisteröidä organisoidun seulonnan tapaan.
Kohdunkaulasyövän ehkäisyyn pyritään lisäksi kansallisella 11–12-vuotiaisiin tyttöihin kohdistetulla HPV-rokotusohjelmalla, joka on aloitettu vuonna 2013. Myös rokotettujen seulonta on tarpeellista.
Kohdunkaulan solumuutosten diagnoosi ja hoito perustuvat sytologiaan (irtosolunäyte), kolposkopiaan (kohdunkaulan tähystys suurentavalla optiikalla) ja sen yhteydessä otettujen kudosnäytteiden histopatologiseen tutkimukseen.
Histologisia LSIL-muutoksia ja sitä lievempiä muutoksia seurataan yleensä ilman hoitoa, koska niistä suurin osa paranee itsestään, erityisesti nuorilla naisilla.
Histologiset HSIL- ja sitä vahvemmat muutokset pääsääntöisesti hoidetaan (muutosalueen kirurginen poisto).
Hoito tehdään kolposkopiaohjauksessa.
Syövän riski on muutosten yhteydessä selvästi suurentunut, myös hoidon jälkeen.

Taulukot

Taulukko 1. Suosituksessa käytettyjä termejä ja lyhenteitä «Suosituksessa käytettyjä termejä ja lyhenteitä....»1
Taulukko 2. Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten levy- ja lieriöepiteelisolujen histologisten muutosten vanha WHO 2003 -luokitus ja uusi WHO 2014 -luokitus. Uuden luokituksen kohdalla on tieto siitä, mitkä muutokset on ilmoitettava Suomen Syöpärekisteriin. «Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten levy- ja lieriöepiteelisolujen histologisten muutosten vanha WHO 2003 -luokitus ja uusi WHO 2014 -luokitus. Uuden luokituksen kohdalla on tieto siitä, mitkä muutokset on ilmoitettava Suomen Syöpärekisteriin. ...»2
Taulukko 3. Kohdunkaulan levyepiteelin histologisten ja sytologisten luokitusten ja HPV-kategorian vastaavuus «Kohdunkaulan levyepiteelin histologisten ja sytologisten luokitusten ja HPV-kategorian vastaavuus...»3
Taulukko 4. Papa-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa «Papa-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa....»4
Taulukko 5. HrHPV-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa «HrHPV-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa....»5
Taulukko 6. Bethesda-järjestelmä 2014 «Bethesda-järjestelmä 2014. 2...»6
Taulukko 7. Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys «Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys...»7
Taulukko 8. Toimenpidesuositukset todettaessa papalöydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa «Toimenpidesuositukset todettaessa papalöydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa...»8
Taulukko 9. Kolposkopialöydösten luokittelu Swede score -kolposkopiaindeksin mukaan «Kolposkopialöydösten luokittelu Swede score -kolposkopiaindeksin mukaan. ...»9

Kaaviot

Kaavio 1A. Hoitamattomat alle 30 vuotiaat potilaat – lievien levyepiteelimuutosten seuranta «hoi50049a.pdf»1, «Hoitamattomat alle 30-vuotiaat potilaat – lievien levyepiteelimuutosten seuranta»1
Kaavio 1B. Hoitamattomat yli 30 vuotiaat potilaat – lievien levyepiteelimuutosten seuranta «hoi50049b.pdf»2, «Hoitamattomat yli 30-vuotiaat potilaat – lievien levyepiteelimuutosten seuranta»2
Kaavio 2. Vahvojen levyepiteelimuutosten seuranta «hoi50049c.pdf»3, «Vahvojen levyepiteelimuutosten seuranta»3
Kaavio 3. Lieriöepiteelimuutosten hoito ja seuranta «hoi50049d.pdf»4, «Lieriöepiteelimuutosten hoito ja seuranta»4
Kaavio 4. Kohdunkaulan hoitamattoman LSIL (CIN1)-muutoksen seuranta «hoi50049e.pdf»5, «Kohdunkaulan hoitamattoman LSIL (CIN1) -muutoksen seuranta»5
Kaavio 5. Hoidettujen kohdunkaulan levyepiteelimuutosten seuranta «hoi50049f.pdf»6, «Hoidettujen kohdunkaulan levyepiteelimuutosten seuranta»6
Kaavio 6. Hoidettujen kohdunkaulan lieriöepiteelisolumuutosten seuranta «hoi50049g.pdf»7, «Hoidettujen kohdunkaulan lieriöepiteelisolumuutosten seuranta»7
Kaavio 7. Solumuutosten seuranta ja hoito raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen «hoi50049h.pdf»8, «Solumuutosten seuranta ja hoito raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen»8
Kaavio 8. Emättimen kudosmuutosten hoito ja seuranta «hoi50049i.pdf»9, «Emättimen kudosmuutosten hoito ja seuranta»9
Kaavio 9. Ulkosynnyttimien LSIL (VIN1) muutosten seuranta ja hoito «hoi50049j.pdf»10, «Ulkosynnyttimien LSIL (VIN1) -muutosten seuranta ja hoito»10
Kaavio 10. Hoidettujen ulkosynnyttimien HSIL ja dVIN-muutosten seuranta «hoi50049k.pdf»11, «Hoidettujen ulkosynnyttimien HSIL- ja dVIN-muutosten seuranta»11

`Taulukko 1.` Suosituksessa käytettyjä termejä ja lyhenteitä.
Termi tai lyhenne	Selite
Papa-näyte	gynekologinen irtosolunäyte
Papa-testi	sytologin arvio gynekologisesta irtosolunäytteestä
Sytologia:
ASC-H	atyyppiset levyepiteelisolut, HSIL ei poissuljettavissa (atypical squamous cells, cannot exclude HSIL)
ASC-US	atyyppiset levyepiteelisolut, merkitys epäselvä (atypical squamous cells of undetermined significance)
AGC-FN	atyyppiset lieriösolut, neoplasia todennäköinen (atypical glandular cells, favor neoplasia)
AGC- NOS	muutoin määrittämättömät atyyppiset rauhassolut (atypical glandular cells not otherwise specified)
HSIL	vahva-asteinen levyepiteelimuutos (high-grade squamous intraepithelial lesion)
LSIL	lieväasteinen levyepiteelimuutos (low-grade squamous intraepithelial lesion)
LSIL+ tai HSIL+	LSIL+ sisältää LSIL- ja vahvemmat muutokset (LSIL, HSIL, AIS) HSIL+ sisältää HSIL- ja vahvemmat muutokset (HSIL, AIS)
Histologia:
AIS	kohdunkaulan pintasyöpä (adenocarcinoma in situ)
CIN	kohdunkaulan epiteelin atypia (cervical intraepithelial neoplasia) CIN 1 = lievä kypsymishäiriö (dysplasia levis) CIN 2 = vähäinen kypsymishäiriö (dysplasia moderata) CIN 3 = vahva kypsymishäiriö (dysplasia gravis, carcinoma in situ)
HSIL	vahva-asteinen levyepiteelimuutos (high-grade squamous intraepithelial lesion)
LSIL	lieväasteinen levyepiteelimuutos (low-grade squamous intraepithelial lesion)
VAIN	emättimen epiteelin atypia (vaginal intraepithelial neoplasia) VAIN 1 = lievä kypsymishäiriö (dysplasia levis) VAIN 2 = kohtalainen kypsymishäiriö (dysplasia moderata) VAIN 3 = vahva kypsymishäiriö (dysplasia gravis, carcinoma in situ)
VIN	Ulkosynnyttimien epiteelin atypia (vulvar intraepithelial neoplasia) VIN 1 = lievä kypsymishäiriö (dysplasia levis) VIN 2 = kohtalainen kypsymishäiriö (dysplasia moderata) VIN 3 = vahva kypsymishäiriö (dysplasia gravis, carcinoma in situ)
D-VIN	Differentiated type vulvar intraepithelial neoplasia
Muita sytologiaan ja histologiaan liittyviä lyhenteitä:
HPV	Ihmisen papilloomavirus (Human Papilloma Virus)
IFCPC	International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy
EFC	European Federation for Colposcopy
RCI	Reidin kolposkopiaindeksi
TBS	The Bethesda System
Sähkösilmukka- eli loop-hoito:
LEEP	loop electro excision procedure
LLETZ	large loop excision of the transformation zone

Lisätietoa ks. myös Duodecimin Oppiportin verkkokurssi: ”Osaatko ehkäistä kohdunkaulan syöpää?” «https://www.oppiportti.fi/op/dvk00098»1 (maksullinen, vaatii käyttäjätunnuksen).

Tavoitteet

Suosituksen tavoitteena on yhtenäistää kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solu- ja kudosmuutosten diagnostiikkaa, hoitoa ja seurantaa Suomessa sekä turvata toiminnan laadukkuus.

Kohderyhmät

Suositus on tarkoitettu perusterveydenhuoltoon ja erikoissairaanhoitoon.
Erityisesti kohderyhmänä ovat seulonnasta vastaavat henkilöt sekä mainittuja solu- ja kudosmuutoksia diagnosoivat, hoitavat ja seuraavat lääkärit.

Rajaus

Suositus on rajattu koskemaan eriasteisia solumuutoksia kohdunkaulassa ja sitä ulommissa synnytinelimissä.

Luokittelu ja ilmoittaminen Syöpärekisteriin

Luokittelu

Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten levy- ja lieriöepiteelisolujen histologisten muutosten vanha (WHO 2003) ja uusi WHO 2014 -luokitus esitetään taulukossa «Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten levy- ja lieriöepiteelisolujen histologisten muutosten vanha WHO 2003 -luokitus ja uusi WHO 2014 -luokitus. Uuden luokituksen kohdalla on tieto siitä, mitkä muutokset on ilmoitettava Suomen Syöpärekisteriin. ...»2.
Kohdunkaulan levyepiteelin histologisten ja sytologisten luokitusten ja HPV-kategorian vastaavuus esitetään taulukossa «Kohdunkaulan levyepiteelin histologisten ja sytologisten luokitusten ja HPV-kategorian vastaavuus...»3.
Lisätietoa levyepiteelisolumuutosten luokittelusta «Levyepiteelisolumuutosten luokittelu»3.

`Taulukko 2.` Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten levy- ja lieriöepiteelisolujen histologisten muutosten vanha WHO 2003 -luokitus ja uusi WHO 2014 -luokitus. Uuden luokituksen kohdalla on tieto siitä, mitkä muutokset on ilmoitettava Suomen Syöpärekisteriin.
	WHO 2003	WHO 2014
*Ilmoitettava Syöpärekisteriin (ks. Syöpärekisteri www «https://syoparekisteri.fi/tiedonkeruu/ilmoituspalvelu/»`2`)
Kohdunkaula, levyepiteeli
	CIN 1	LSIL
	CIN 2	HSIL*
	CIN 3	HSIL*
Kohdunkaula, lieriöepiteeli
	Glandular dysplasia	AIS*
	AIS	AIS*
	Mikrosinvasiivinen tai invasiivinen karsinooma	Invasiivinen karsinooma*
Emätin
	VAIN 1	LSIL
	VAIN 2	HSIL*
	VAIN 3	HSIL*
Ulkosynnyttimet
	VIN 1	LSIL
	VIN 2	HSIL*
	VIN 3	HSIL*
	Differentiated-VIN (D-VIN)	D-VIN*

`Taulukko 3.` Kohdunkaulan levyepiteelin histologisten ja sytologisten luokitusten ja HPV-kategorian vastaavuus
Histologia (WHO 2014)	Histologia (WHO 2003)	Histologiaa vastaava ICD10-koodi	Sytologia (Bethesda 2014)	HPV-kategoria
*Ilmoitettava Syöpärekisteriin (ks. Syöpärekisteri www «https://syoparekisteri.fi/tiedonkeruu/ilmoituspalvelu/»`2`) HPV = ihmisen papilloomavirus (Human Papilloma Virus) ASC-US = (atypical squamous cells of undetermined significance) ASC-H = (atypical squamous cells, high-grade cannot be ruled out) LSIL = (low grade squamous intraepithelial lesion) HSIL = (high grade squamous intraepithelial lesion)
LSIL	CIN 1	N87.0	ASC-US/LSIL	Matala ja korkea riski
HSIL*	CIN 2	N87.2	HSIL (ASC-H)	Korkea riski
HSIL*	CIN 3	N87.2	HSIL (ASC-H)	Korkea riski

Syöpien ja niiden esiasteiden ilmoittaminen Syöpärekisteriin

Suomen Syöpärekisteriin (www «https://syoparekisteri.fi/tiedonkeruu/ilmoituspalvelu/»2) tulee ilmoittaa syövät ja syövän esiasteet, mieluiten sähköisesti (ks. taulukot «Kohdunkaulan levyepiteelin histologisten ja sytologisten luokitusten ja HPV-kategorian vastaavuus...»3 ja «Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten levy- ja lieriöepiteelisolujen histologisten muutosten vanha WHO 2003 -luokitus ja uusi WHO 2014 -luokitus. Uuden luokituksen kohdalla on tieto siitä, mitkä muutokset on ilmoitettava Suomen Syöpärekisteriin. ...»2):
- histologinen high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL; aiemmin, CIN 2 ja 3), ICD 10 -koodi N87.2
- adenocarcinoma in situ (AIS), ICD 10 -koodi D06.0.
Suomessa kohdunkaulan in situ -karsinoomia ja vahvoja esiastemuutoksia (CIN 3, AIS) on ilmoitettu Syöpärekisteriin vuosittain yhteensä noin 1 000 «Suomen Syöpärekisteri. Ajantasaiset perustaulukot....»1.
Ilmoituksissa saattaa edelleen olla puutteita.

Epidemiologia

Kohdunkaulasyöpä

Kohdunkaulasyöpä on maailmanlaajuisesti naisten neljänneksi yleisin syöpä. Vuonna 2018 siihen sairastui arviolta 570 000 ja kuoli 311 000 naista «Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB...»2, «World Health Organisation (WHO) Mortality Databank...»3, «Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torr...»4 , «Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñe...»5. Ks. WHO:n internetsivut «http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/cervix-new.asp»3.
- Vain noin 12 % tapauksista todettiin korkean tulotason maissa «Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñe...»5
Syöpärekisterin tietojen mukaan Suomessa
- vuonna 2016 kohdunkaulasyöpä oli 19:nneksi yleisin naisten syöpä (172 uutta tapausta). Ennen seulonnan alkua se oli kolmanneksi yleisin naisten syöpä «Finnish Cancer Registry. Cancer Incidence in Finla...»6, kuvat «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus kaikki iät»12, «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus 0-39 vuotiailla»13, «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus 40+ vuotiailla»14. Nykyään seulonnan avulla maassamme estetään yli 80 % syöpätapauksista ja -kuolemista «Anttila A, Pukkala E, Söderman B ym. Effect of org...»7, «International Agency for Research on Cancer. Cervi...»8 (ks. kohta Seulonta «A1»2).
- kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus on suurentunut 1990-luvun loppupuolelta alle 40-vuotiailla naisilla ja on nyt seulontaa edeltävällä tasolla, kuvat «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus kaikki iät»12, «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus 0-39 vuotiailla»13, «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus 40+ vuotiailla»14, «Anttila A. Kohdunkaulansyövän seulonnan kohdistami...»9, «Nieminen P, Hakama M, Tarkkanen J ym. Effect of ty...»10, «Engholm G, Ferlay J, Christensen N, Kejs AMT, Joha...»11, «Engholm G, Ferlay J, Christensen N ym. NORDCAN--a ...»12
- vuosittain noin 160–170 naista sairastuu (vuonna 2016 172) ja noin 50 kuolee (vuonna 2016 62) kohdunkaulasyöpään «Suomen Syöpärekisteri. Ajantasaiset perustaulukot....»1 (ks. Suomen Syöpärekisteri www «https://syoparekisteri.fi/tilastot/»4, «https://syoparekisteri.fi/tilastot/»4), (www «http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/FI/frame.asp»5), «Suomen Syöpärekisteri. Ajantasaiset perustaulukot....»1, «Lisätietoa kohdunkaulasyöpien epidemiologiasta»4.
- alle viisi naista tuhannesta «Suomen Syöpärekisteri. Ajantasaiset perustaulukot....»1 sairastuu elämänsä aikana
- alle kaksi naisten kuolemaa tuhannesta aiheutuu kohdunkaulasyövästä.
Suhteellinen kohdunkaulasyöpäpotilaiden 5 vuoden elossaolo-osuus on noin 71 % «Quinn MA, Benedet JL, Odicino F ym. Carcinoma of t...»13.

Emättimen ja ulkosynnyttimien syövät

Emättimen syöpiä todettiin vuonna 2016 Suomessa 21 tapausta «Suomen Syöpärekisteri. Ajantasaiset perustaulukot....»1 ja ulkosynnyttimien syöpiä 104, «Suomen Syöpärekisteri. Ajantasaiset perustaulukot....»1. Ks. Suomen Syöpärekisteri www «https://syoparekisteri.fi/tiedonkeruu/ilmoituspalvelu/»2, kuvat «Vaginakarsinoomien ilmaantuvuus Suomessa 1953–2013»15 ja «Vulvakarsinoomien ilmaantuvuus Suomessa 1953 - 2013»16.

Kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijät ja luonnollinen kulku

Riskitekijät

HPV-infektio on kohdunkaulasyövän keskeinen ja välttämätön muttei yksinään riittävä etiologinen tekijä «zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: eva...»14,
HPV-tyyppejä on kuvattu 170 «de Villiers EM. Cross-roads in the classification ...»15.
- Niistä noin 40 pystyy aiheuttamaan infektion genitaalialueella.
- HPV:t voidaan ryhmitellä sen mukaan, miten vahva niiden yhteys levyepiteelikarsinoomaan ja sen esiasteisiin on.
- Korkean riskin (onkogeeninen tai high risk HPV, hr-HPV) tyyppejä ovat 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 ja 59, «IARC Working group on the Evaluation of Carsinogen...»16.
hrHPV-infektio ei ole sama asia kuin kohdunkaulasyövän esiaste.
- Syövän esiasteiden synty edellyttää korkean riskin HPV-infektion pitkittymistä.
- Ks. kappale HPV-infektion luonnollinen kulku «A2»3.
- Lisätietoa HPV:stä «Lisätietoa kohdunkaulasyövän ja sen esiasteiden riskitekijöistä»5.
HPV-infektion pitkittymiseen ja syövän esiasteiden kehittymiseen sekä syövän riskiin vaikuttavat muut tulehdukselliset, kemialliset, hormonaaliset, immunologiset ja geneettiset tekijät. Näitä ovat muun muassa
- tupakointi «Tupakointi on ilmeisesti kohdunkaulasyövän itsenäinen riskitekijä.»B
- muut gynekologiset infektiot, erityisesti klamydia «Anttila T, Saikku P, Koskela P ym. Serotypes of Ch...»17, «Smith JS, Bosetti C, Muñoz N ym. Chlamydia trachom...»18
- yhdyntöjen varhainen aloittamisikä «Deacon JM, Evans CD, Yule R ym. Sexual behaviour a...»19, «Burger MP, Hollema H, Gouw AS ym. Cigarette smokin...»20, «Plummer M, Herrero R, Franceschi S ym. Smoking and...»21
- seksikumppaneiden runsaus «Deacon JM, Evans CD, Yule R ym. Sexual behaviour a...»19, «Burger MP, Hollema H, Gouw AS ym. Cigarette smokin...»20, «Plummer M, Herrero R, Franceschi S ym. Smoking and...»21
- seksikumppaneiden riskinen sukupuolikäyttäytyminen «Franceschi S, Castellsagué X, Dal Maso L ym. Preva...»22, «Castellsagué X, Ghaffari A, Daniel RW ym. Prevalen...»23, «Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N ym. Male circumc...»24, «Winer RL, Lee SK, Hughes JP ym. Genital human papi...»25, «Thomas DB, Ray RM, Pardthaisong T ym. Prostitution...»26
- immunosuppressio tai HIV-infektio «Birkeland SA, Storm HH, Lamm LU ym. Cancer risk af...»27, «Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. Human papillomavi...»28.
Yhdistelmäehkäisypillereiden pitkäaikaisen käytön aiheuttamasta riskistä on ristiriitaista tietoa.
- Kaikissa näissä tutkimuksissa on ongelmana vakiointi iän, kuukautisten alkamisen, seksuaalisen aktiivisuuden, seksikumppaneiden lukumäärän, muiden infektioiden, tupakoinnin ja HPV-infektoiden ja tyypin suhteen. Näyttö suuntaan tai toiseen on siis epävarmaa «Moreno V, Bosch FX, Muñoz N ym. Effect of oral con...»29, «Marks M, Gravitt PE, Gupta SB ym. Combined oral co...»30, «Nielsen A, Kjaer SK, Munk C ym. Persistence of hig...»31, «Molano M, Van den Brule A, Plummer M ym. Determina...»32, «Moscicki AB, Ma Y, Farhat S ym. Redetection of cer...»33.

HPV-infektion luonnollinen kulku

Valtaosa HPV-infektioista paranee itsestään.
- HPV-infektion keskimääräinen kesto 13–23-vuotiailla naisilla on 8 kuukautta. Jopa 90 % infektioista paranee 2 vuodessa «HPV-infektion keskimääräinen kesto 13–23-vuotiailla naisilla on kahdeksan kuukautta ja jopa 90 % infektioista paranee kahdessa vuodessa.»B.
- Suomalaisessa aineistossa 25-vuotiaista naisista noin 50 %:lla infektio parani 6 vuodessa «Louvanto K, Syrjänen KJ, Rintala MA ym. Genotype-s...»34.
- Korkean riskin HPV-tartunta kestää yleensä kauemmin kuin matalan riskin HPV- tartunta «Korkean riskin HPV-tartunta kestää yleensä kauemmin kuin matalan riskin HPV-tartunta.»B.
- Irtosolunäytteessä todetuista HPV:een viittaavista muutoksista (ASC-US ja LSIL) keskimäärin 85–91 % paranee keskimäärin 36–54 kuukauden seurannassa ilman hoitoa «Irtosolunäytteessä todetuista HPV:een viittaavista muutoksista (ASC-US – LSIL) paranee keskimäärin 85-91 % keskimäärin 36-54 kuukauden seurannassa.»A.
- Koepalan otto muutoksesta voi vähentää etenemistä ja lisätä spontaania paranemista «Nasiell K, Nasiell M, Vaclavinková V. Behavior of ...»35.
Pitkittynyt HPV-infektio suurentaa esiastemuutosten kehittymisen riskiä.
- Yli 6 kuukautta kestänyt, erityisesti korkean riskin HPV-tulehdus, suurentaa riskiä saada histologinen HSIL-muutos «Yli 6 kuukautta kestänyt erityisesti korkean riskin HPV-tulehdus lisää riskiä saada histologinen HSIL.»A.
- Aika HPV-infektion toteamisesta carcinoma in situn kehittymiseen on yleensä vähintään 7 vuotta, useimmiten pitempi «Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M ym. A prospective...»36.

Syövän esiasteiden luonnollinen kulku

Histologinen LSIL (entinen CIN 1/HPV)
- Potilas paranee usein itsestään ilman hoitoa muutaman vuoden seurannassa, ja vain noin 10 % tapauksista etenee HSIL-muutokseksi «Histologiset LSIL-muutokset (CIN 1) paranevat usein itsestään ilman hoitoa muutaman vuoden seurannan aikana. Vain noin kymmenen prosenttia progessoituu HSIL-muutoksiksi.»A, «Holowaty P, Miller AB, Rohan T ym. Natural history...»37, «Cox JT, Schiffman M, Solomon D ym. Prospective fol...»38, «Guido R, Schiffman M, Solomon D ym. Postcolposcopy...»39.
- Pahanlaatuistumisen riski suurenee ikääntymisen myötä «van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological ev...»40.
Histologinen HSIL (entinen CIN 2 ja 3)
- 30–60-vuotiailla naisilla 16–39 % histologisista HSIL-muutoksista kehittyisi hoitamattomina syöviksi 5–12-vuoden kuluessa «van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological ev...»40, «Hakama M, Räsänen-Virtanen U. Effect of a mass scr...»41. 35-vuotiaiden ja tätä vanhempien esiasteista jopa 60 % kehittyisi syöviksi elämän aikana «van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological ev...»40.
- Spontaania paranemista voi tapahtua noin kolmanneksella «Vahvoissa esiastemuutoksissa (HSIL /aiemmin CIN 3, dysplasia gravis, Ca in situ) syöpäriskiksi on arvioitu olevan ainakin 12 %.»B.
- Vahvojen esiastemuutosten syöpäriskin on arvioitu olevan ainakin 12 % «Vahvoissa esiastemuutoksissa (HSIL /aiemmin CIN 3, dysplasia gravis, Ca in situ) syöpäriskiksi on arvioitu olevan ainakin 12 %.»B.
- Nuoremmilla naisilla spontaani paranemistaipumus on suurempi. Heillä HSIL-muutoksista 3–12 kuukauden aikana seurannassa paranee 20–71 % «Nuoremmilla naisilla spontaani paranemistaipumus on suurempi ja heillä 3 kuukauden – vuoden aikana HSIL -muutoksista paranee seurannassa 20-71%.»B.
- Noin 60 % rekurrenssistä todetaan ensimmäisen 2 vuoden aikana hoidon jälkeen «Noin 60 %, persistenssistä tai rekurrenssistä, todetaan ensimmäisen 2 vuoden aikana hoidon jälkeen.»B.
Lieriösolumuutokset ja adenocarcinoma in situ (AIS)
- Muutosten luonnollista kulkua ei tunneta tarkkaan «Krivak TC, Rose GS, McBroom JW ym. Cervical adenoc...»42.

Seulonta

Kohdunkaulasyövän seulonnan tavoitteena on vähentää tautia ja sen aiheuttamia kuolemia (www «https://syoparekisteri.fi/seulonta/»6).
Suomessa kohdunkaulasyöpää ehkäisevää seulontaohjelma kohdistuu 30–60-vuotiaisiin naisiin 5 vuoden välein (Valtioneuvoston asetus seulonnoista 2011), www «https://syoparekisteri.fi/seulonta/»6, «https://www.finlex.fi/fi/laki/alkup/2011/20110339»7, «https://www.finlex.fi/fi/laki/alkup/2018/20180908»8 .
- Joissain kunnissa seulotaan myös 25- tai 65-vuotiaita.
- Organisoidulla väestöpohjaisella perinteisellä seulonnalla voidaan ehkäistä yli 80 % kohdunkaulansyövistä ja niiden aiheuttamista kuolemista «Organisoidulla väestöpohjaisella perinteisellä seulonnalla voidaan ehkäistä yli 80 % kohdunkaulansyövistä ja niiden aiheuttamista kuolemista.»A, kuvat «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus kaikki iät»12, «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus 0-39 vuotiailla»13, «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus 40+ vuotiailla»14.
- Seulonta Suomessa on alkanut 1960-luvulla.
- Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus on suurentunut 1990-luvun loppupuolelta alle 40-vuotiailla naisilla, ja se on nyt seulontaa edeltävällä tasolla kuvat «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus kaikki iät»12, «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus 0-39 vuotiailla»13, «NORDCAN Kohdunkaulasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus ja kuolleisuus 40+ vuotiailla»14, «Anttila A. Kohdunkaulansyövän seulonnan kohdistami...»9, «Nieminen P, Hakama M, Tarkkanen J ym. Effect of ty...»10, «Engholm G, Ferlay J, Christensen N, Kejs AMT, Joha...»11, «Engholm G, Ferlay J, Christensen N ym. NORDCAN--a ...»12, kuolleisuus kohdunkaulan syöpään ei ole kuitenkaan noussut «Makkonen P, Heinävaara S, Sarkeala T ym. Impact of...»43.
- EU:n seulontasuosituksen mukaan seulonta tulisi aloittaa 25–30-vuoden iässä ja sitä tulisi jatkaa vähintään 60 vuoden ikään 3–5 vuoden seulontavälein «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelin...»44.
  - Alle 25-vuotiaiden seulonta ei vähentäne kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta «Alle 25-vuotiaiden seulonnalla ei näyttäisi olevan syöpäriskiä pienentävää vaikutusta.»B, «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelin...»44.
  - Seulonnan aloittaminen valtakunnallisesti 25-vuotiaista THL:n ja EU:n suositusten alarajan «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelin...»44, «THL. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen asettaman...»45 mukaisesti saattaisi vähentää liiallista nuorten naisten spontaaniseulontaa Suomessa.
- 25–29-vuotiaiden naisten seulonta ei näytä vähentävän kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta tai kuolleisuutta tautiin «Alle 30-vuotiaiden naisten seulonta ei näyttäisi vähentävän kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta tai kuolleisuutta tautiin.»B.
- 65-vuotiaiden seulonta vähentää kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta. Myös kohdunkaulasyövän kuolleisuus vähenee 5 vuoden seurannassa «65-vuotiaiden kohdunkaulan irtosolunäytteen seulonta ilmeisesti liittyy ei-seulottuja pienempään kohdunkaulansyövän ilmaantuvuuteen ja kuolleisuuteen siihen.»B, «Melnikow J, Henderson JT, Burda BU ym. Screening f...»46, «Pankakoski M, Anttila A, Sarkeala T ym. Effectiven...»47, «US Preventive Services Task Force., Curry SJ, Kris...»48.
  - Työryhmä suosittaa, että seulonta ulotettaisiin valtakunnallisesti 65-vuotiaisiin.
Seulontanäyte otetaan kuten diagnostinenkin näyte. Irtosolunäytteen otto kuvataan kappaleessa Irtosolunäytteen otto «A3»4.
- Seulontaohjelmassa voidaan käyttää papa-testiä tai hrHPV-tyyppien primaaritestausta.
  - hrHPV-seulonta vähentää syövän ilmaantuvuutta vähintään yhtä paljon kuin sytologinen seulonta «Korkean riskin HPV-määrityksellä on parempi herkkyys (eli testi tunnistaa solumuutokset herkemmin), mutta jonkin verran huonompi tarkkuus (eli jonkin verran enemmän vääriä positiivisia) kuin perinteisellä Papa-seulonnalla. HPV-seulonta vähentää kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta vähintään yhtä paljon kuin sytologinen seulonta.»A
  - hrHPV-seulonta voi lisätä lievempien HSIL-muutosten (entinen CIN 2) ylidiagnostiikkaa varsinkin alle 35-vuotiailla naisilla ja vielä enemmän alle 30-vuotiailla «HPV-seulonta voi lisätä lievempien HSIL-muutosten (entinen CIN 2) ylidiagnostiikkaa varsinkin alle 35-vuotiailla naisilla, ja vielä enemmänalle 30-vuotiailla alle 30-vuotiailla.»A.
  - hrHPV-kotinäytteenoton avulla saadaan suurennetuksi kohdunkaulansyövän seulontaan osallistuvien osuutta niiden naisten joukossa, jotka eivät osallistu kutsukirjeiden perusteella «Kotinäytteenoton avulla saadaan nostatettua kohdunkaulansyövän seulonnan osallistuvuusosuutta niiden naisten joukossa, jotka eivät osallistu kutsukirjeiden perusteella.»A.
  - Lisätietoa hrHPV-testin käytöstä seulonnassa «Lisätietoa uusista näytteenottotekniikoista»6.
- Seulontaan osallistunut saa vastauksen kirjeitse kotiin «Lisätietoa kohdunkaulan syövän seulonnan organisoinnin, suunnittelun, arvioinnin ja seulontakutsun osalta»7, «Lisätietoa kohdunkaulansyövän seulonnan käytännön järjestelyistä»8, www «https://syoparekisteri.fi/seulonta/syopaseulontojen-jarjestaminen/»9.
Raskaus, imetys tai kohdunpoisto eivät ole esteitä seulontanäytteeseen osallistumiselle (ks. kohdat Irtosolunäytteen otto «A3»4 ja Raskaus «A4»5).
- Kohdunpoiston jälkeen solumuutoksia voi edelleen ilmaantua emättimeen ja ulkosynnyttimiin sekä kohdunnapukkaan, ellei sitä ole leikkauksessa poistettu.
  - Jos ennen kohdunpoistoa on hoidettu vahva solumuutos, seulonta on emättimen ja ulkosynnyttimien syövän suurentuneen riskin takia tärkeää «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervi...»49, «Jakobsson M, Pukkala E, Paavonen J ym. Cancer inci...»50.
Myös HPV-rokotteen saaneiden tulisi osallistua seulontoihin, sillä rokotteet estävät vain osan HPV-infektioista (www «https://syoparekisteri.fi/tilastot/seulontatilastot/»10), ks. kohta Kohdunkaulasyövän ehkäisy HPV-rokote «A5»6.
Oleellinen osa seulontaa ovat seulontalöydösten jatkotutkimukset ja löydettyjen esiasteiden hoito.
- Esiasteiden hoidolla pystytään estämään 95–99 % kohdunkaulasyövistä «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervi...»49.
- Jatkotutkimuksiin (kolposkopiaan) lähetetään noin yksi sadasta seulotusta. Seurantaa vaativia solumuutoksia todetaan seulontalaboratorioittain ja -alueittain 2–12 %:lla, «Suomen Syöpärekisteri. Ajantasaiset perustaulukot....»1, «Anttila A. Kohdunkaulansyövän seulonnan kohdistami...»9, «Nieminen P, Hakama M, Tarkkanen J ym. Effect of ty...»10, «Anttila A, Näveri T, Sarkeala T. Kohdunkaulan syöv...»51
- Vuosittain hoidetaan noin 3 000 syövän esiastetta «THL. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen asettaman...»45, joista seulontaohjelmassa noin 600–800 eli 3–5 naisella tuhatta seulottua kohti. Syöpiä löytyy yksi tapaus noin 10 000:ta seulottua kohti. Ks. Suomen Syöpärekisteri www «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/joukkotarkastusrekisteri/»11.
Lisätietoa irtosolukokeella tehtävän seulonnan vaikuttavuudesta «Lisätietoa irtosolukokeella tehtävän seulonnan vaikuttavuudesta»9 ja seulontojen rekisteröinnistä «Lisätietoa seulontojen rekisteröinnistä»10 on lisätietoaineistossa.

Seulontaohjelman ulkopuolella otetut seulontaluonteiset Papa-testit

Suomessa noin kaksi kolmasosaa kaikista papatesteistä otetaan seulontaohjelman ulkopuolella «Monto K, Nieminen P. Gynekologisten irtosolunäytte...»52, «Salo H, Nieminen P, Kilpi T ym. Divergent coverage...»53.
Taulukosta «Papa-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa....»4 löytyvät Papa-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa.
Spontaaniseulonta saattaa vähentää kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta, kuitenkin organisoitua seulontaa vähemmän «Spontaaniseulonta saattaa vähentää kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta kuitenkin organisoitua seulontaa vähemmän.»C.
Merkittävä osa esiasteista löytyy seulontaohjelman kohdeikää nuoremmilla naisilla tehdyn spontaanin papatestauksen takia. Tässä iässä esiasteet tyypillisesti paranevat itsestään «THL. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen asettaman...»45, «Salo H, Nieminen P, Kilpi T ym. Divergent coverage...»53.
Alle 25-vuotiaille naisille tehdystä testauksesta on aiheutunut myös haittaa ja kustannuksia «THL. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen asettaman...»45, «Salo H, Nieminen P, Kilpi T, Auranen K, Leino T, V...»54, «Salo H, Nieminen P, Kilpi T ym. Divergent coverage...»55.
Spontaanitestausta ei juuri tehdä yli 65-vuotiailla, seulontakohdeiän ylittäneillä naisilla «Thomas DB, Ray RM, Pardthaisong T ym. Prostitution...»26.

`Taulukko 4.` Papa-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa.
Seulontaluonteinen testaus 25–29-vuotiailla, jos nainen ei ole osallistunut joukkoseulontaan, ja lääkärin arvion perusteella testi katsotaan tarpeelliseksi Kohdunkaulasyövän riskiä ehkäisevässä seulontatarkoituksessa papa-testiä ei ole tarvetta tehdä ennen 25-vuoden ikää.
Seulontaluonteinen testaus ≥ 30-vuotiailla, jos nainen ei ole osallistunut joukkoseulontaan ja edellisestä seulontatestistä on 5 vuotta tai enemmän Seulontaiän ylittäneille on syytä tehdä hrHPV-testi tai papa-testi korkeintaan 5 vuoden välein, jos seulontahistorian aikana on hoidettu esiastemuutos.
Diagnostinen papa-testi (oireiselle naiselle), kun siihen on kliininen aihe, kuten toistuvat yhdyntäverenvuodot, välivuodot tai jatkuva valkovuoto, kohdunnapukan makroskooppiset kondyloomat tai muut muutokset emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat

Milloin ohjelman ulkopuolinen testaus on tarpeen?

Jos nainen ei ole käynyt seulontaohjelman testauksessa viimeiseen 5 vuoteen tai ei halua osallistua ohjelmaan, ohjelman ulkopuolinen testaus on tarpeen. Testausväli on sama kuin ohjelmassa. Testauksessa voidaan käyttää hrHPV-testiä ≥ 30-vuotiailla naisilla, mikäli testauksen ja sen jälkeisten toimien laadunvarmistus on toteutettu yhteneväisesti seulontaohjelman kanssa. Mikäli hrHPV-testi on positiivinen ja papa-testin tulos on normaali tai ASCUS, otetaan uusi hrHPV-testi 13–24 kuukauden kuluttua. Jos papassa LSIL tai vahvempi muutos, potilas ohjataan kolposkopiaan.
Seulontaiän ylittäneille on syytä tehdä hrHPV-testi tai papa-testi korkeintaan 5 vuoden välein, jos seulontahistorian aikana on hoidettu esiastemuutos «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelin...»44, «Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for...»56.
- Kohdunkaulasyövän riskiä ehkäisevässä seulontatarkoituksessa papa-testiä ei ole tarvetta tehdä ennen 25-vuoden ikää.

HrHPV-testin seulontaohjelman ulkopuolinen käyttö

Lisätietoa Taulukko «HrHPV-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa....»5. HrHPV-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa.

`Taulukko 5.` HrHPV-testin käyttöaiheet avoterveydenhuollossa.
Seulontaluonteinen testaus ≥ 30-vuotiailla, jos nainen ei ole osallistunut joukkoseulontaan ja edellisestä seulontatestistä on 5 vuotta tai enemmän Jos hrHPV-testin tulos on positiivinen, jatkotutkimuksena tehdään Papa-koe Kolposkopian tarve määräytyy Käypä hoito -suosituksen mukaisesti hrHPV-testin ja papan yhteiskäyttöä (co-testing) ei suositella seulontaluonteisessa tarkoituksessa Seulontatyyppistä testausta ole tarpeen tehdä tiheämmin, kuin viiden vuoden välein! Seulontaiän ylittäneille on syytä tehdä hrHPV-testi tai papa-testi korkeintaan 5 vuoden välein, jos seulontahistorian aikana on hoidettu esiastemuutos.
Papa-testissä toistuva ASC-US ≥ 30-vuotiaalla naisella Jos hrHPV-testin tulos on positiivinen, kolposkopia on indisoitu Jos hrHPV-testin tulos on negatiivinen, kolposkopiaa ei tarvita ja seuraava testaus suositellaan tekemään joukkoseulontaohjelman mukaisesti
CIN2+ hoidon jälkeen (test of cure, TOC) 6 ja 24 kk hoidosta, yhdessä Papa-testin kanssa

Seulontanäytteiden rekisteröinti

Työryhmä suosittaa, että otetut näytteet ja niistä johtuneet kolposkopiat, diagnoosit ja hoidot rekisteröitäisiin joukkotarkastusnäytteiden tapaan niiden vaikuttavuuden arvioimiseksi. Ks. liite «Lisätietoa seulontojen rekisteröinnistä»10.

Kohdunkaulasyövän ehkäisy: HPV-rokotteet

Käytössä on kolme infektioita ehkäisevää HPV-rokottetta «Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safe...»57, «Paavonen J, Naud P, Salmerón J ym. Efficacy of hum...»58, «GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group., Roma...»59, «Muñoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. Impact of huma...»60, «European Medicines Agency. Cervarix. Procedural st...»61, «European Medicines Agency. Gardasil. Procedural st...»62, «Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE ym. A 9-valent H...»219.
- Rokote estää 93–100 % vahvoista esiastemuutoksista (histologinen HSIL) nuorilla naisilla, joilla ei aiemmin ole ollut HPV-infektiota ja jotka ovat rokotteen sisältämien HPV tyyppien aiheuttamia «Sekä nelivalenttinen että kaksivalenttinen rokote antavat 93–100% ja ainakin 3–4 vuotta kestävän suojan kohdunkaulasyövän vahvoja esiasteita (HSIL) vastaan rokotettaessa teini-ikäisiä tyttöjä ja nuoria naisia, jotka eivät ole infektoituneet rokotusajankohtaan mennessä onkogeenisillä papilloomaviruksilla. Molempien rokotteiden teho on 30–44%, jos mukana on infektoituneita tutkittavia.»A, «Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safe...»57, «GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group., Roma...»59, «Rowhani-Rahbar A, Mao C, Hughes JP ym. Longer term...»64.
- Rokotteiden teho vastaaviin vahvoihin esiastemuutoksiin (histologinen HSIL) on 30–44 %, kun rokotettavissa on mukana myös HPV-infektoituneita naisia «Sekä nelivalenttinen että kaksivalenttinen rokote antavat 93–100% ja ainakin 3–4 vuotta kestävän suojan kohdunkaulasyövän vahvoja esiasteita (HSIL) vastaan rokotettaessa teini-ikäisiä tyttöjä ja nuoria naisia, jotka eivät ole infektoituneet rokotusajankohtaan mennessä onkogeenisillä papilloomaviruksilla. Molempien rokotteiden teho on 30–44%, jos mukana on infektoituneita tutkittavia.»A, «Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safe...»57, «GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group., Roma...»59, «European Medicines Agency. Gardasil. Procedural st...»62, «Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE ym. A pooled an...»63.
- Rokotteilla on tehoa myös anogenitaalisten HPV-infektioiden ja esiaste-muutosten estossa nuorilla naisilla ja miehillä «GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group., Roma...»59, «Harper DM, Franco EL, Wheeler CM ym. Sustained eff...»65, «Harper DM, Franco EL, Wheeler C ym. Efficacy of a ...»66, «Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM ym. A controlled t...»67, «Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM ym. Quad...»68, «Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophyla...»69, «FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine agains...»70, «Palefsky J ym. HPV Vaccine against Anal HPV Infec...»71, «Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S ym. Efficacy...»72.
Paras vaikutus on yleensä saavutettu koulupohjaisella rokoteohjelmalla ja riittävällä rokotekattavuudella «HPV-rokotteen ottaminen kansalliseen rokoteohjelmaan vähentää tehokkaasti HPV:n aiheuttamia kohdunsuun vaikea-asteisia muutoksia sekä kondyloomia.»A.
- Ristikkäis- ja laumasuojaa on todettu myös rokotekattavuuden mukaan «Gertig DM, Brotherton JM, Budd AC ym. Impact of a ...»73, «Baldur-Felskov B, Dehlendorff C, Munk C ym. Early ...»74, «Pollock KG, Kavanagh K, Potts A ym. Reduction of l...»75, «Drolet M, Bénard É, Boily MC ym. Population-level ...»76,
- Rokotteet on todettu turvallisiksi «Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safe...»57, «GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group., Roma...»59, «WHO. Global Advisory Committee on Vaccine Safety, ...»77, «Arnheim-Dahlström L, Pasternak B, Svanström H ym. ...»78, «Scheller NM, Svanström H, Pasternak B ym. Quadriva...»79, www «http://www.who.int/vaccine_safety/committee/GACVS_HPV_statement_17Dec2015.pdf»12, «Beibei L ym. Efficacy and Safety of Prophylactic V...»80.
Johtopäätös rokotteiden syöpää estävästä vaikutuksesta perustuu tutkimusten päätetapahtumina olleiden esiasteiden ehkäisyyn ja rokotteessa olevien HPV-tyyppien infektioesiintyvyyden pienenemiseen rokotetuilla kohorteilla «Sekä nelivalenttinen että kaksivalenttinen rokote antavat 93–100% ja ainakin 3–4 vuotta kestävän suojan kohdunkaulasyövän vahvoja esiasteita (HSIL) vastaan rokotettaessa teini-ikäisiä tyttöjä ja nuoria naisia, jotka eivät ole infektoituneet rokotusajankohtaan mennessä onkogeenisillä papilloomaviruksilla. Molempien rokotteiden teho on 30–44%, jos mukana on infektoituneita tutkittavia.»A.
Suomessa aloitettiin vuoden 2013 syksyllä HPV-rokoteohjelma. Kohdeväestönä ovat 11–12-vuotiaat, ala-asteen viimeisellä luokalla olevat tytöt. Lisäksi ensimmäisinä vuosina on rokotettu tyttöjä 15-vuotiaaksi asti.
- Rokoteohjelman kattavuus ei ole saavuttanut tavoitetasoa (yli 80 %), vaan se on kunnittain ja alueittain jäänyt 60–70 prosentin tienoille.
- Ks. rokotusrekisteri www «https://www.thl.fi/roko/rokotusrekisteri/atlas/atlas.html?show=hpvraportit2015»13
- Lisätietoa HPV-rokotteista «Lisätietoa HPV rokotteista»11.
Myös poikien rokottaminen olisi hyödyllistä sekä laumasuojan että poikien henkilökohtaisen hyödyn takia (esim. anaali-, penis- ja tonsillasyöpien esto) (THL raportti 28/2011).
Linkitystutkimukset ovat tärkeitä muun muassa rokotteiden mahdollisten haittavaikutusten luotettavan tutkimuksen kannalta «Arnheim-Dahlström L, Pasternak B, Svanström H ym. ...»78, «Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H, Dillner J, Dillner...»81.

Rokote ja seulonta

Nykyinen kohdeikä ja seulontavälimäärittely ovat toistaiseksi valideja myös rokotetuille, vaikka HPV-rokote on rokoteohjelmassa.
Ennen kuin rokotetut ikäkohortit saavuttavat seulontaiän, on tärkeää kehittää ja uudistaa seulontaohjelmaa «Herweijer E, Leval A, Ploner A ym. Association of ...»82, «Pollock KG, Kavanagh K, Potts A ym. Reduction of l...»83, «Kavanagh K, Pollock KG, Potts A ym. Introduction a...»84, «Lehtinen M, Nieminen P, Paavonen J. Pitäisikö Papa...»85.

Diagnostiikka, kohdunkaula

Kohdunkaulan solu- ja kudosmuutosten diagnostiikka perustuu sytologiaan (papa-testi) tai HPV-testiin sekä niitä täydentäviin kolposkopiaan ja histologisiin näytteisiin.
- Pelkän sytologisen löydöksen tai HPV-testin perusteella ei ole mahdollista määrittää luotettavasti taustalla olevan muutoksen luonnetta ja vaikeusastetta. Ks. Epiteelimuutosten histologinen luokitus «Lisätietoa epiteelimuutosten histologisesta luokituksesta»12.
Jos eri menetelmillä (sytologia, kolposkopia, histopatologia) saatu tieto on keskenään ristiriitaista, on seurattava potilasta tai uusittava diagnostiset toimenpiteet.
Emättimen ja ulkosynnyttimien diagnostiikka esitetään kappaleissa Emättimen esiastemuutokset «A6»7 ja Ulkosynnyttimien esiastemuutokset «A7»8.

Gynekologinen irtosolunäytetesti (papa-testi)

Irtosolutestauksen aiheet

Seulonta, ks. myös «Irtosolukokeen osuvuus»13
Diagnostinen papa-testi tulee ottaa, kun siihen on kliininen aihe, kuten
- toistuvat yhdyntäverenvuodot, välivuodot tai jatkuva valkovuoto, sillä ne voivat olla kohdunkaulasyövän oireita «Naisilla, joilla esiintyy yhdynnän jälkeistä veristä vuotoa, lienee kohonnut kohdunkaulansyövän ja CIN-riski.»C
- kohdunnapukan makroskooppiset kondyloomat tai muut muutokset
- emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat.
Huomioidaan yksilölliset riskitekijät (ks. kohta Riskitekijät «A8»9).
Sukupuolitautien testaus ja muu gynekologinen infektiodiagnostiikka tulee muistaa (ks. Käypä hoito -suositus Sukupuolitaudit «Seksitaudit»5) «Anttila T, Saikku P, Koskela P ym. Serotypes of Ch...»17, «Smith JS, Bosetti C, Muñoz N ym. Chlamydia trachom...»18. Papa-testin otto alle 20-vuotiailla ei ole aiheellista, koska HPV-infektion keskimääräinen kesto oireettomilla 13–23-vuotiailla naisilla on kahdeksan kuukautta ja jopa 90 % infektioista paranee kahdessa vuodessa «HPV-infektion keskimääräinen kesto 13–23-vuotiailla naisilla on kahdeksan kuukautta ja jopa 90 % infektioista paranee kahdessa vuodessa.»B.
Papamuutosten seurannassa ja esiastemuutosten hoitojen jälkeen näytteiden väli on lyhempi kuin seulonnassa. Ks. erillinen ohjeisto kappaleesta Toimenpiteet kohdunkaulan solu- ja kudosmuutoksissa «A17»10.

Irtosolunäytteenotto

Papatestin ottoon liittyviä käytännön näkökohtia «Papatestin ottoon liittyviä käytännön näkökohtia»14.
Seulonta- tai seurantanäytettä ei mielellään oteta kuukautisten tai kliinisesti todetun kolpiitin tai servisiitin yhteydessä.
- Kyseiset oireet eivät kuitenkaan ole este näytteenotolle, jos näytettä ei seuraavina päivinä varmasti saada.
  - Kuukautis- tai valkovuoto pyyhitään pois ennen näytteenottoa.
- Raskaus, imetys (tai kohdunpoisto) eivät ole esteitä näytteenotolle.
  - Myös kohdunkaulakanavan harjanäytteen ottaminen on turvallista raskauden kestosta riippumatta.

Irtosolunäytteen esitarkastus ja vastaaminen

Suomessa kaikissa gynekologisen irtosolunäytteen sytologian raportoinneissa käytetään Bethesda 2014 -luokitusta «Nayar R, Wilbur, D. (Eds.) The Bethesda System for...»86, «Bethesda-järjestelmä 2014. 2...»6.
Lisätietoa irtosolunäytteen esitarkastuksesta «Irtosolunäytteen esitarkastus»15.
Lisätietoa irtosolunäytteen vastaamisesta ja Bethesda 2014 -luokituksesta «Lisätietoa gynekologisen irtosolunäytteen vastaamisesta ja Bethesda –luokituksesta»16.

`Taulukko 6.` Bethesda-järjestelmä 2014. ²
Luokitus	Vastaus	Kuva
Näytetyyppi	Sivelyvalmiste, neste-Papa
Näytteen edustavuus	Riittävä
	Riittävä, lieriösolut puuttuvat
	Tulkinta epävarma (syy)
	Ei tulkittavissa (syy)
Yleinen luokitus	Ei epiteelisoluatypiaa
	Epiteelisoluatypia
	Muu muutos, ks. lausunto
Normaalista poikkeavat mikrobit	Bakteerivaginoosi, clue-soluja
	Sekafloora
	Sieni
	Actinomyces
	Trichomonas vaginalis
	Herpes
Reaktiiviset muutokset	Tulehdus	«Tulehduksen aiheuttamia solumuutoksia irtosolunäytteessä»`17`
	Regeneraatio	«Regeneraatio irtosolunäytteessä»`18`
	Sädetysmuutos
	Ehkäisykierukan aiheuttama muutos
Muut ei-neoplastiset muutokset	Endometriaalisia soluja yli 50-vuotiaalla
	Lieriösoluja kohdunpoiston jälkeen
	Atrofia
	Sytolyysi
Levyepiteeliatypia	ASC-US	«ASC-US irtosolunäytteessä»`19`
	ASC-H (HSIL-muutosta ei voida sulkea pois)	«ASC-H irtosolunäytteessä»`20`
	LSIL (lievä epiteelivaurio)¹	«LSIL irtosolunäytteessä»`21`
	HSIL (vahva epiteelivaurio)	«HSIL irtosolunäytteessä»`22`
	Levyepiteelikarsinooma	«Levyepiteelikarsinooma irtosolunäytteessä»`23`
Lieriöepiteeli	AGC-NOS endoserviksin soluissa, merkitys epäselvä	«Lievä endocervixin lieriöatypia (AGC-NOS) irtosolunäytteessä»`24`
	AGC-FN endoserviksin soluissa, epäily neoplasiasta	«Vahva endocervixin Endocervix (AGC-FN) irtosolunäytteessä»`25`
	Endometriumin soluissa, merkitys epäselvä
	Endometriumin soluissa, epäily neoplasiasta
	Alkuperä ei määritettävissä, merkitys epäselvä
	Alkuperä ei määritettävissä, epäily neoplasiasta
	Adenocarcinoma in situ
	Adenokarsinooma
Hormonivaikutus	Kypsyysindeksi
	Vastaa ikää ja esitietoja
	Ei vastaa ikää ja esitietoja (syy)
	Ei voida tulkita (syy)
¹Joskus kiistattoman LSIL-löydöksen lisäksi näytteessä voi olla niukka löydös, joka sopisi tätä vahvempaan muutokseen mutta ei ole HSIL:n suhteen diagnostinen. Tällaisessa tilanteessa löydös voidaan raportoida LSIL ja ASC-H. ² Taulukko on osin mukailtu versio Suomessa perinteisesti raportoitujen asioiden suhteen.

Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet

Sytologia on normaali:
- Ilmoitetaan diagnoosilla "Ei epiteelisoluatypiaa" tai NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy).
- Normaalia maitohappobakteeriflooraa ei ilmoiteta erikseen.
Soluatypiat (sekä levy- että lieriösoluatypiat) ovat aina jatkoselvittelyiden aihe.
- Lievien levyepiteelimuutosten (ASC-US, LSIL) aiheuttamat toimenpiteet esitetään alle 30-vuotiaiden osalta kaaviossa 1A «hoi50049a.pdf»1 ja 30 vuotta täyttäneiden osalta kaaviossa 1B «hoi50049b.pdf»2 sekä taulukossa «Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys...»7.
- Vahvojen levyepiteelimuutosten (ASC-H, HSIL, syöpä) aiheuttamat toimenpiteet esitetään kaaviossa 2 «hoi50049c.pdf»3 ja taulukossa «Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys...»7.
- Lieriösolumuutosten (AGC-NOS ja AGC-FN) aiheuttamat toimenpiteet esitetään taulukossa «Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys...»7 ja kaaviossa 3 «hoi50049d.pdf»4.
- Lisätietoa sekä levyepiteelimuutosten «Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet levyepiteelisoluatypioissa»17, «Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan»18, «ASC-US-löydöksen jatkotutkimuksena voidaan käyttää toistettua sytologista tutkimusta tai korkean riskin papilloomavirusinfektion osoitusta HC II -menetelmällä, joista jälkimmäinen on sensitiivisempi. Suomalaiseen käytäntöön soveltuva vaihtoehto vähintään 35-vuotiailla naisilla on toistuvan ASC-US-löydöksen varmistus HC II -menetelmällä ennen kolposkopiaan lähettämistä.»A että lieriösolumuutosten aiheuttamista toimenpiteistä «Irtosolunäytevastauksen tulkinta ja sen aiheuttamat toimenpiteet lieriösoluatypioissa»19, «hrHPV-testi antaa lisähyötyä sytologiselle AGC-löydökselle.»B.
Muiden irtosolunäytevastauksessa todettujen löydösten (ei epiteelisoluatypiaa) aiheuttamat toimenpiteet esitetään taulukossa «Toimenpidesuositukset todettaessa papalöydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa...»8.
Irtosolunäytteessä näkyvä vahva regeneraatio voi muistuttaa kohdunkaulan adenokarsinoomaa. Tämän vuoksi vahvasta regeneraatiolöydöksestä tulee tehdä seurantakoe 2–4 kuukauden kuluttua irtosolunäytteellä. Hyvänlaatuisen tulehdusten olisi pitänyt tässä ajassa korjautua «Nieminen P. Miten Papalausuntoa tulee lukea? Duode...»87.

`Taulukko 7.` Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys
Kolposkopian aihe		Kiireellisyys
¹30 vuotta täyttäneet lähetetään kolposkopiaan, joka pitää tehdä viimeistään 6 kuukauden kuluttua. Alle 30-vuotiaat taas lähetetään kolposkopiaan sytologin suosituksen mukaan tai jos löydös seurantanäytteessä 6–12 kuukauden kuluttua on ASC-US tai vahvempi. ² Sytologin suosituksen mukaan tai jos seurantanäyte 4–6 kuukauden kuluttua ei ole normaali
Makroskooppinen epäily syövästä		Heti (1–7 vrk)
Solumuutokset:	Karsinooma	Heti (1–7 vrk)
	HSIL	Kuukauden kuluessa
	LSIL ¹	Sytologin suosituksen mukaan¹
	ASC-H	Kuukauden kuluessa
	Toistuva ASC-US (2–3 kertaa 12–24 kuukauden aikana) Toistuva ASC-US ja hrHPV positiivisuus 30-vuotta täyttäneellä naisella	6 kuukauden kuluessa
	Lieriöatypia endoserviksissä, epäily neoplasiasta (AGC-FN) tai AIS	Kuukauden kuluessa
	Lieriöatypia endoserviksissä, merkitys epäselvä (AGC-NOS)	2 kuukauden kuluessa tai sytologin suosituksen mukaan ²
	Lieriöatypia endometriumin soluissa (jos endometriumnäyte ja kaikukuvaus eivät selvitä tilannetta)	Kuukauden kuluessa
	Kahdesti vahva regeneraatio (3–6 kuukauden välein)	Sytologin suosituksen mukaan
	Toistuva tulehduksellinen muutos hoidosta huolimatta (12 kuukauden ajan)	Sytologin suosituksen mukaan
Epäselvät vuotovaivat:	Toistuvat yhdynnänjälkeiset vuodot	Harkinnan mukaan
	Menopausaalivuoto (ensin kaikukuvaus ja endometriumnäyte)	Harkinnan mukaan
Toistuva hrHPV positiivisuus yli 12 kuukauden ajan		6 kuukauden kuluessa
	Selvittämätön vuoto	Harkinnan mukaan
Emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat:	Kondyloomat	Harkinnan mukaan
	Hilseilevä emätintulehdus (DIV = deskvamoiva inflammatorinen vaginiitti)	Harkinnan mukaan
	Haavainen vulvovaginiitti	Harkinnan mukaan
	Tuumorit	Harkinnan mukaan
	Haavaumat	Harkinnan mukaan

`Taulukko 8.` Toimenpidesuositukset todettaessa papalöydöksiä, joissa ei ole selvää dysplasiaa
Löydös	Toimenpide
Riittävä, lieriösolut puuttuvat	Uusi näyte harkinnan perusteella
Näytteen tulkinta epävarma	Uusi näyte harkinnan perusteella
Näyte ei ole tutkittavissa	Uusi näyte
Muutokset, joissa ei ole epiteeliatypiaa:
Tulehdus	Tarvittaessa mikrobispesifinen hoito ja seuranta sytologin suosituksen mukaan
Regeneraatio	Seurantanäyte sytologin suosituksen mukaan; kolposkopia, jos edelleen vahvaa regeneraatiota
Atrofinen vaginiitti	Paikallinen estrogeenihoito suotavaa, seurantanäyte sytologin suosituksen mukaan
Sädetyksen aiheuttama muutos	Seurantanäyte 4–12 kuukauden kuluttua; kolposkopia, jos muutos on vahva tai toistuva; sytologin suosituksen mukaan

Irtosolukokeen osuvuus

Irtosolukokeen luonteen vuoksi sen herkkyys ja tarkkuus eivät ole ihanteelliset.
- Tutkimuksen herkkyys tunnistaa syövän esiasteita on 30–90 % «Yksittäisen papakokeen sensitiivisyys ja spesifisyys lienee tyydyttävä.»B.
- HSIL-muutoksissa herkkyys ja tarkkuus on kuitenkin noin 90 % «HSIL-muutoksissa irtosolunäytteen sensitiivisyys ja spesifisyys on 90 % luokkaa.»B.
Sytologinen löydös ei välttämättä ole diagnostinen histologisen muutoksen suhteen «Kinney WK, Manos MM, Hurley LB ym. Where's the hig...»88.
Jatkotutkimusten määrä riippuu olennaisesti sytologisten tutkimusten tasosta, joten laadunvalvontaan tulee kiinnittää erityistä huomiota.
Laboratorioiden laatusertifioinnit saattavat olla tässä avuksi.

Kolposkopia

Kolposkopialla tarkoitetaan kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnyttimien alueen tutkimista suurentavalla optisella laitteella. Ks. lisätietoaineisto «Kolposkopian toteutuksesta»20. Kolposkopistin tulisi olla asianmukaisesti kouluttautunut ja mielellään sertifioitu (ks. liite «Suomen Kolposkopiayhdistyksen (SKY) myöntämä kolposkopiasertifikaatti (SKYKS)»21 Suomen Kolposkopiayhdistyksen koulutusohjelmasta ja sertifikaatista).
- Kolposkopian herkkyys levyepiteeliatypioiden diagnostiikassa on 96 % ja tarkkuus 48 % «Kolposkopian sensitiivisyys levyepiteeliatypioiden diagnostiikassa on 96 % ja spesifisyys on 48 %.»B.
- Kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeusasteen lisääntyessä «Mikäli tyydytään pelkkään kolposkopiaan ilman koepaloja, saattaa jopa 56 % mikroinvasiivisista ja 30 % invasiivisista muutoksista jäädä toteamatta.»B, «Lievien levyepiteelimuutosten vuoksi tehty normaali kolposkopialöydös on melko luotettava dysplasian poissulkemiseksi»B, «Persistoivissa HSIL-muutoksissa löytyy usein CIN 2 tai CIN 3, vaikka kolposkopia olisi normaali.»B.
Irtosolukokeen tuloksen on oltava tiedossa ennen kolposkopiaa.
- Jos irtosolunäytteen tulos on tiedossa, kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeuden lisääntyessä «Jos irtosolukokeen tulos on tiedossa, kolposkopian tarkkuus paranee muutoksen vaikeusasteen lisääntyessä.»C.
- Kun irtosolukokeen ja kolposkopian tulos yhdistetään histologisen HSIL ja sitä vaikeampien muutosten diagnostiikka parantuu «Yhdistämällä irtosolukokeen ja kolposkopian löydökset keskivaikean tai vaikean dysplasian diagnostiikka parantuu.»B.
Kolposkopian yhteydessä otetaan yleensä kudosnäytteitä.
- Näytteenottoa käsitellään lisätietoaineistossa «Näytteen laatu»22.
- Laaja-alaisesta muutoksesta on suositeltavaa ottaa useita kudosnäytteitä, jotka kohdistetaan kolposkooppisesti vakavimmilta vaikuttaviin alueisiin.
- Jos epäillään histologista HSIL-muutosta tai lieriösolumuutosta ja muutos ulottuu kohdun kaulakanavan sisäosaan (muuntumisalue tyyppi 3 (TZ3)), suositellaan biopsioiden sijaan näytteen ottamista sähkösilmukalla (select and treat) «Baldauf JJ, Dreyfus M, Ritter J ym. An analysis of...»89.
- Tapauksissa, joissa on tyydytty pelkkään kolposkopiaan ilman näytteenottoa, on tutkimusten mukaan jäänyt toteamatta jopa yli puolet mikroinvasiivisista ja kolmannes invasiivisista muutoksista «Mikäli tyydytään pelkkään kolposkopiaan ilman koepaloja, saattaa jopa 56 % mikroinvasiivisista ja 30 % invasiivisista muutoksista jäädä toteamatta.»B.
- Jos kudosnäytettä ei oteta, syy siihen tulee aina ilmoittaa.
Invasiivisen taudin mahdollisuus tulee muistaa ja biopsia- tai sähkösilmukkakonisaationäyte tulee aina ottaa, jos
- kolposkopian perusteella epäillään histologista HSIL-tasoista tai vaikeampaa muutosta
- kolposkopialöydös vaikuttaa lievältä mutta irtosolunäytteessä todetaan HSIL tai vaikeampi muutos
- muutos on endoservikaalinen. Ks. lisätietoa aiheesta «Kohdunkaulakanavan muutokset kolposkopiassa»23.

Kolposkopian aiheet

Kohdunkaulan lieriö- ja levyepiteelisolumuutokset kolposkopian aiheina esitetään taulukossa «Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys...»7 ja kaavioissa 1A «hoi50049a.pdf»1, 1B «hoi50049b.pdf»2, 2 «hoi50049c.pdf»3 ja 3 «hoi50049d.pdf»4.
Muita kolposkopian aiheita ovat
- kohdunnapukan makroskooppiset kondyloomat
- makroskooppinen epäily tuumorista iästä riippumatta
- toistuvat yhdynnän jälkeiset veriset vuodot, välivuodot tai jatkuva valkovuoto, sillä ne voivat olla kohdunkaulasyövän oireita «Naisilla, joilla esiintyy yhdynnän jälkeistä veristä vuotoa, lienee kohonnut kohdunkaulansyövän ja CIN-riski.»C
  - Tällöin harkinnan mukaan tehdään myös gynekologinen kliininen ja kaikututkimus ja otetaan kohdunkaulan irtosolunäyte ja kohdun limakalvonäyte.
- irtosolunäytteessä todettu toistuva tulehduksellinen muutos hoidosta huolimatta tai toistuva vahva regeneraatio
  - Tällöin tehdään kolposkopia sytologin suosituksen mukaan «Irtosolunäytteessä todettuun toistuvaan tulehdusmuutokseen saattaa liittyä kohonnut kohdunkaulansyövän riski.»C.
- emättimen ja ulkosynnyttimien pitkittyneet vaivat.
Lisätietoa «Lisätietoa Kolposkopian laatuvaatimuksista ja löydösten luokittelusta»24, «Levy- ja lieriöepiteelimuutokset irtosolunäytteessä kolposkopian aiheina»25, «ASC-US-löydöksen jatkotutkimuksena voidaan käyttää toistettua sytologista tutkimusta tai korkean riskin papilloomavirusinfektion osoitusta HC II -menetelmällä, joista jälkimmäinen on sensitiivisempi. Suomalaiseen käytäntöön soveltuva vaihtoehto vähintään 35-vuotiailla naisilla on toistuvan ASC-US-löydöksen varmistus HC II -menetelmällä ennen kolposkopiaan lähettämistä.»A, «Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan»18, «Histologiset LSIL-muutokset (CIN 1) paranevat usein itsestään ilman hoitoa muutaman vuoden seurannan aikana. Vain noin kymmenen prosenttia progessoituu HSIL-muutoksiksi.»A, «Rutiinimaisesta endoserviksi-näytteenotosta ei ilmeisesti ole hyötyä.»B, «Lieriöepiteelimuutokset kolposkopian aiheena»26, «Kohdunkaulansyövän riski on kohonnut hoidetun esiasteen jälkeen.»A.

Kolposkopian kiireellisyys

Ks. myös taulukko «Kolposkopian aiheet ja kiireellisyys...»7.
Epäily syövästä: heti
- Korrelaatio irtosolunäytteen perusteella epäillyn invaasion ja histologisesti todetun invasiivisen syövän välillä on suuri (positiivinen ennustearvo on selvästi yli 50 %) «Johnson SJ, Wadehra V. How predictive is a cervica...»90.
- HSIL:
  - kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä. Ks. kohta Syövän esiasteiden luonnollinen kulku ja lisätietoa aiheesta «Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan»18.
- ASC-H:
  - kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä
- LSIL:
  - kolposkopia viimeistään 6 kuukauden kuluttua lähettämisestä. Ks. indikaatiot, «LSIL tai toistuva ASC-US irtosolunäytteessä (6–12 kuukauden välein otetuissa näytteissä) voi viitata vaikea-asteisemman muutoksen kehittymiseen.»A.
- toistuva ASC-US. Ks. indikaatiot.
  - kolposkopia 6 kuukauden kuluessa lähettämisestä «LSIL tai toistuva ASC-US irtosolunäytteessä (6–12 kuukauden välein otetuissa näytteissä) voi viitata vaikea-asteisemman muutoksen kehittymiseen.»A
- AGC-FN, epäily lieriöepiteelisolujen neoplasiasta:
  - kolposkopia yhden kuukauden kuluessa lähettämisestä «Lieriöepiteelimuutosten taustalta voi löytyä myös histologinen HSIL tai vakavampia muutoksia. Epäily lieriösolujen neoplasiasta irtosolunäytteessä liittyy usein histologisesti vaikea-asteiseen muutokseen ja on aina aihe jatkotutkimuksiin.»B
- AGC-NOS, lieriöepiteelin merkitykseltään epäselvä atypia
  - kolposkopia 2 kuukauden kuluessa lähettämisestä «Lieriöepiteelimuutosten taustalta voi löytyä myös histologinen HSIL tai vakavampia muutoksia. Epäily lieriösolujen neoplasiasta irtosolunäytteessä liittyy usein histologisesti vaikea-asteiseen muutokseen ja on aina aihe jatkotutkimuksiin.»B.
- Toistuva hrHPV-positiivisuus 13–24 kuukauden aikana, vaikka papa-testin tulos on normaali tai ASC-US.

Kolposkopian toteuttaminen

Potilaskertomukseen tulee kirjata
- lähettämisen syy
- sytologisen muutoksen aste
- kuvaus kolposkopialöydöksistä IFCPC:n (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy) luokituksen mukaan käyttämällä apuna esimerkiksi Swedescorea «Kolposkopialöydösten luokittelu Swede score -kolposkopiaindeksin mukaan. ...»9
- kolposkooppinen diagnoosi, myös PAD-lähetteeseen
- mielellään (digitaalinen) kuva leesiosta.
Kolposkopiassa tarkastelu kohdistuu ennen kaikkea kohdunnapukan muuntumisalueen (transformation zone, TZ) ja junktion huolelliseen tutkimiseen, mutta myös muut kohdunkaulan osat, kohdunkaulakanava, emätin ja ulkosynnyttimet tarkastetaan.
Transformaatiovyöhyke jaetaan (IFCPC) luokittelun mukaan kolmeen tyyppiin; kuva «Transformaatiovyöhykkeet»26
- Tyyppi I, TZ 1. Muutosalue (suuri tai pieni) on täysin ektoservikaalinen. Junktio on kokonaan näkyvissä.
- Tyyppi II, TZ 2. Muutos sijaitsee osittain kohdun kaulakanavassa, mutta junktio saadaan kokonaan näkyviin. Joskus mukana on myös suuri tai pieni ektoservikaalinen osuus.
- Tyyppi III, TZ 3. Muutos sijaitsee osittain tai kokonaan kohdun kaulakanavassa ja junktiota ei saada kokonaan näkyviin. Joskus mukana on myös suuri tai pieni ektoservikaalinen osuus
Rutiinimaisesta endokervix-näytteen otosta (kaavinta) ei ilmeisesti ole hyötyä «Rutiinimaisesta endoserviksi-näytteenotosta ei ilmeisesti ole hyötyä.»B.
Lisätietoa kolposkopiasta ja sen laatuvaatimuksista «Lisätietoa kolposkopian luonteesta»27.

`Taulukko 9.` Kolposkopialöydösten luokittelu Swede score -kolposkopiaindeksin mukaan.

Tulkinta: 8 pistettä tai enemmän viittaa histologiseen HSIL:ään (aik. CIN 2 tai vaikeampaan muutokseen) (sensitiivisyys 38 %, spesifisyys 95 %, positiivinen ennustearvo 83 % ja negatiivinen ennustearvo 70 %) «Bowring J, Strander B, Young M ym. The Swede score...»`91`, «Strander B, Ellström-Andersson A, Franzén S ym. Th...»`92`.
	0 pistettä	1 piste	2 pistettä
Leesion reunat	Epäselvät tai hahtuvaiset reunat, satelliitit	Terävä, mutta epäsäännöllinen muoto, kulmikkaat, rosoiset reunat, ”karttamainen”	Terävät, tasaiset tai kuoriutuvat reunat. Leesion sisäinen reuna
Väri	Läpinäkyvä, hento vaaleus	Keskimääräinen, maitomainen vaaleus	Vahva, samea, vaaleus, harmahtava, kellertävä
Verisuonet	Hento, säännöllinen suonitus sekä punktaatti tai mosaikismi	Ei suonitusta	Karkea punktaatti tai mosaikismi, epäsäännöllisyys
Muutoksen koko	< 5 mm	5–15 mm tai 2 neljännestä	> 15 mm, 3 tai 4 neljännestä tai rajautuu endocervikaalisesti
Jodivärjäys	Ruskea	Läiskäisesti tai hennosti keltainen	Selkeän keltainen

Histopatologinen tutkimus

Kolposkopiassa otettujen näytteiden histologinen tutkimus kuvastaa kohdunsuun todellista tilannetta yleensä paremmin kuin sytologinen löydös, mutta leikkausnäytteistä (konus, kohtu) saatu diagnoosi voi jopa yli kolmasosassa tapauksista poiketa kolposkopianäytteen diagnoosista «Heatley MK, Bury JP. The correlation between the g...»93.
Sytologisessa ja histologisessa diagnostiikassa tutkimustuloksen toistettavuus on yleisesti kohtalaisen hyvä mutta lievien muutosten (histologinen LSIL) osalta huono «Sytologisen ja histopatologisen tutkimuksen toistettavuus on yleisesti kohtuullisen hyvä, mutta lieväasteisissa muutoksissa heikko.»B.
Kolposkopianäytteet tulee ottaa vahvimmalta vaikuttavan muutoksen alueelta (ks. Kolposkopialöydösten luokittelu taulukko «Kolposkopialöydösten luokittelu Swede score -kolposkopiaindeksin mukaan. ...»9). Ks. myös lisätietoaineistot «Lisätietoa epiteelimuutosten histologisesta luokituksesta»12 ja «p16-immunohistokemiallisen tutkimuksen aihe ja tulkinta»28.
Luotettava histopatologinen tutkimus edellyttää riittävän kokoisia (yli 3 mm:n) näytteitä.
- Myös stroomaa eli tukikudosta tulee olla mukana. Ks. myös lisätietoaineisto «Lisätietoa histopatologisesta tutkimuksesta kolposkopian yhteydessä»29.
PAD-lausunnossa tulee ilmoittaa (erityisesti sähkösilmukkanäytteen osalta)
- preparaatin mitat
- sisältyykö preparaattiin koko muuntumisalue (alkuperäisen ja uuden junktion välinen vyöhyke)
- levyepiteelin kypsymishäiriöt tai muut muutokset
  - kypsymishäiriön aste
  - sisältyykö muutosalue kokonaan preparaattiin
  - resektiomarginaalit
- mahdollisen invaasion suurin syvyys ja invasiivisen komponentin läpimitta.
Lieriösolumuutosten arvioinnin kannalta on tärkeää, että lausunnossa ilmoitetaan
- preparaatissa olevan endoservikaalisen limakalvosegmentin korkeus (etäisyys junktiosta kraniaaliseen resektiopintaan)
- ulottuuko preparaatti syvyyssuunnassa kryptojen (rauhasten) pohjaan asti
- lieriömuutoksen vaikeusaste
- resektiomarginaalit tai muutoksen ulottuminen resektiopinnalle.

Toimenpiteet kohdunkaulan solu- ja kudosmuutoksissa

Hoitopäätös pitää tehdä sytologian, kolposkopian ja histologian yhteistuloksen perusteella.
- Taudin hyvä taipumus parantua itsestään tulee huomioida, joten hoitolinja voi usein olla konservatiivinen.
Hoito tehdään aina kolposkopiaohjauksessa
Nuorten naisten hoito vaatii erityistä harkintaa.
Yleensä histologisen diagnoosin tulee olla selvillä ennen hoitoa (poikkeuksena välitön hoito (select and treat)), ja hoito tehdään aina kolposkopiaohjauksessa. Välitön hoito saattaa etenkin synnyttämättömillä naisilla aiheuttaa turhia toimenpiteitä enemmän kuin biopsiatulosten jälkeen toteutettu hoito «Välitön sähkösilmukkahoito (select and treat), on suositeltava hoitomuoto potilaille, joilla papakokeessa on todettu sytologinen HSIL-löydös ja kolposkopiassakolposkopisti toteaa high grade dysplasiaan sopivan muutoksen.»C.
- Välitön hoito (select and treat) voidaan tehdä, jos
  - papa-testissä on vahva solumuutos (HSIL) ja kolposkooppinen löydös vastaa vahvaa muutosta (HSIL)
  - potilaalla on TZ type 3 (junktio ei kokonaan näy) ja HSIL- tai ASC-H-löydös
  - papa-testissä on AGC-FN-muutos.
Hoidon tarkoituksena on poistaa muutosalue kokonaan.
- Poistettu alue toimitetaan histologiseen arviointiin (ks. kohta Histopatologinen tutkimus «A9»11), «Sähkösilmukkakonisaatio on suositeltavin eksisiotoimenpide dysplasia-muutosten hoidossa, sillä se mahdollistaa hyvän histologisen tutkimuksen.»A.
- Kudoksia tuhoavaa hoitoa (laservaporisaatio, jäädytyshoito) käytetään vain silloin, kun siihen on erityiset perusteet (ks. Hoitomenetelmän valinta «A19»12).
- Potilaalla täytyy olla histologinen HSIL-diagnoosi biopsiassa tai konuksessa > 85 %:ssa hoidoista. Ks. laatukriteerit «Lisätietoa histopatologisesta tutkimuksesta kolposkopian yhteydessä»29.
- Poistetun konuksen reunojen täytyy olla vapaat histologisesta HSIL-muutoksesta yli 80 %:ssa. Ks. laatukriteerit «Lisätietoa histopatologisesta tutkimuksesta kolposkopian yhteydessä»29.
Hoito tehdään pääsääntöisesti paikallispuudutuksessa poliklinikassa. Leikkaussalioloja tai anestesiaa tarvitaan vain poikkeustapauksissa.

Hoidon ja toimenpiteiden aiheet

Hoidon aiheet esitetään kaavioissa 2 «hoi50049c.pdf»3, 3 «hoi50049d.pdf»4 ja 4 «hoi50049e.pdf»5.

Levyepiteelimuutokset

Histologinen LSIL-muutos, (aiempi CIN 1, sisältää muutokset, condyloma planum/atypia condylomatosa), Kaavio 4 «hoi50049e.pdf»5.
- Muutosta ei yleensä hoideta, sillä spontaanin paranemisen todennäköisyys on noin 90 % (ks. kohta HPV-infektion luonnollinen kulku «A2»3). Lievät esiasteet paranevat yleensä hyvin erityisesti nuorilla naisilla (ks. kohta HPV-infektion luonnollinen kulku «A2»3) «Irtosolunäytteessä todetuista HPV:een viittaavista muutoksista (ASC-US – LSIL) paranee keskimäärin 85-91 % keskimäärin 36-54 kuukauden seurannassa.»A, «Histologiset LSIL-muutokset (CIN 1) paranevat usein itsestään ilman hoitoa muutaman vuoden seurannan aikana. Vain noin kymmenen prosenttia progessoituu HSIL-muutoksiksi.»A, «HPV-infektion keskimääräinen kesto 13–23-vuotiailla naisilla on kahdeksan kuukautta ja jopa 90 % infektioista paranee kahdessa vuodessa.»B.
- Muutos voidaan hoitaa, jos histologinen LSIL persistoi yli 24 kuukautta.
Ks. seuranta kaaviosta 4 «hoi50049e.pdf»5.
Jos histologista LSIL-muutosta edeltävä irtosolunäyte oli HSIL tai ASC-H, tehdään 6 kuukauden kuluttua uusi kolposkopia ja otetaan hrHPV-testi ja papa-testi. Ks. kaavio 2 «hoi50049c.pdf»3.
Jos kolposkopia on epätyydyttävä, TZ type 3 (junktio ei näy), histologien LSIL tulee hoitaa sähkösilmukkakonisaatiolla vahvemman muutoksen poissulkemiseksi.
Histologinen HSIL-muutos (aiempi CIN 2–3, dysplasia moderata ja gravis, carcinoma in situ):
- Hoito on aiheellinen, koska spontaani paraneminen on harvinaisempaa ja eteneminen todennäköisempää. Ks. kohta Syövän esiasteiden luonnollinen kulku «Nuoremmilla naisilla spontaani paranemistaipumus on suurempi ja heillä 3 kuukauden – vuoden aikana HSIL -muutoksista paranee seurannassa 20-71%.»B, «Vahvoissa esiastemuutoksissa (HSIL /aiemmin CIN 3, dysplasia gravis, Ca in situ) syöpäriskiksi on arvioitu olevan ainakin 12 %.»B.
- Jos kolposkopia on epätyydyttävä (junktio ei näy TZ 3), ainoa hyväksyttävä hoitomenetelmä on ekskisio, mieluiten sähkösilmukkahoito (select and treat).
- Uusiutunut histologinen HSIL-muutos (CIN 2–3) hoidetaan ekskisiolla, mieluiten sähkösilmukkahoidolla.
- Nuorten, alle 31-vuotiaiden histologinen HSIL, joka tarkistetusti vastaa aiempaa CIN 2 -muutosta ja on pinta-alaltaan korkeintaan kaksi neljännestä, voidaan jättää hoitamatta. Näitä potilaita tulee seurata huolellisesti 6 kuukauden välein korkeintaan 2 vuoden ajan. Tässä potilasryhmässä CIN 2 muutoksilla on 60 % todennäköisyys regressoitua «Tainio K, Athanasiou A, Tikkinen KAO ym. Clinical ...»94.
Hoidettu histologinen HSIL-muutos jatkuu konuspreparaatin reunoihin.
- Potilasta seurataan pääsääntöisesti hrHPV-testillä ja Papa-testillä välittömän uuden hoidon sijasta «HPV-positiivisuus hoidon jälkeen ennustaa ilmeisesti hoidon epäonnistumista paremmin kuin konuksen reunoihin ulottuva esiastemuutos.»B. Ks. kohta Seuranta «A11»13.
- Residuaalin tai residiivin riski on suurentunut (ektoservikaalisissa 5 %, endoservikaalisissa 12 %), tai dysplasia ulottuu kaikkiin marginaaleihin (22 %) «Residiiviriski on kohonnut, kun konuksessa todetaan esiastemuutoksen jatkuvan reunoihin asti.»B.
  - hrHPV-testi on herkempi residiivin osoittaja kuin papa-testi «hrHPV-testin käyttö hoidon jälkeisessä seurannassa lisää herkkyyttä todeta residuaali tai uusiutunut esiastemuutos pelkkään sytologiaan verrattuna»A. Kolposkopian merkityksestä seurannassa ei ole näyttöä, eikä se ole välttämätön, mikäli hrHPV-testi muuttuu negatiiviseksi hoidon jälkeen.
- Jos potilaalla ei ole enää raskaustoiveita ja histologinen HSIL-muutos ulottuu endokervikaaliseen leikkauspintaan tai kaikkiin leikkauspintoihin, voidaan harkita uutta sähkösilmukkahoitoa «Residiiviriski on kohonnut, kun konuksessa todetaan esiastemuutoksen jatkuvan reunoihin asti.»B.
  - Jos potilaalla ei ole enää raskaustoiveita, HPV-testi on toistuvasti positiivinen ja TZ 3 voidaan harkita uutta sähkösilmukkahoitoa «HPV-positiivisuus hoidon jälkeen ennustaa ilmeisesti hoidon epäonnistumista paremmin kuin konuksen reunoihin ulottuva esiastemuutos.»B.
- Jos potilas on yli 50-vuotias ja toistuvissa sähkösilmukkanäytteissä histologinen HSIL-muutos ulottuu alueen reunaan asti, harkitaan kohdun poistoa «Dysplasian uusiutumisriski kasvaa iän noustessa.»B.

Lieriösolumuutokset

Irtosolunäytteessä on AGC-NOS, kohdunkaulakanavan merkitykseltään epäselvä lieriösoluatypia, «Lievä endocervixin lieriöatypia (AGC-NOS) irtosolunäytteessä»24 eikä kolposkopiassa, hrHPV-testissä ja koepaloissa ole löydöksiä.
- Suositellaan hrHPV-testiä ja papa-testiä 12 kuukauden kuluttua. Jos molemmat ovat negatiivisia, potilas voi siirtyä joukkoseulontaan «Massad LS, Einstein MH, Huh WK ym. 2012 updated co...»95,
- Jos kolposkopiassa on AIS, se hoidetaan sähkösilmukkahoidolla, jonka syvyys tulisi olla yli 15 mm jotta muutosalue tavoitetaan kokonaisuudessaan. Kaavio 3 «hoi50049d.pdf»4. Mikäli potilaalla ei ole raskaustoivetta, suositeltava hoito tämän jälkeen on kohdunpoisto.
Irtosolunäytteessä on AGC-FN, kohdunkaulakanavan lieriösoluatypia, jonka perusteella epäillään neoplasiaa, mutta kolposkopiassa ei todeta spesifistä löydöstä.
- Hoitona on diagnostinen sähkösilmukkahoito «Jos kohdunsuun irtosolunäytteessä todetaan endoserviksin lieriöepiteelimuutokset ja epäily neoplasiasta, suositellaan diagnostisena toimenpiteenä sähkösilmukkahoitoa, vaikkei kolposkopiassa todetakaan diagnostisia muutoksia.»C, Kaavio 3 «hoi50049d.pdf»4.
Adenocarcinoma in situ (AIS) hoidetaan aina «Adenokarsinooma in situ (AIS) hoidetaan aina.»A, «Adenokarsinooma in situ (AIS) -diagnoosi varmistetaan konisaatiolla.»B, «Jos fertiliteetti halutaan säilyttää, voidaan adenokarsinooma in situ (AIS) hoitaa konisaatiolla, kunhan konisaatin marginaalit ja endoservikaalinen näyte ovat tautivapaat.»A, «AIS:n ensisijainen hoito on kohdun poisto, ellei fertiliteettiä haluta säilyttää.»B. Mikäli potilaalla ei ole raskaustoivetta, suositeltava hoito diagnostisen loop-hoidon jälkeen on kohdunpoisto.
Lisätietoa, muun muassa poikkeustilanteet, esitetään lisätietoaineistossa «Lisätietoa kohdunkaulan solumuutosten hoitoaiheista»30.

Vaihtoehtoisia ja vasta-aiheisia hoitomenetelmiä

Välitöntä hoitoa eli kolposkopiassa niin sanottua "Katso ja hoida" (see and treat) -menetelmää ei tule käyttää rutiinimaisesti, koska siitä seuraa liikaa turhia hoitoja «”See and treat” ei ole hyväksyttävä hoitomenetelmä rutiinikäytössä, jos potilaalla on papakokeessa sytologinen LSIL-löydös, koska siitä seuraa liikaa turhia hoitoja.»A, «Lisätietoa välittömästä hoidosta (select and treat)»31.
Kudoksia tuhoavaa hoitoa (laservaporisaatio, jäädytyshoito) käytetään vain silloin, kun siihen on erityiset perusteet. Ks. lisätietoaineisto «Lisätietoa välittömästä hoidosta (select and treat)»31.
Podofylliiniä ja podofylliinitoksiinia ei tule käyttää emättimen ja kohdunkaulan hoidoissa.
Kohdunpoistoa ei tule käyttää ensisijaisena hoitona (lukuun ottamatta AIS:ia), ellei siihen ole myös muita syitä «AIS:n ensisijainen hoito on kohdun poisto, ellei fertiliteettiä haluta säilyttää.»B, «Hysterektomiaa ei suositella ensisijaisena CIN:n hoitona.»B.

Hoidon jälkeen uusiutuvien epiteelisolumuutosten hoito

Hoidon tarpeen ratkaisee muutoksen vaikeusaste. Ks. kohta Hoidon aiheet «A10»14.
Uusiutuvan HSIL-taudin hoidossa ainoa hyväksyttävä menetelmä on eksisio, mieluiten sähkösilmukkahoito «Anderson MC. Invasive carcinoma of the cervix foll...»96.

Hoidon komplikaatiot

Kipu toimenpiteen aikana:
- Kohdunsuuhun kohdistuvien toimenpiteiden aikana 2–18 % potilaista kokee voimakasta kipua «Martin-Hirsch PP, Paraskevaidis E, Bryant A ym. Su...»97, «Berget A, Andreasson B, Bock JE ym. Outpatient tre...»98, «Townsend DE, Richart RM. Cryotherapy and carbon di...»99, «Gunasekera PC, Phipps JH, Lewis BV. Large loop exc...»100, «Oyesanya OA, Amerasinghe CN, Manning EA. Outpatien...»101.
Verenvuoto toimenpiteen aikana:
- Kaikkiin toimenpidetekniikoihin liittyy toimenpidettä häiritsevää verenvuotoa 2–12 %:lla potilaista «Martin-Hirsch PP, Paraskevaidis E, Bryant A ym. Su...»97, «Berget A, Andreasson B, Bock JE ym. Outpatient tre...»98, «Bostofte E, Berget A, Falck Larsen J ym. Conizatio...»102, «Kristensen GB, Jensen LK, Hølund B. A randomized t...»103, «Partington CK, Turner MJ, Soutter WP ym. Laser vap...»104.
- Toimenpiteeseen liittyvää vuotoa voidaan vähentää hyvällä toimenpidetekniikalla ja puudutteeseen yhdistetyllä vasokonstriktorilla.
  - Vasopressiini vähentää verenvuotoa toimenpiteen aikana «Martin-Hirsch PL, Kitchener H. Interventions for p...»105.
  - Traneksaamihapon vaikutuksesta primaarivuotoon ei ole tarpeeksi näyttöä «Martin-Hirsch PL, Kitchener H. Interventions for p...»105.
Verenvuoto toimenpiteen jälkeen:
- Pitkittynyttä vuotoa kohdunsuun hoidon jälkeen esiintyy < 1–15 %:lla potilaista. Eri toimenpiteet eivät todennäköisesti eroa toisistaan vuotoriskin osalta «Martin-Hirsch PP, Paraskevaidis E, Bryant A ym. Su...»97, «Santesso N, Mustafa RA, Wiercioch W ym. Systematic...»106.
Valkovuoto toimenpiteen jälkeen:
- Sisäsynnytintulehdus (pelvic inflammatory disease, PID) on harvinainen toimenpiteisiin liittyvä komplikaatio «Santesso N, Mustafa RA, Wiercioch W ym. Systematic...»106, «Ferenczy A. Comparison of cryo- and carbon dioxide...»107.
Kohdunkaulan ahtautumista on tavattu 2–37 %:lla «Hoidon komplikaatiot ja kohdunkaulan ahtautuminen»32.

Hoidon vaikutus lisääntymisterveyteen

Hoidot eivät vaikuta hedelmällisyyteen «Kohdunkaulan hoidot eivät vähennä hedelmällisyyttä.»C.
Vaikutus myöhempien raskauksien kulkuun:
- Hoidot voivat suurentaa ennenaikaisen synnytyksen riskiä «LEEP-hoito voi ilmeisesti lisätä ennenaikaisen synnytyksen riskiä.»B. Hoidetun kudospalan tilavuus ja syvyys vaikuttavat ennenaikaisuuden riskiin «Ennenaikaisuuden riski lisääntyy poistetun kudospalan suuruuden lisääntyessä.»C.

Ennuste kohdunkaulan solu- ja kudosmuutoksissa

Hoidon jälkeinen esiasteen tai syövän kehittymisen riski

Kohdunkaulasyöpään sairastumisen riski on 2–5-kertainen väestön keskimääräiseen sairastuvuuteen verrattuna «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervi...»49, «Soutter WP, de Barros Lopes A, Fletcher A ym. Inva...»108, «Kohdunkaulansyövän riski on kohonnut hoidetun esiasteen jälkeen.»A.
Noin 60 % persistenteistä tapauksista ja uusiutumista todetaan ensimmäisten 24 kuukauden kuluessa hoidosta «Noin 60 %, persistenssistä tai rekurrenssistä, todetaan ensimmäisen 2 vuoden aikana hoidon jälkeen.»B.
Riski suurenee iän mukana «Dysplasian uusiutumisriski kasvaa iän noustessa.»B.
hrHPV-testin käyttö on herkin hoidon jälkeisen residiivin osoittaja «hrHPV-testin käyttö hoidon jälkeisessä seurannassa lisää herkkyyttä todeta residuaali tai uusiutunut esiastemuutos pelkkään sytologiaan verrattuna»A. Ks. lisätietoaineisto «hrHPV –testi taudin uusiutumisen osoittajana»33, «Saman HPV-genotyypin persistointi ennen ja jälkeen hoidon lisää dysplasian residivointiriskiä.»B.
Uusiutuminen on hieman todennäköisempi hoidetuissa lieriöatypioissa kuin vahvoissa levyepiteelimuutoksissa. Lisäksi lieriösolumuutokset voivat uusia varsin pitkän ajan kuluttuakin «Cuschieri K, Bhatia R, Cruickshank M ym. HPV testi...»109, «Costa S, Venturoli S, Negri G ym. Factors predicti...»110.
Riski on merkitsevästi suurentunut vielä 20 vuotta hoidon jälkeen esiasteesta riippumatta «Kohdunkaulansyövän riski on kohonnut hoidetun esiasteen jälkeen.»A
HPV 16/18-genotyypityksestä hoidon seurannassa ei ole riittävästi tietoa.
- HPV 16 -positiivisilla naisilla residiiviriski on 5 vuoden seurannassa 66 %
- Myös hr-HPV positiivisilla mutta HPV 16 -negatiivisilla naisilla residiiviriski on 29 % «Kocken M, Helmerhorst TJ, Berkhof J ym. Risk of re...»111.
Myös emätin- ja vulvakarsinoomien riski on suurentunut naisilla, joilta on hoidettu esiastemuutos «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervi...»49 ja «Jakobsson M, Pukkala E, Paavonen J ym. Cancer inci...»50, «Kohdunkaulansyövän riski on kohonnut hoidetun esiasteen jälkeen.»A, «Noin 60 %, persistenssistä tai rekurrenssistä, todetaan ensimmäisen 2 vuoden aikana hoidon jälkeen.»B.

Seuranta, kohdunkaula

Seuranta sähkösilmukkahoidon jälkeen

Kaikkia hoidettuja potilaita tulee seurata solumuutosten uusiutumisriskin vuoksi.
Seurannan kesto ja tapa (hrHPV-testi, papa-testi ja tarvittaessa kolposkopia) määräytyvät hoidetun muutoksen vaikeusasteen perusteella.
- Hoidettujen histologisten LSIL- ja HSIL-muutosten jälkeinen seuranta esitetään kaaviossa 5 «hoi50049f.pdf»6
- Hoidetun AIS-muutoksen jälkeinen seuranta esitetään kaaviossa 6 «hoi50049g.pdf»7.
Jatkossa papa- tai hrHPV-testien väli ei saa olla yli 5 vuotta, ja seurantaa tulisi jatkaa vähintään 20 vuoden ajan, vaikka se jatkuisi yli 65 vuoden iän «Strander B, Andersson-Ellström A, Milsom I ym. Lon...»112.
Seurantayksikkö määräytyy alueellisten ohjeiden mukaan, mutta työryhmä suosittaa, että ensimmäinen seurantakäynti tehtäisiin kuitenkin hoidosta vastanneeseen yksikköön «Lisätietoa loop-hoidon jälkeisestä seurannasta»34.
Kohdunpoiston jälkeen seurataan samoilla ohjeilla.

Seuranta diagnostisen kolposkopian jälkeen (ei sähkösilmukkahoitoa)

Diagnostisen kolposkopian jälkeinen seuranta esitetään kaavioissa:
- lievien levyepiteelimuutosten jälkeen (ks. kaavio 1A «hoi50049a.pdf»1, kaavio1B «hoi50049b.pdf»2)
- vahvojen levyepiteelimuutosten jälkeen (ks. kaavio 2 «hoi50049c.pdf»3)
- LSIL (CIN-1) -muutoksen jälkeen (ks. kaavio 4 «hoi50049e.pdf»5), ks. myös lisätietoaineisto «Lisätietoa seurannasta kohdunkaulan lievien solumuutosten johdosta tehdyn diagnostisen kolposkopian jälkeen, kun loop-hoitoa ei tehdä»35.
Tilanteista, joissa selittämätön vaikea solumuutos (HSIL tai vahva lieriösoluatypia) toistuu, ei ole riittävää tutkimusnäyttöä.
- Yhteiskokoukset kolposkopistin ja patologin kanssa ovat tällöin tarpeen. Ks. kolposkopian laatu «Lisätietoa Kolposkopian laatuvaatimuksista ja löydösten luokittelusta»24.
- Yleensä suositellaan diagnostista sähkösilmukkahoitoa ja lisänäytteitä.

Erikoistilanteet, kohdunkaula

Raskaus

Ks. kaavio 7 «hoi50049h.pdf»8.
Raskauden aikana esiintyy saman verran muutoksia irtosolunäytteessä kuin keskimäärin saman ikäisessä väestössä «Palle C, Bangsbøll S, Andreasson B. Cervical intra...»113.
ASC-US irtosolunäytteessä:
- Otetaan seurantanäyte synnytyksen jälkeen.
LSIL irtosolunäytteessä:
- Alle 30-vuotiailla uusi irtosolunäyte otetaan synnytyksen jälkeen.
- 30-vuotta täyttäneille (työryhmän suositus) tehdään kolposkopia raskauden aikana tai viimeistään 2–3 kuukautta synnytyksen jälkeen lääkärin harkinnan mukaan «Raskauden aikainen kolposkopiaa edellyttävä muutos (LSIL tai vahvempi) on syytä kontrolloida kolposkooppisesti 6–12 viikon kuluttua synnytyksestä.»C ja «CIN 2–3 -tasoisten muutosten progressio raskauden aikana on harvinaista, ja muutoksen spontaanin regression todennäköisyys on suuri.»B. Seurantakolposkopia suositellaan tehtäväksi 2–3 kuukautta synnytyksestä, jos raskauden aikana on todettu kolposkopiaa edellyttävä muutos (LSIL > 30-vuotiailla tai ASC-H, HSIL).
- Jos kolposkopiassa todetaan histologinen LSIL, suositellaan kolposkopiaseurantaa 2–3 kuukautta synnytyksen jälkeen.
LSIL kolposkooppisena diagnoosina:
- Biopsia ei ole suositeltava.
HSIL tai lieriösolumuutos irtosolunäytteessä:
- Tehdään kolposkopia invaasion sulkemiseksi pois.
HSIL histologisessa näytteessä:
- Seurantakolposkopia ja -irtosolunäyte otetaan raskausviikolla 30–32 ja hoito tehdään 2–3 kuukautta synnytyksen jälkeen.
- Spontaanin paranemisen todennäköisyys on suuri, 40–70 %, ja muutoksen eteneminen raskauden aikana on harvinaista «Economos K, Perez Veridiano N, Delke I ym. Abnorma...»114, «Coppola A, Sorosky J, Casper R ym. The clinical co...»115, «Serati M, Uccella S, Laterza RM ym. Natural histor...»116, «Flannelly G. The management of women with abnormal...»117, «Hunter MI, Monk BJ, Tewari KS. Cervical neoplasia ...»118, «CIN 2–3 -tasoisten muutosten progressio raskauden aikana on harvinaista, ja muutoksen spontaanin regression todennäköisyys on suuri.»B.
Konisaatio (sähkösilmukka) tulisi raskauden aikana rajoittaa vain tilanteisiin, joissa ei voida sulkea pois invasiivista muutosta «Konisaatio hoidollisena toimenpiteenä raskauden aikana tulisi rajoittaa vain tilanteisiin, joissa ei voida poissulkea invasiivista muutosta.»B
- Konisaatioihin liittyvien komplikaatioiden (vuoto, ennenaikainen synnytys) riski on raskauden aikana suurentunut «Sadler L, Saftlas A, Wang W ym. Treatment for cerv...»119.
Kohdunkaulan kaavintanäytettä ei tule ottaa raskauden aikana.

HIV-positiivisuus

HIV-positiivisilla naisilla kohdunsuun solumuutosten esiintyvyys on noin 3-kertainen HIV-negatiivisiin naisiin verrattuna «HIV-positiivisilla naisilla kohdunsuun solumuutosten esiintyvyys on noin 3-kertainen HIV-negatiivisiin naisiin verrattuna. Kuitenkaan riski saada histologinen HSIL-muutos 5 vuoden seurannassa ei ole suurentunut HIV-negatiivisiin naisiin verrattuna, mikäli papakoe ja hr-HPV-testi ovat negatiivisia lähtötilanteessa.»A.
Riski saada histologinen HSIL-muutos 5 vuoden seurannassa ei kuitenkaan ole suurentunut HIV-negatiivisiin naisiin verrattuna, jos papa-testi ja hr-HPV-testi ovat negatiivisia lähtötilanteessa.
Alle 30-vuotiaat naiset (ks. kaaviot 1A «hoi50049a.pdf»1, 2 «hoi50049c.pdf»3, 3 «hoi50049d.pdf»4, 4 «hoi50049e.pdf»5):
- Papa-testi tehdään HIV-diagnoosin yhteydessä. Jos sen tulos on normaali, papa-testi tehdään vuosittain 3 vuoden ajan, minkä jälkeen siirrytään 3 vuoden seulontaväliin.
- Naisilla jotka ovat olleet HIV-positiivisia lapsesta saakka, papa-testi tulisi tehdä vuoden kuluttua yhdyntöjen alkamisesta tai viimeistään 21-vuoden iässä.
- Jos papa on ASC-US ja hrHPV-testi on positiivinen, tehdään kolposkopia.
- Jos papa on ASC-US ja hrHPV-testiä ei tehdä, suositellaan uutta papa-testiä 6–12 kuukauden kuluttua, ja jos siinä on ASC-US tai vahvempi muutos, ohjelmoidaan kolposkopia.
- Jos irtosolukokeessa on LSIL tai vahvempi muutos, ohjelmoidaan kolposkopia.
30 vuotta täyttäneet naiset (ks. kaaviot 1B «hoi50049b.pdf»2, 2 «hoi50049c.pdf»3, 3 «hoi50049d.pdf»4, 4 «hoi50049e.pdf»5):
- HIV-diagnoosin yhteydessä tehdään papa-testi ja sitten vuosittain 3 vuoden ajan. Jos tehdään myös hrHPV-testi ja se on negatiivinen, voidaan siirtyä suoraan 3 vuoden seulontaväliin. Jos HrHPV-testi on positiivinen ja papa-testi on negatiivinen, tehdään hrHPV-testi vuoden kuluttua.
- Irtosolukokeen ASC-US ilman HPV-testausta kontrolloidaan 6–12 kuukauden kuluttua.
- Jos irtosolukokeessa on LSIL tai vahvempi muutos, ohjelmoidaan kolposkopia.
Eurooppalaisen suosituksen mukaan HIV-positiivisten naisten kolposkopiat tulisi keskittää HIV-infektioiden hoitoon erikoistuneisiin yksiköihin «Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelin...»44.
Kohdunkaulan solumuutokset hoidetaan kuten HIV-negatiivisilla naisilla.
Lisätietoa «Papa-seuranta ja kolposkopian indikaatiot HIV-positiivisilla naisilla»36, ks. myös näytönastekatsaus «Antiviraalisella lääkityksen (HAART-hoidon) vaikutus HIV-positiivisten potilaiden HPV-infektion ja kohdunkaulakanavan solumuutosten luonnolliseen kulkuun on epäselvä.»B.

Emättimen esiastemuutokset

Riskitekijät ja luonnollinen kulku

Riskitekijät ovat samat kuin kohdunkaulan esiastemuutoksissa «Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM ym. A populat...»120. Ks. kohta Riskitekijät «A8»9.
- Korkean riskin HPV on vahvojen emättimen esiastemuutosten taustalla 96 %:ssa. Yleisimpiä ovat HPV 16 ja 18 «Alemany L, Saunier M, Tinoco L ym. Large contribut...»121.
Emättimen ja kohdunkaulan sekä ulkosynnyttimien esiastemuutokset esiintyvät usein samanaikaisesti. Ks. kohta Emättimen ja ulkosynnyttimien syövät.
Hoidetun kohdunkaulan esiastemuutoksen jälkeen emättimen syövän riski on suurentunut «Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervi...»49.
Aiempi lantion alueen sädehoito suurentaa emättimen esiastemuutosten riskiä «Rome RM, England PG. Management of vaginal intraep...»122, «Sillman FH, Fruchter RG, Chen YS ym. Vaginal intra...»123.
Luonnollinen kulku tunnetaan huonosti «dVIN:n malignisoitumisriski on suurempi kuin vulvan HSIL (uVIN):n.»B.
- Yli puolet emättimen esiastemuutoksista paranee ilmeisesti itsestään. Todennäköisyys on suurempi lievissä muutoksissa «Yli puolet emättimen esiastemuutoksista (histologinen LSIL-HSIL) saattaa parantua spontaanisti, todennäköisyyden ollessa selvästi suurin lievissä muutoksissa.»C.
- Vajaalle 10 %:lle potilaista, joilla on vahva emättimen esiastemuutos (aiemmin VAIN 3), saattaa seurannassa kehittyä emättimen syöpä. Aiheesta tehtyjen tutkimusten aineistot ovat olleet pieniä ja seuranta-ajat lyhyitä «Potilailla, joilla on vahva emättimen esiastemuutos (histologinen HSIL), saattaa seurannassa kehittyä emättimen syöpä vajaassa 10 %:ssa.»C.

Kliininen kuva ja diagnostiikka

Esiasteet löytyvät yleensä irtosolukokeen poikkeavan tuloksen vuoksi tehdyssä kolposkopiassa.
Noin puolet muutoksista on multifokaalisia «Diakomanolis E, Stefanidis K, Rodolakis A ym. Vagi...»124, «Dodge JA, Eltabbakh GH, Mount SL ym. Clinical feat...»125, «Jentschke M, Hoffmeister V, Soergel P ym. Clinical...»126.
Noin 80 % muutoksista sijaitsee emättimen pohjukassa «Diakomanolis E, Stefanidis K, Rodolakis A ym. Vagi...»124, «Dodge JA, Eltabbakh GH, Mount SL ym. Clinical feat...»125, «Boonlikit S, Noinual N. Vaginal intraepithelial ne...»127.
Diagnoosi perustuu kolposkopian yhteydessä otettuihin kudosnäytteisiin.
Kolposkopiassa muutosten väri ja verisuonikuvioitus kuvataan kuten kohdunsuun tarkastelussa. Mosaikismi on harvinaista «Boonlikit S, Noinual N. Vaginal intraepithelial ne...»127.
- Etikkavaaleat muutokset ovat litteitä tai vähän koholla ja tarkkarajaisia eivätkä värjäydy jodilla. Muutokset voivat olla poimuisia tai keratinisoituneita.
- Vahvoissa muutoksissa on useammin sekä etikkavaaleutta että punktaattia «Boonlikit S, Noinual N. Vaginal intraepithelial ne...»127.
Emättimen levyepiteelimuutokset luokitellaan histologisen kuvan perusteella samoin perustein kuin kohdunkaulan esiastemuutokset «Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH (...»128.
- Infektiiviset muutokset:
  - Low-grade squamous intraepithelial lesion LSIL (aiempi HPV/ VAIN 1)
- Esiastemuutokset:
  - High-grade squamous intraepithelial lesion HSIL (aiempi VAIN 2–3)

Hoito

Tavoitteena on estää emättimen syövän kehittyminen.
Infektiivisiä muutoksia (histologinen LSIL, aiempi HPV/VAIN1) ei tarvitse hoitaa, koska niillä on hyvä taipumus parantua itsestään «Yli puolet emättimen esiastemuutoksista (histologinen LSIL-HSIL) saattaa parantua spontaanisti, todennäköisyyden ollessa selvästi suurin lievissä muutoksissa.»C, kaavio 8 «hoi50049i.pdf»9.
Jos infektiivinen muutos säilyy pitkään (> 2 vuotta), hoitolinja valitaan yksilöllisesti «Frega A, Sopracordevole F, Assorgi C ym. Vaginal i...»129.
Tavallisin hoitomuoto esiastemuutoksissa (histologinen HSIL) on laservaporisaatio.
- Sillä hoidetaan kokonaan näkyvissä olevat, laajat tai multifokaaliset muutokset «Benedet JL, Wilson PS, Matisic JP. Epidermal thick...»130.
- Riittävä hoitosyvyys on noin 2 mm, ja hoito tulisi tehdä riittävin tervekudosmarginaalein (7–10 mm) «Wang Y, Kong WM, Wu YM ym. Therapeutic effect of l...»131.
- Kaksi kolmasosaa tapauksista paranee kertahoidolla. Tarvittaessa hoito voidaan toistaa «Rome RM, England PG. Management of vaginal intraep...»122, «Campagnutta E, Parin A, De Piero G ym. Treatment o...»132, «Audet-Lapointe P, Body G, Vauclair R ym. Vaginal i...»133, «Diakomanolis E, Rodolakis A, Sakellaropoulos G ym....»134, «Yalcin OT, Rutherford TJ, Chambers SK ym. Vaginal ...»135.
- Hoidon harvinaisia komplikaatioita ovat verenvuoto, infektiot ja emättimen ahtautuminen.
Jos laserhoitoa ei voida tehdä tai se ei ole tehonnut, imikimodivoidetta voidaan käyttää hoitona.
- Kun käytetään imikimodivoidetta emättimeen, täydellinen hoitovaste on saatu 57–86 %:ssa histologisissa LSIL-HSIL-muutoksissa (aiempi VAIN 1–3) «de Witte CJ, van de Sande AJ, van Beekhuizen HJ ym...»136, «Imikimodivoide emättimen ja ulkosynnyttimien solumuutosten hoidossa»37.
- Imikimodivoiteen annostelu kuvataan lisätietoaineistossa «Imikimodivoide emättimen ja ulkosynnyttimien solumuutosten hoidossa»37.
Eksisionaalinen hoito voidaan valita, kun syöpää ei voida sulkea pois ja tarvitaan histologinen varmistus tai kun kohdunpoiston jälkeen todetaan histologinen HSIL emättimen pohjukassa ja muutos jatkuu leikkausarpeen «Audet-Lapointe P, Body G, Vauclair R ym. Vaginal i...»133.
- Hoitotulos on 65–80 %, kun histologinen HSIL-muutos (aiempi VAIN 3) poistetaan kirurgisesti «Benedet JL, Sanders BH. Carcinoma in situ of the v...»137, «Curtis P, Shepherd JH, Lowe DG ym. The role of par...»138.
Laservaporisaatio ja ekskisionaalinen hoito saattavat olla yhtä tehokkaita LSIL- ja HSIL-muutosten hoidossa «Laservaporisaatio ja ekskisionaalinen hoito saattavat olla yhtä tehokkaitaLSIL- ja HSIL -muutosten hoidossa.»C.
Multifokaalinen muutos uusiutuu useammin, ja uusiutuminen todetaan keskimäärin 2 vuoden kuluessa «Diakomanolis E, Rodolakis A, Sakellaropoulos G ym....»134, «Indermaur MD, Martino MA, Fiorica JV ym. Upper vag...»139.
Uusiutuminen on yleisempää potilailla, joilla on hrHPV-infektio «Jentschke M, Hoffmeister V, Soergel P ym. Clinical...»126, «Frega A, French D, Piazze J ym. Prediction of pers...»140. Yleensä sama virustyyppi persistoi «Jentschke M, Hoffmeister V, Soergel P ym. Clinical...»126, «Frega A, French D, Piazze J ym. Prediction of pers...»140.
Uusiutuneen muutoksen hoito valitaan samoin perustein kuin primaaritilanteessa.

Seuranta

Histologisen HSIL-muutoksen riski uusiutua ja edetä syöväksi hoidon jälkeen on 2–5 %, mikä on 10 kertaa suurempi kuin kohdunkaulan histologisissa muutoksissa «Frega A, Sopracordevole F, Assorgi C ym. Vaginal i...»129, «Frega A, French D, Piazze J ym. Prediction of pers...»140.
Hoidon jälkeen histologisella LSIL/HSIL-muutoksella on 33 %:n uusiutumisriski. Uusiutuminen on yleisempää, jos taustalla on hrHPV-infektio, syöpä muualla gynekologissa elimissä tai immunosupressiivinen lääkitys «Frega A, Sopracordevole F, Assorgi C ym. Vaginal i...»129.
Infektiivisten muutosten (histologinen LSIL, aiempi HPV/VAIN 1) seurantana tehdään kolposkopia, papa-testi ja hrHPV-testi 12 kuukauden välein.
- Jos hrHPV on negatiivinen ensimmäisessä seurannassa, potilas voi siirtyä avohoitoon ja joukkoseulontaan.
Emättimen histologisia HSIL-muutoksia tulisi hoidon jälkeen seurata kolposkopioin alussa puolen vuoden välein (ks. kaavio 8 «hoi50049i.pdf»9).
- Jos ensimmäisen seurantakolposkopian yhteydessä (6 kk) otettu korkean riskin HPV-testi on negatiivinen ja kolposkooppinen löydös on normaali, riittää vuosittainen kolposkopia 3 vuoden ajan. Sen jälkeen potilas voi siirtyä joukkoseulontaan.
- Jos korkean riskin HPV-testi on hoidon jälkeisellä käynnillä positiivinen, potilasta tulee seurata kolposkooppisesti puolen vuoden välein, kunnes hrHPV-testi on negatiivinen, tai 3 vuoden ajan. Sen jälkeen vuosittaiset papa-testit avohoidossa ovat suositeltavia, koska histologiset HSIL-muutokset uusiutuvat pitkänkin ajan kuluttua «Jentschke M, Hoffmeister V, Soergel P ym. Clinical...»126, «Fehr MK, Baumann M, Mueller M ym. Disease progress...»141.
- Silloinkin jos imikimodihoidon jälkeen hrHPV-testi on positiivinen mutta papa-testi on normaali, potilaista 69 % muuttuu hrHPV-negatiivisiksi vuoden sisällä «Lin CT, Qiu JT, Wang CJ ym. Topical imiquimod trea...»142.

Ulkosynnyttimien esiastemuutokset

Vulvan muutokset

Ulkosynnyttimien esiastemuutokset jaetaan intraepiteliaalisiin levyepiteelimuutoksiin ja harvinaisempiin ei-levyepiteliaalisiin muutoksiin.
Ulkosynnyttimien levyepiteelimuutokset luokitellaan histologisen kuvan perusteella samoin perustein kuin kohdunkaulan esiastemuutokset «Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH (...»143.
- Infektiiviset muutokset:
  - Low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL (HPV) (aiempi VIN 1)
- Esiastemuutokset:
  - High grade squamous intraepithelial lesion, HSIL (VIN usual type, u-VIN, aiempi VIN 2-3)
  - Differentiated type vulvar intraepithelial neoplasia (d-VIN)
Ulkosynnyttimien ei-levyepiteliaalisia muutoksia ovat muun muassa Pagetin tauti ja melanoma in situ.
- Pagetin taudissa hoitona on paikallinen resektio 1–2 cm:n marginaalilla muutoksen laajuuden mukaan «Sideri Sideri M, Spinaci L, Spolti N ym. Evaluatio...»144, «Husseinzadeh N, Recinto C. Frequency of invasive c...»145. Hankalissa tapauksissa voidaan käyttää fotodynaamista terapiaa tai imikimodivoidetta harkinnan mukaan.

Riskitekijät ja luonnollinen kulku

Histologiset LSIL ja HSIL-muutokset syntyvät HPV-infektion pohjalta. Riskitekijät ovat samat kuin kohdunkaulan esiastemuutoksissa «de Bie RP, van de Nieuwenhof HP, Bekkers RL ym. Pa...»146, «Preti M, Igidbashian S, Costa S ym. VIN usual type...»147.
Luonnollinen kulku tunnetaan huonosti, mutta puolet infektiivisistä muutoksista paranee itsestään 2 vuodessa «Planner RS, Hobbs JB. Intraepithelial and invasive...»148
Histologisten HSIL-muutosten ilmaantuvuus on kasvussa. Ikävakioitu ilmaantuvuus on nykyisin 2,1/100 000 naisvuotta «van de Nieuwenhof HP, van der Avoort IA, de Hullu ...»149
Histologiset LSIL- ja HSIL-muutokset liittyvät usein muihin genitaalialueen esiastemuutoksiin «Goffin F, Mayrand MH, Gauthier P ym. High-risk hum...»150, ja 10–75 %:lla ulkosynnyttimien esiastemuutoksiin liittyy kohdunkaulan eriasteisia muutoksia «de Bie RP, van de Nieuwenhof HP, Bekkers RL ym. Pa...»146, «van Esch EM, Dam MC, Osse ME ym. Clinical characte...»151.
Harvinaisempien d-VIN-muutosten tausta on edelleen epäselvä. Yhteys ulkosynnyttimien dermatooseihin, muun muassa valkojäkälään (LS, lichen sclerosus), on olemassa «de Bie RP, van de Nieuwenhof HP, Bekkers RL ym. Pa...»146.
d-VIN-muutosten osuus kaikista ulkosynnyttimien esiastemuutoksista on 2–5 % «van de Nieuwenhof HP, van der Avoort IA, de Hullu ...»149.
HPV-pohjaisten esiastemuutosten riski muuttua syöväksi on 2,6 % ja d-VIN-muutosten noin 30 % «van de Nieuwenhof HP, Massuger LF, van der Avoort ...»152, «Kokka F, Singh N, Faruqi A ym. Is differentiated v...»153.
Valkojäkäläpotilaista 2–6 %:lle on raportoitu kehittyvän ulkosynnyttimien levyepiteelisyöpä «van de Nieuwenhof HP, van der Avoort IA, de Hullu ...»149.
Tutkimuksissa noin 3 %:lla punajäkäläpotilaista on todettu ulkosynnyttimien levyepiteelisyöpä «Cooper SM, Wojnarowska F. Influence of treatment o...»154.

Kliininen kuva ja diagnostiikka

Nuoremmilla naisilla muutokset ovat usein multifokaalisia ja monimuotoisia (kuva «VIN 1 muutos»27 ja kuva «Vulvan histologinen HSIL»28).
- Muutokset voivat muistuttaa kondyloomaa.
- Muutokset liittyvät yleensä hrHPV-infektioon (erityisesti HPV 16 ja 18).
Useimmiten postmenopausaalisilla naisilla esiintyvät d-VIN-muutokset ovat usein unifokaalisia valkoisia tai punertavia plakkeja «Moore RA, Edwards JE, Hopwood J ym. Imiquimod for ...»155, «d-VIN»29.
- Riskitekijöitä ovat krooniset inflammatoriset tilat, erityisesti valkojäkälä (Lichen sclerosus), mutta ei HPV-infektio.
- Reaktiivisen levyepiteelimuutoksen ja d-VIN:n erottaminen toisistaan on vaikeaa mutta tärkeää, koska jälkimmäiseen liittyvä malignisoitumisriski on suuri noin 30 % «van de Nieuwenhof HP, Massuger LF, van der Avoort ...»152, «Kokka F, Singh N, Faruqi A ym. Is differentiated v...»153.
- d-VIN tulee erottaa Lichen sclerosuksesta, jossa on mukana soluatypiaa.
Kolposkopiassa ja etikkahappopenslauksessa odotetaan keratinisoituneen levyepiteelin värjäytymistä «Cardosi RJ, Bomalaski JJ, Hoffman MS. Diagnosis an...»156.
Potilaalta otetaan aina myös kohdunkaulan irtosolunäyte, koska muutoksia esiintyy usein myös muualla genitaalialueella.
Diagnoosi on aina histologinen.
- Kolposkooppisesti vahvimmista muutoksista otetaan useita näytteitä.
- Näytteiden tulee olla riittävän syviä (vähintään 3–4 mm). Näyte otetaan mahdollisuuksien mukaan veneviillosta. Muuten näyte otetaan stanssilla ja muutoksen keskeltä «Koepalan otto vulvasta»38.

Hoito

Tavoitteena on poistaa potilaan oireet ja estää ulkosynnyttimien syövän kehittyminen.
Infektiivisiä muutoksia (histologinen LSIL) ei tarvitse hoitaa (ks. kaavio 9 «hoi50049j.pdf»10).
- Seuranta kolposkopialla riittää, koska puolet tapauksista paranee itsestään 2 vuodessa «Planner RS, Hobbs JB. Intraepithelial and invasive...»148.
- Jos infektiivinen muutos säilyy pitkään (> 2 v), hoitolinja valitaan yksilöllisesti. Jos muutos on multifokaalinen, imikimodivoidehoito saattaa auttaa oireisiin ja parantaa muutokset «Imikimodihoito saattaa auttaa oireisiin ja parantaa muutokset ulkosynnyttimien histologisissa LSIL/HSIL-muutoksissa»C ja «Imikimodivoide emättimen ja ulkosynnyttimien solumuutosten hoidossa»37.
Histologinen HSIL-muutos hoidetaan poistamalla muutos kudosnäytteeksi (veitsi, leikkaava elektrokoagulaatio, laser), laservaporisaatiolla tai paikallisella lääkkeellä (imikimodivoide), (ks. kaavio 9 «hoi50049j.pdf»10).
Ekskisionaalinen hoito:
- Mahdollinen invasiivinen muutos löytyy.
- Kirurginen eksisio on suositeltava hoito «Kirurginen eksision jälkeen HSIL (VIN) -muutoksen uusiutuminen saattaa olla vähäisempää kuin laservaporisaation jälkeen.»C.
- Paikallinen eksisio tehdään vähintään 5 mm:n marginaalilla näkyvästä muutoksesta «Modesitt SC, Waters AB, Walton L ym. Vulvar intrae...»157.
- Jos poistetun muutoksen reunoille jää esiastemuutosta, uusiutumisen riski on kolminkertainen «Jos poistetun muutoksen reunoille jää esiastemuutosta, uusiutumisen riski on 3-kertainen.»C.
- Laservaporisaatio:
  - Hoito soveltuu nuorille potilaille ja multippeleihin muutoksiin.
  - Hoitoa käytetään, kun pyritään säästävään tulokseen.
  - Paraneminen on hidasta.
- Paikallinen imikimodilääkehoito:
  - Jopa 80 %:lla potilaista saatetaan saada täydellinen hoitovaste «Imikimodihoito saattaa auttaa oireisiin ja parantaa muutokset ulkosynnyttimien histologisissa LSIL/HSIL-muutoksissa»C, «Imikimodivoide emättimen ja ulkosynnyttimien solumuutosten hoidossa»37.
  - Hoito soveltuu etenkin laajoihin muutoksiin, kun invasiivinen tauti on suljettu pois.
  - Hoito toteutetaan kolmasti viikossa paikallisesti 3 kuukauden ajan, minkä jälkeen tehdään seurantakolposkopia. Hoito voidaan aloittaa kerran viikossa suurentaen annosta 3 kertaan viikossa. Jos sivuoireet ovat vahvoja, annostelua voidaan harventaa «Imikimodivoide emättimen ja ulkosynnyttimien solumuutosten hoidossa»37.
d-VIN-muutokset ovat vahvoja esiastemuutoksia, ja ne hoidetaan aina «Kokka F, Singh N, Faruqi A ym. Is differentiated v...»153.
- Hoito on aina ensisijaisesti eksisionaalinen «Kokka F, Singh N, Faruqi A ym. Is differentiated v...»153, «Preti M, Scurry J, Marchitelli CE ym. Vulvar intra...»158.
Uusiutuneet muutokset hoidetaan samojen periaatteiden mukaan kuin primaarileesiot «Cardosi RJ, Bomalaski JJ, Hoffman MS. Diagnosis an...»156.
- Tauti uusiutuu useammin laserhoidon kuin paikallisen eksision jälkeen «VIN-muutoksen uusiminen saattaa olla yleisempää laserhoidon kuin paikallisen eksision jälkeen.»C.
- Multifokaalisten muutosten hoidon jälkeen uusiutumisriski on suurempi kuin yksittäisten muutosten hoidon jälkeen «Multifokaalisten muutosten hoidon jälkeen uusimisriski voi olla suurempi kuin yksittäisen muutoksen hoidon jälkeen.»D.
- Uusiutumisriski on suurempi, jos laseroidun alueen rajapinnalle jää muutosta «Junge J, Poulsen H, Horn T ym. Prognosis of vulvar...»159.
Uusien hoitojen (imikimodi, fotodynaaminen hoito) pitkäaikaistehosta ei ole vielä riittävästi näyttöä. Paikallisella imikimodihoidolla on saatu täydellinen histologisesti varmistettu hoitovaste 5–88 %:ssa «de Witte CJ, van de Sande AJ, van Beekhuizen HJ ym...»136, ja pitkän aikavälin uusiutumisriski on noin 10 % «Mathiesen O, Buus SK, Cramers M. Topical imiquimod...»160, «Tainio K, Jakobsson M, Louvanto K ym. Randomised t...»161, «Imikimodivoide emättimen ja ulkosynnyttimien solumuutosten hoidossa»37.

Lichen sclerosuksen hoito ja seuranta

Hoidon tavoitteena on poistaa oireet ja ehkäistä kehittyminen syöväksi «Guideline on Lichen Sclerosus. Developed by the G...»162
Elinikäinen pahanlaatuistumisriski on 4–5 %.
Koepala otetaan, jos diagnoosi on epäselvä, hoitovaste on huono tai on epäily syövästä.
Vahvaa (mometasoni) tai erittäin vahvaa (klobetasoli) kortisonivoidetta käytetään 1–2 kertaa päivässä 1–3 kuukauden ajan. Lievemmissä tapauksissa annostelua harvennetaan ensimmäisen kuukauden jälkeen.
- Jos oireet uusiutuvat, aloitetaan uusi 3 kuukauden hoitojakso ja sen jälkeen jatketaan ylläpitoannoksella esimerkiksi 2–3 kertaa viikossa.
- Hoidon tavoite on lievittää oireita ja ehkäistä arpeutumista.Ylläpitohoito saattaa vähentää pahanlaatuistumisen riskiä «Lee A, Bradford J, Fischer G. Long-term Management...»163.
Kalsineuriinin estäjiä (takrolimuusi, pimekrilomuusi) voidaan käyttää toissijaisena hoitona.
Hoitovasteen seuranta tehdään 3 kuukauden ja tarvittaessa 6 kuukauden kohdalla. Sen jälkeen seuranta voidaan tehdä avosektorilla.
Potilaita tulee informoida pahanlaatuistumisriskistä.

Seuranta

Infektiivisiä muutoksia (histologinen LSIL) seurataan kolposkopioin 12 kuukauden välein, kunnes ne paranevat tai hoidetaan (ks. kaavio 9 «hoi50049j.pdf»10).
Hoidon jälkeen HPV-infektion pohjalta syntyneitä ulkosynnyttimien esiastemuutoksia (histologinen HSIL) tulisi seurata (kolposkopioin) alussa puolen vuoden välein ensimmäisen vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain «Management of vulvar intraepithelial neoplasia. Co...»164, kaavio 10 «hoi50049k.pdf»11.
- Jos histologisen HSIL-muutoksen hoidon jälkeen ensimmäisessä seurannassa (6 kk) hrHPV-testi ja biopsiat ovat negatiiviset, seuraava seuranta on vuoden kuluttua ja kokonaisseuranta-aika on 3 vuotta, jos hrHPV-testi ja biopsiat pysyvät negatiivisina «van Esch EM, Dam MC, Osse ME ym. Clinical characte...»151.
- Jos hrHPV-testi on positiivinen, tehdään seurantakolposkopia 6 ja 12 kuukauden kuluttua ja sen jälkeen vuosittain. Jatkoseuranta tehdään muuten biopsioiden mukaan (modifioitu ISSVD World congress summary «SUMMARY of the Twenty-third World Congress of the ...»165).
- Seurantana avohoidossa ovat kliininen tutkimus ja papa-testi. Jos on oireilevia alueita (kutina, kirvely, haavauma), potilas voidaan lähettää kolposkopiakonsultaatioon.
d-VIN-muutoksia seurataan hoidon jälkeen (kolposkopioin) ensin 6 kuukauden kuluttua, sitten vuoden välein yhteensä 5 vuotta ja sen jälkeen vuosittain avohoidossa «Management of vulvar intraepithelial neoplasia. Co...»164, kaavio 10 «hoi50049k.pdf»11.

Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä

Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset -suosituksen historiatiedot «Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»39

Puheenjohtaja:

Pekka Nieminen, LKT, dosentti, osastonylilääkäri; naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri; HYKS:n naistentaudit ja synnytykset

Jäsenet:

Ahti Anttila, VTK, FT, dosentti, Joukkotarkastusrekisterin tutkimusjohtaja; Suomen Syöpärekisteri, Helsinki

Ralf Bützow, dosentti, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, patologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri; HUSLAB, patologian keskuslaboratorio

Eija Hiltunen-Back, LT, iho- ja sukupuolitautien erikoislääkäri; HYKS:n iho- ja allergiasairaala

Maija Jakobsson, LT, dosentti, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, ylilääkäri; Hyvinkään sairaala

Tanja Laukkala, LT, psykiatrian erikoislääkäri, vastaava asiantuntijalääkäri; Kela, Käypä hoito -toimittaja

Johanna Mäenpää, synnytys- ja naistentautiopin professori, ylilääkäri; Tampereen yliopisto ja TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualue

Johanna Palmroth, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, gynekologisen onkologian erikoislääkäri; P-KKS, naistentaudit

Virpi Rantanen, LT, dosentti, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen onkologian erikoislääkäri; TYKS:n naistenklinikka

Marjut Rintala, LT, naistentautien, synnytysten ja gynekologisen onkologian erikoislääkäri; TYKS:n naistenklinikka

Annika Riska, LT, naistentautien, synnytysten ja gynekologisen onkologian erikoislääkäri; HYKS:n naistenklinikka

Anne Santalahti, LL, terveys- ja sosiaalijohtaja, yleislääketieteen erikoislääkäri; Ylöjärven kaupunki, Perusturvakeskus

Marja Simojoki, LT, gynekologisen sädehoidon, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri; OYS

Maarit Vuento, LT, dosentti, apulaisylilääkäri, naistentautien ja synnytysten ja gynekologisen sädehoidon erikoislääkäri; TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualue

Piia Vuorela, LT, KTK, dosentti, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri, Käypä hoito -toimittaja

Työryhmä kiittää Karoliina Louvantoa, Paula Kujalaa ja Anni Virtasta.

Sidonnaisuudet:

Ahti Anttila:Muut sidonnaisuudet: muu syöpäseulontoja koskeva ohjeistus (Suomen Syöpärekisteri)

Ralf Bützow: Ei sidonnaisuuksia

Eija Hiltunen-Back: Ei sidonnaisuuksia

Maija Jakobsson:Tutkimusrahoitus (Campus Pharma, UpToDate, Wolters Kluwer, INOVIO, MSD), Luottamustoimet (The Nordic Federation of Societies of Obstetrics and Gynecology (NFOG) sihteeri, Suomen Kolposkopiayhdistys ry puheenjohtaja, Suomen erikoislääkäriyhdistys valtuuskunnan varajäsen, Kohdunkaulan solumuutosten käypä hoito työryhmän jäsen ), Sivutoimet (Ammatinharjoittaja, Lääkärikeskus Aava, oman osakeyhtön (Tuumori Oy, Jyväskylä) kautta)

Tanja Laukkala:Luento- tai lausuntopalkkio ( Lääkäripäivät (Tampere, Helsinki, Kuopio, HUS Psykiatria, Fennia, FINE, Fortum ja Tapaturma-asioiden muutoksenhakulautakunta), Lisenssitulo tai tekijänpalkkio (Duodecim/Lääkärin käsikirja), Muu palkkio (Mehiläinen)

Johanna Mäenpää: Asiantuntijapalkkio (Amgen), Luentopalkkio (AstraZeneca, Roche, SOBI), Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (AstraZeneca, GSK, Roche)

Pekka Nieminen: Apuraha (Valtio (evo))

Johanna Palmroth: Luentopalkkio (MSD), Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Roche, GSK, MSD), Johtokunnan/hallituksen jäsenyys (Kolposkopiayhdistys, ei palkkioita, vain matkakuluja) Toiminut tutkijalääkärinä faasi III HPV -rokotetutkimuksissa Suomessa ja saanut palkkaa Tampereen yliopistolta/GSK/MSD. Tekee väitöskirjaa eri HPV -tyyppien käyttäytymisestä sekä HPV -rokotteen vaikutuksesta eri HPV -tyyppien esiintymiseen, tähän liittyen julkaistuja artikkeleita.

Virpi Rantanen: Ei sidonnaisuuksia

Marjut Rintala: Ei sidonnaisuuksia

Annika Riska: Ei sidonnaisuuksia

Anne Santalahti: Luentopalkkio (Tampereen yliopisto)

Marja Simojoki: Asiantuntijapalkkio (Roche), Korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Roche, SOBI (OY Swedish Orphan biovitrum AB))

Maarit Vuento: Ei sidonnaisuuksia

Piia Vuorela: Ei sidonnaisuuksia

Kirjallisuusviite

Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Kolposkopiayhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2019 (viitattu pp.kk.vvvv). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi

Tarkemmat viittausohjeet: «http://www.kaypahoito.fi/web/kh/viittaaminen»14

Vastuun rajaus

Käypä hoito -suositukset ja Vältä viisaasti -suositukset ovat asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.

Tiedonhakukäytäntö

Systemaattinen kirjallisuushaku on hoitosuosituksen perusta. Lue lisää artikkelista khk00007

Kirjallisuutta

Suomen Syöpärekisteri. Ajantasaiset perustaulukot. http://www.cancer.fi/syoparekisteri/tilastot/ajantasaiset-perustaulukot/ «http://www.cancer.fi/syoparekisteri/tilastot/ajantasaiset-perustaulukot/»15(pvm. 02022016)
Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Teppo L, Thomas DB. Cancer incidence in Five Continents Vol. VIII. IARC Scientific Publications No. 155. International Agency for Research on Cancer & International Association of Cancer Registries, Lyon France, 2002
World Health Organisation (WHO) Mortality Databank, Geneva. WHO Statistical information system. www.who.int/research/ «http://www.who.int/researchh/»16
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. Full text available at: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21492 «https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21492»17
Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F. Global Cancer Observatory: Cancer Today. 2018, Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed 27.2.2019 «https://gco.iarc.fr/today»18
Finnish Cancer Registry. Cancer Incidence in Finland 1965. Suomen Syöpärekisteri, 1965
Anttila A, Pukkala E, Söderman B ym. Effect of organised screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland, 1963-1995: recent increase in cervical cancer incidence. Int J Cancer 1999;83:59-65 «PMID: 10449609»PubMed
International Agency for Research on Cancer. Cervical cancer screening. IARC Handbooks of cancer prevention, vol 10. IARC/WHO, Lyon 2005. www.iarc.fr/ «http://www.iarc.fr/»19
Anttila A. Kohdunkaulansyövän seulonnan kohdistaminen ja vaikuttavuus. Suom Lääkäril 2000;55:2185-8
Nieminen P, Hakama M, Tarkkanen J ym. Effect of type of screening laboratory on population-based occurrence of cervical lesions in Finland. Int J Cancer 2002;99:732-6 «PMID: 12115508»PubMed
Engholm G, Ferlay J, Christensen N, Kejs AMT, Johannesen TB, Khan S, Leinonen MK, Milter MC, Ólafsdóttir E, Petersen T, Trykker H, Storm HH. NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Survival in the Nordic Countries, Version 7.2 (16.12.2015). Association of the Nordic Cancer Registries. Danish Cancer Society. Available from http://www.ancr.nu «http://www.ancr.nu, accessed on day/month/year»20
Engholm G, Ferlay J, Christensen N ym. NORDCAN--a Nordic tool for cancer information, planning, quality control and research. Acta Oncol 2010;49:725-36 «PMID: 20491528»PubMed
Quinn MA, Benedet JL, Odicino F ym. Carcinoma of the cervix uteri. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet 2006;95 Suppl 1:S43-103 «PMID: 17161167»PubMed
zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst 2000;92:690-8 «PMID: 10793105»PubMed
de Villiers EM. Cross-roads in the classification of papillomaviruses. Virology 2013;445:2-10 «PMID: 23683837»PubMed
IARC Working group on the Evaluation of Carsinogenic Risks to Humans. Biological agents. Volume 100 B. A review of human carcinogens. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2012;100:255-268
Anttila T, Saikku P, Koskela P ym. Serotypes of Chlamydia trachomatis and risk for development of cervical squamous cell carcinoma. JAMA 2001;285:47-51 «PMID: 11150108»PubMed
Smith JS, Bosetti C, Muñoz N ym. Chlamydia trachomatis and invasive cervical cancer: a pooled analysis of the IARC multicentric case-control study. Int J Cancer 2004;111:431-9 «PMID: 15221973»PubMed
Deacon JM, Evans CD, Yule R ym. Sexual behaviour and smoking as determinants of cervical HPV infection and of CIN3 among those infected: a case-control study nested within the Manchester cohort. Br J Cancer 2000;83:1565-72 «PMID: 11076670»PubMed
Burger MP, Hollema H, Gouw AS ym. Cigarette smoking and human papillomavirus in patients with reported cervical cytological abnormality. BMJ 1993;306:749-52 «PMID: 8387842»PubMed
Plummer M, Herrero R, Franceschi S ym. Smoking and cervical cancer: pooled analysis of the IARC multi-centric case--control study. Cancer Causes Control 2003;14:805-14 «PMID: 14682438»PubMed
Franceschi S, Castellsagué X, Dal Maso L ym. Prevalence and determinants of human papillomavirus genital infection in men. Br J Cancer 2002;86:705-11 «PMID: 11875730»PubMed
Castellsagué X, Ghaffari A, Daniel RW ym. Prevalence of penile human papillomavirus DNA in husbands of women with and without cervical neoplasia: a study in Spain and Colombia. J Infect Dis 1997;176:353-61 «PMID: 9237700»PubMed
Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N ym. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002;346:1105-12 «PMID: 11948269»PubMed
Winer RL, Lee SK, Hughes JP ym. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218-26 «PMID: 12543621»PubMed
Thomas DB, Ray RM, Pardthaisong T ym. Prostitution, condom use, and invasive squamous cell cervical cancer in Thailand. Am J Epidemiol 1996;143:779-86 «PMID: 8610687»PubMed
Birkeland SA, Storm HH, Lamm LU ym. Cancer risk after renal transplantation in the Nordic countries, 1964-1986. Int J Cancer 1995;60:183-9 «PMID: 7829213»PubMed
Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. Human papillomavirus-associated cancers in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. J Natl Cancer Inst 2000;92:1500-10 «PMID: 10995805»PubMed
Moreno V, Bosch FX, Muñoz N ym. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002;359:1085-92 «PMID: 11943255»PubMed
Marks M, Gravitt PE, Gupta SB ym. Combined oral contraceptive use increases HPV persistence but not new HPV detection in a cohort of women from Thailand. J Infect Dis 2011;204:1505-13 «PMID: 21964399»PubMed
Nielsen A, Kjaer SK, Munk C ym. Persistence of high-risk human papillomavirus infection in a population-based cohort of Danish women. J Med Virol 2010;82:616-23 «PMID: 20166190»PubMed
Molano M, Van den Brule A, Plummer M ym. Determinants of clearance of human papillomavirus infections in Colombian women with normal cytology: a population-based, 5-year follow-up study. Am J Epidemiol 2003;158:486-94 «PMID: 12936904»PubMed
Moscicki AB, Ma Y, Farhat S ym. Redetection of cervical human papillomavirus type 16 (HPV16) in women with a history of HPV16. J Infect Dis 2013;208:403-12 «PMID: 23599313»PubMed
Louvanto K, Syrjänen KJ, Rintala MA ym. Genotype-specific clearance of genital human papillomavirus (HPV) infections among mothers in the Finnish family HPV study. J Clin Microbiol 2010;48:2665-71 «PMID: 20554830»PubMed
Nasiell K, Nasiell M, Vaclavinková V. Behavior of moderate cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1983;61:609-14 «PMID: 6835614»PubMed
Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M ym. A prospective study showing long-term infection with human papillomavirus 16 before the development of cervical carcinoma in situ. Cancer Res 2000;60:6027-32 «PMID: 11085523»PubMed
Holowaty P, Miller AB, Rohan T ym. Natural history of dysplasia of the uterine cervix. J Natl Cancer Inst 1999;91:252-8 «PMID: 10037103»PubMed
Cox JT, Schiffman M, Solomon D ym. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1406-12 «PMID: 12824970»PubMed
Guido R, Schiffman M, Solomon D ym. Postcolposcopy management strategies for women referred with low-grade squamous intraepithelial lesions or human papillomavirus DNA-positive atypical squamous cells of undetermined significance: a two-year prospective study. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1401-5 «PMID: 12824969»PubMed
van Oortmarssen GJ, Habbema JD. Epidemiological evidence for age-dependent regression of pre-invasive cervical cancer. Br J Cancer 1991;64:559-65 «PMID: 1911199»PubMed
Hakama M, Räsänen-Virtanen U. Effect of a mass screening program on the risk of cervical cancer. Am J Epidemiol 1976;103:512-7 «PMID: 1274953»PubMed
Krivak TC, Rose GS, McBroom JW ym. Cervical adenocarcinoma in situ: a systematic review of therapeutic options and predictors of persistent or recurrent disease. Obstet Gynecol Surv 2001;56:567-75 «PMID: 11524622»PubMed
Makkonen P, Heinävaara S, Sarkeala T ym. Impact of organized and opportunistic Pap testing on the risk of cervical cancer in young women - A case-control study from Finland. Gynecol Oncol 2017;147:601-606 «PMID: 28942994»PubMed
Arbyn M, Anttila A, Jordan J ym. European guidelines for quality assurance on cervical cancer screening. 2. painos. Brussels: European Community, 2008
THL. Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen asettaman papilloomavirustautien torjuntatyöryhmän selvitys. Helsinki: Terveyden ja hyvinvoinnin laitos. Raportti 4/2011. (Viitattu 27.5.2013). http://www.julkari.fi/handle/10024/80336 «http://www.julkari.fi/handle/10024/80336»21
Melnikow J, Henderson JT, Burda BU ym. Screening for Cervical Cancer With High-Risk Human Papillomavirus Testing: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA 2018;320:687-705 «PMID: 30140883»PubMed
Pankakoski M, Anttila A, Sarkeala T ym. Effectiveness of cervical cancer screening at age 65 - A register-based cohort study. PLoS One 2019;14:e0214486 «PMID: 30913262»PubMed
US Preventive Services Task Force., Curry SJ, Krist AH ym. Screening for Cervical Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2018;320:674-686 «PMID: 30140884»PubMed
Kalliala I, Anttila A, Pukkala E ym. Risk of cervical and other cancers after treatment of cervical intraepithelial neoplasia: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:1183-5 «PMID: 16293840»PubMed
Jakobsson M, Pukkala E, Paavonen J ym. Cancer incidence among Finnish women with surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia, 1987-2006. Int J Cancer 2011;128:1187-91 «PMID: 20473918»PubMed
Anttila A, Näveri T, Sarkeala T. Kohdunkaulan syövän seulonnassa suuria alueellisia eroja. Suom Lääkäril 2014; 35: 2121-2126a
Monto K, Nieminen P. Gynekologisten irtosolunäytteiden vuosittainen kokonaismäärä ja raportointitavat Suomessa. Suom Lääkäril 2005;18-19:2093
Salo H, Nieminen P, Kilpi T ym. Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland. Int J Cancer 2014;135:204-13 «PMID: 24347441»PubMed
Salo H, Nieminen P, Kilpi T, Auranen K, Leino T, Vänskä S, Tiihonen P, Lehtinen M, Anttila A. Seulontaohjelman ulkopuolinen Papatestaus ei vastaa suosituksia (Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland). Suom Lääkäril 2014;69:2447-55A
Salo H, Nieminen P, Kilpi T ym. Divergent coverage, frequency and costs of organised and opportunistic Pap testing in Finland. Int J Cancer 2014;135:204-13 «PMID: 24347441»PubMed
Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE ym. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer 2009;124:516-20 «PMID: 18973271»PubMed
Muñoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P ym. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;373:1949-57 «PMID: 19493565»PubMed
Paavonen J, Naud P, Salmerón J ym. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374:301-14 «PMID: 19586656»PubMed
GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group., Romanowski B, de Borba PC ym. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet 2009;374:1975-85 «PMID: 19962185»PubMed
Muñoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K ym. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2010;102:325-39 «PMID: 20139221»PubMed
European Medicines Agency. Cervarix. Procedural steps taken and scientific information after the authorisation. EMA/620356/2012. Available from (accessed: 10/04/2015):http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Procedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/000721/WC500024639.pdf. «http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Procedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/000721/WC500024639.pdf»22
European Medicines Agency. Gardasil. Procedural steps taken and scientific information after the authorisation. EMA/391688/2012. Available from (accessed 10/04/2015): http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Procedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/000703/WC500021147.pdf. «http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Procedural_steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/000703/WC500021147.pdf»23
Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE ym. A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions. Cancer Prev Res (Phila) 2009;2:868-78 «PMID: 19789295»PubMed
Rowhani-Rahbar A, Mao C, Hughes JP ym. Longer term efficacy of a prophylactic monovalent human papillomavirus type 16 vaccine. Vaccine 2009;27:5612-9 «PMID: 19647066»PubMed
Harper DM, Franco EL, Wheeler CM ym. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006;367:1247-55 «PMID: 16631880»PubMed
Harper DM, Franco EL, Wheeler C ym. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65 «PMID: 15541448»PubMed
Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM ym. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-51 «PMID: 12444178»PubMed
Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM ym. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-43 «PMID: 17494926»PubMed
Ault KA, Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007;369:1861-8 «PMID: 17544766»PubMed
FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27 «PMID: 17494925»PubMed
Palefsky J ym. HPV Vaccine against Anal HPV Infection and Anal Intraepithelial Neoplasia. N Engl J Med 2011; 365:1576-1585
Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S ym. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med 2011;364:401-11 «PMID: 21288094»PubMed
Gertig DM, Brotherton JM, Budd AC ym. Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study. BMC Med 2013;11:227 «PMID: 24148310»PubMed
Baldur-Felskov B, Dehlendorff C, Munk C ym. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia--nationwide follow-up of young Danish women. J Natl Cancer Inst 2014;106:djt460 «PMID: 24552678»PubMed
Pollock KG, Kavanagh K, Potts A ym. Reduction of low- and high-grade cervical abnormalities associated with high uptake of the HPV bivalent vaccine in Scotland. Br J Cancer 2014;111:1824-30 «PMID: 25180766»PubMed
Drolet M, Bénard É, Boily MC ym. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2015;15:565-80 «PMID: 25744474»PubMed
WHO. Global Advisory Committee on Vaccine Safety, report of meeting held 11-12 December. Wkly Epidemiol Rec, vol. 89, no. 7, pp. 53-60.
Arnheim-Dahlström L, Pasternak B, Svanström H ym. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ 2013;347:f5906 «PMID: 24108159»PubMed
Scheller NM, Svanström H, Pasternak B ym. Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA 2015;313:54-61 «PMID: 25562266»PubMed
Beibei L ym. Efficacy and Safety of Prophylactic Vaccines against Cervical HPV Infection and Diseases among Women: A Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Infect Dis. 2011; 11: 13
Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H, Dillner J, Dillner L, Franceschi S, Patnick J, Ronco G, Segnan N, Suonio E, Törnberg S & von Karsa L (eds.). European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second edition, Supplements. Office for Official Publications of the European Union, Luxembourg 2015 saatavana http://bookshop.europa.eu/en/european-guidelines-for-quality-assurance-in-cervical-cancer-screening-pbEW0115451/ «http://bookshop.europa.eu/en/european-guidelines-for-quality-assurance-in-cervical-cancer-screening-pbEW0115451/»24
Herweijer E, Leval A, Ploner A ym. Association of varying number of doses of quadrivalent human papillomavirus vaccine with incidence of condyloma. JAMA 2014;311:597-603 «PMID: 24519299»PubMed
Pollock KG, Kavanagh K, Potts A ym. Reduction of low- and high-grade cervical abnormalities associated with high uptake of the HPV bivalent vaccine in Scotland. Br J Cancer 2014;111:1824-30 «PMID: 25180766»PubMed
Kavanagh K, Pollock KG, Potts A ym. Introduction and sustained high coverage of the HPV bivalent vaccine leads to a reduction in prevalence of HPV 16/18 and closely related HPV types. Br J Cancer 2014;110:2804-11 «PMID: 24736582»PubMed
Lehtinen M, Nieminen P, Paavonen J. Pitäisikö Papa-kokeesta luopua? Suom Lääkär 2016; 71:1115
Nayar R, Wilbur, D. (Eds.) The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology. Definitions, Criteria, and Explanatory Notes. Springer. ISBN 978-3-319-11074-5, 2015
Nieminen P. Miten Papalausuntoa tulee lukea? Duodecim 1998;114:1138-43
Kinney WK, Manos MM, Hurley LB ym. Where's the high-grade cervical neoplasia? The importance of minimally abnormal Papanicolaou diagnoses. Obstet Gynecol 1998;91:973-6 «PMID: 9611007»PubMed
Baldauf JJ, Dreyfus M, Ritter J ym. An analysis of the factors involved in the diagnostic accuracy of colposcopically directed biopsy. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:468-73 «PMID: 9197451»PubMed
Johnson SJ, Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting invasive squamous cell carcinoma? Cytopathology 2001;12:144-50 «PMID: 11380555»PubMed
Bowring J, Strander B, Young M ym. The Swede score: evaluation of a scoring system designed to improve the predictive value of colposcopy. J Low Genit Tract Dis 2010;14:301-5 «PMID: 20885156»PubMed
Strander B, Ellström-Andersson A, Franzén S ym. The performance of a new scoring system for colposcopy in detecting high-grade dysplasia in the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:1013-7 «PMID: 16167921»PubMed
Heatley MK, Bury JP. The correlation between the grade of dyskaryosis on cervical smear, grade of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) on punch biopsy and the final histological diagnosis on cone biopsies of the cervix. Cytopathology 1998;9:93-9 «PMID: 9577735»PubMed
Tainio K, Athanasiou A, Tikkinen KAO ym. Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance: systematic review and meta-analysis. BMJ 2018;360:k499 «PMID: 29487049»PubMed
Massad LS, Einstein MH, Huh WK ym. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet Gynecol 2013;121:829-46 «PMID: 23635684»PubMed
Anderson MC. Invasive carcinoma of the cervix following local destructive treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:657-63 «PMID: 8369250»PubMed
Martin-Hirsch PP, Paraskevaidis E, Bryant A ym. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2013;12:CD001318 «PMID: 24302546»PubMed
Berget A, Andreasson B, Bock JE ym. Outpatient treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. The CO2 laser versus cryotherapy, a randomized trial. Acta Obstet Gynecol Scand 1987;66:531-6 «PMID: 3321872»PubMed
Townsend DE, Richart RM. Cryotherapy and carbon dioxide laser management of cervical intraepithelial neoplasia: a controlled comparison. Obstet Gynecol 1983;61:75-8 «PMID: 6401855»PubMed
Gunasekera PC, Phipps JH, Lewis BV. Large loop excision of the transformation zone (LLETZ) compared to carbon dioxide laser in the treatment of CIN: a superior mode of treatment. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:995-8 «PMID: 2252879»PubMed
Oyesanya OA, Amerasinghe CN, Manning EA. Outpatient excisional management of cervical intraepithelial neoplasia. A prospective, randomized comparison between loop diathermy excision and laser excisional conization. Am J Obstet Gynecol 1993;168:485-8 «PMID: 8438914»PubMed
Bostofte E, Berget A, Falck Larsen J ym. Conization by carbon dioxide laser or cold knife in the treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:199-202 «PMID: 3090849»PubMed
Kristensen GB, Jensen LK, Hølund B. A randomized trial comparing two methods of cold knife conization with laser conization. Obstet Gynecol 1990;76:1009-13 «PMID: 2234708»PubMed
Partington CK, Turner MJ, Soutter WP ym. Laser vaporization versus laser excision conization in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1989;73:775-9 «PMID: 2649822»PubMed
Martin-Hirsch PL, Kitchener H. Interventions for preventing blood loss during the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2000;:CD001421 «PMID: 10796789»PubMed
Santesso N, Mustafa RA, Wiercioch W ym. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy, LEEP, and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynaecol Obstet 2016;132:266-71 «PMID: 26643302»PubMed
Ferenczy A. Comparison of cryo- and carbon dioxide laser therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1985;66:793-8 «PMID: 3934610»PubMed
Soutter WP, de Barros Lopes A, Fletcher A ym. Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Lancet 1997;349:978-80 «PMID: 9100623»PubMed
Cuschieri K, Bhatia R, Cruickshank M ym. HPV testing in the context of post-treatment follow up (test of cure). J Clin Virol 2016;76 Suppl 1:S56-61 «PMID: 26525202»PubMed
Costa S, Venturoli S, Negri G ym. Factors predicting the outcome of conservatively treated adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: an analysis of 166 cases. Gynecol Oncol 2012;124:490-5 «PMID: 22188786»PubMed
Kocken M, Helmerhorst TJ, Berkhof J ym. Risk of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful treatment: a long-term multi-cohort study. Lancet Oncol 2011;12:441-50 «PMID: 21530398»PubMed
Strander B, Andersson-Ellström A, Milsom I ym. Long term risk of invasive cancer after treatment for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study. BMJ 2007;335:1077 «PMID: 17959735»PubMed
Palle C, Bangsbøll S, Andreasson B. Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:306-10 «PMID: 10746847»PubMed
Economos K, Perez Veridiano N, Delke I ym. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience. Obstet Gynecol 1993;81:915-8 «PMID: 8497355»PubMed
Coppola A, Sorosky J, Casper R ym. The clinical course of cervical carcinoma in situ diagnosed during pregnancy. Gynecol Oncol 1997;67:162-5 «PMID: 9367700»PubMed
Serati M, Uccella S, Laterza RM ym. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:1296-300 «PMID: 18951206»PubMed
Flannelly G. The management of women with abnormal cervical cytology in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010;24:51-60 «PMID: 19805007»PubMed
Hunter MI, Monk BJ, Tewari KS. Cervical neoplasia in pregnancy. Part 1: screening and management of preinvasive disease. Am J Obstet Gynecol 2008;199:3-9 «PMID: 18585520»PubMed
Sadler L, Saftlas A, Wang W ym. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery. JAMA 2004;291:2100-6 «PMID: 15126438»PubMed
Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM ym. A population-based study of squamous cell vaginal cancer: HPV and cofactors. Gynecol Oncol 2002;84:263-70 «PMID: 11812085»PubMed
Alemany L, Saunier M, Tinoco L ym. Large contribution of human papillomavirus in vaginal neoplastic lesions: a worldwide study in 597 samples. Eur J Cancer 2014;50:2846-54 «PMID: 25155250»PubMed
Rome RM, England PG. Management of vaginal intraepithelial neoplasia: A series of 132 cases with long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 2000;10:382-390 «PMID: 11240702»PubMed
Sillman FH, Fruchter RG, Chen YS ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: risk factors for persistence, recurrence, and invasion and its management. Am J Obstet Gynecol 1997;176:93-9 «PMID: 9024096»PubMed
Diakomanolis E, Stefanidis K, Rodolakis A ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: report of 102 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2002;23:457-9 «PMID: 12440826»PubMed
Dodge JA, Eltabbakh GH, Mount SL ym. Clinical features and risk of recurrence among patients with vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 2001;83:363-9 «PMID: 11606098»PubMed
Jentschke M, Hoffmeister V, Soergel P ym. Clinical presentation, treatment and outcome of vaginal intraepithelial neoplasia. Arch Gynecol Obstet 2016;293:415-9 «PMID: 26232937»PubMed
Boonlikit S, Noinual N. Vaginal intraepithelial neoplasia: a retrospective analysis of clinical features and colpohistology. J Obstet Gynaecol Res 2010;36:94-100 «PMID: 20178533»PubMed
Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH (Eds.) WHO classification of tumours of female reproductive organs, Fourth edition. International Agency for Research on Cancer, Lyon (2014), pp. 208-211
Frega A, Sopracordevole F, Assorgi C ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: a therapeutical dilemma. Anticancer Res 2013;33:29-38 «PMID: 23267125»PubMed
Benedet JL, Wilson PS, Matisic JP. Epidermal thickness measurements in vaginal intraepithelial neoplasia. A basis for optimal CO2 laser vaporization. J Reprod Med 1992;37:809-12 «PMID: 1453403»PubMed
Wang Y, Kong WM, Wu YM ym. Therapeutic effect of laser vaporization for vaginal intraepithelial neoplasia following hysterectomy due to premalignant and malignant lesions. J Obstet Gynaecol Res 2014;40:1740-7 «PMID: 24888942»PubMed
Campagnutta E, Parin A, De Piero G ym. Treatment of vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) with the carbon dioxide laser. Clin Exp Obstet Gynecol 1999;26:127-30 «PMID: 10459459»PubMed
Audet-Lapointe P, Body G, Vauclair R ym. Vaginal intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1990;36:232-9 «PMID: 2404839»PubMed
Diakomanolis E, Rodolakis A, Sakellaropoulos G ym. Conservative management of vaginal intraepithelial neoplasia (VAIN) by laser CO2. Eur J Gynaecol Oncol 1996;17:389-92 «PMID: 8933838»PubMed
Yalcin OT, Rutherford TJ, Chambers SK ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: treatment by carbon dioxide laser and risk factors for failure. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;106:64-8 «PMID: 12475584»PubMed
de Witte CJ, van de Sande AJ, van Beekhuizen HJ ym. Imiquimod in cervical, vaginal and vulvar intraepithelial neoplasia: a review. Gynecol Oncol 2015;139:377-84 «PMID: 26335596»PubMed
Benedet JL, Sanders BH. Carcinoma in situ of the vagina. Am J Obstet Gynecol 1984;148:695-700 «PMID: 6702936»PubMed
Curtis P, Shepherd JH, Lowe DG ym. The role of partial colpectomy in the management of persistent vaginal neoplasia after primary treatment. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:587-9 «PMID: 1525101»PubMed
Indermaur MD, Martino MA, Fiorica JV ym. Upper vaginectomy for the treatment of vaginal intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2005;193:577-80; discussion 580-1 «PMID: 16098901»PubMed
Frega A, French D, Piazze J ym. Prediction of persistent vaginal intraepithelial neoplasia in previously hysterectomized women by high-risk HPV DNA detection. Cancer Lett 2007;249:235-41 «PMID: 17070990»PubMed
Fehr MK, Baumann M, Mueller M ym. Disease progression and recurrence in women treated for vulvovaginal intraepithelial neoplasia. J Gynecol Oncol 2013;24:236-41 «PMID: 23875073»PubMed
Lin CT, Qiu JT, Wang CJ ym. Topical imiquimod treatment for human papillomavirus infection in patients with and without cervical/vaginal intraepithelial neoplasia. Taiwan J Obstet Gynecol 2012;51:533-8 «PMID: 23276555»PubMed
Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH (toim.) WHO classification of tumours of female reproductive organs, Fourth edition. International Agency for Research on Cancer, Lyon (2014), pp. 230-234
Sideri Sideri M, Spinaci L, Spolti N ym. Evaluation of CO(2) laser excision or vaporization for the treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1999;75:277-81 «PMID: 10525386»PubMed
Husseinzadeh N, Recinto C. Frequency of invasive cancer in surgically excised vulvar lesions with intraepithelial neoplasia (VIN 3). Gynecol Oncol 1999;73:119-20 «PMID: 10094891»PubMed
de Bie RP, van de Nieuwenhof HP, Bekkers RL ym. Patients with usual vulvar intraepithelial neoplasia-related vulvar cancer have an increased risk of cervical abnormalities. Br J Cancer 2009;101:27-31 «PMID: 19513077»PubMed
Preti M, Igidbashian S, Costa S ym. VIN usual type-from the past to the future. Ecancermedicalscience 2015;9:531 «PMID: 25987900»PubMed
Planner RS, Hobbs JB. Intraepithelial and invasive neoplasia of the vulva in association with human papillomavirus infection. J Reprod Med 1988;33:503-9 «PMID: 2841459»PubMed
van de Nieuwenhof HP, van der Avoort IA, de Hullu JA. Review of squamous premalignant vulvar lesions. Crit Rev Oncol Hematol 2008;68:131-56 «PMID: 18406622»PubMed
Goffin F, Mayrand MH, Gauthier P ym. High-risk human papillomavirus infection of the genital tract of women with a previous history or current high-grade vulvar intraepithelial neoplasia. J Med Virol 2006;78:814-9 «PMID: 16628584»PubMed
van Esch EM, Dam MC, Osse ME ym. Clinical characteristics associated with development of recurrence and progression in usual-type vulvar intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer 2013;23:1476-83 «PMID: 24257562»PubMed
van de Nieuwenhof HP, Massuger LF, van der Avoort IA ym. Vulvar squamous cell carcinoma development after diagnosis of VIN increases with age. Eur J Cancer 2009;45:851-6 «PMID: 19117749»PubMed
Kokka F, Singh N, Faruqi A ym. Is differentiated vulval intraepithelial neoplasia the precursor lesion of human papillomavirus-negative vulval squamous cell carcinoma? Int J Gynecol Cancer 2011;21:1297-305 «PMID: 21946295»PubMed
Cooper SM, Wojnarowska F. Influence of treatment of erosive lichen planus of the vulva on its prognosis. Arch Dermatol 2006;142:289-94 «PMID: 16549703»PubMed
Moore RA, Edwards JE, Hopwood J ym. Imiquimod for the treatment of genital warts: a quantitative systematic review. BMC Infect Dis 2001;1:3 «PMID: 11401728»PubMed
Cardosi RJ, Bomalaski JJ, Hoffman MS. Diagnosis and management of vulvar and vaginal intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:685-702 «PMID: 11766145»PubMed
Modesitt SC, Waters AB, Walton L ym. Vulvar intraepithelial neoplasia III: occult cancer and the impact of margin status on recurrence. Obstet Gynecol 1998;92:962-6 «PMID: 9840558»PubMed
Preti M, Scurry J, Marchitelli CE ym. Vulvar intraepithelial neoplasia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2014;28:1051-62 «PMID: 25106700»PubMed
Junge J, Poulsen H, Horn T ym. Prognosis of vulvar dysplasia and carcinoma in situ with special reference to histology and types of human papillomavirus (HPV). APMIS 1997;105:963-71 «PMID: 9463515»PubMed
Mathiesen O, Buus SK, Cramers M. Topical imiquimod can reverse vulvar intraepithelial neoplasia: a randomised, double-blinded study. Gynecol Oncol 2007;107:219-22 «PMID: 17655918»PubMed
Tainio K, Jakobsson M, Louvanto K ym. Randomised trial on treatment of vaginal intraepithelial neoplasia-Imiquimod, laser vaporisation and expectant management. Int J Cancer 2016;139:2353-8 «PMID: 27428506»PubMed
Guideline on Lichen Sclerosus. Developed by the Guideline Subcommittee of the European Dermatology Forum, 2014. http://www.euroderm.org/edf/index.php/edf-guidelines «http://www.euroderm.org/edf/index.php/edf-guidelines»25
Lee A, Bradford J, Fischer G. Long-term Management of Adult Vulvar Lichen Sclerosus: A Prospective Cohort Study of 507 Women. JAMA Dermatol 2015;151:1061-7 «PMID: 26070005»PubMed
Management of vulvar intraepithelial neoplasia. Committee Opinion No. 509. American College of Obstetricians and Gynecologists. (Reaffirmed 2014) Obstet Gynecol 2011;118:1192–4.
SUMMARY of the Twenty-third World Congress of the ISSVD. July 27-29, 2015
Aho M, Vesterinen E, Meyer B ym. Natural history of vaginal intraepithelial neoplasia. Cancer 1991;68:195-7 «PMID: 2049744»PubMed
Andrae B, Kemetli L, Sparén P ym. Screening-preventable cervical cancer risks: evidence from a nationwide audit in Sweden. J Natl Cancer Inst 2008;100:622-9 «PMID: 18445828»PubMed
Andrae B, Strander B, Silfverdal L ym. Benefit of cervical cancer screening in young women – a matter of adherence to the recommended screening interval [Rapid Response]. BMJ 2009. http://www.bmj.com
Anttila A, Kotaniemi-Talonen L, Leinonen M ym. Rate of cervical cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA screening with cytology triage: randomised study within organised screening programme. BMJ 2010;340:c1804 «PMID: 20423964»PubMed
Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M ym. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2004;96:280-93 «PMID: 14970277»PubMed
Arbyn M, Kyrgiou M, Simoens C ym. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ 2008;337:a1284 «PMID: 18801868»PubMed
Arbyn M, Raifu AO, Weiderpass E ym. Trends of cervical cancer mortality in the member states of the European Union. Eur J Cancer 2009;45:2640-8 «PMID: 19695864»PubMed
Arbyn M, Roelens J, Simoens C ym. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD008054 «PMID: 23543559»PubMed
Arbyn M, Ronco G, Anttila A ym. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 2012;30 Suppl 5:F88-99 «PMID: 23199969»PubMed
ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92 «PMID: 12824967»PubMed
Baalbergen A, Helmerhorst TJ. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix--a systematic review. Int J Gynecol Cancer 2014;24:1543-8 «PMID: 25238167»PubMed
Blitz S, Baxter J, Raboud J ym. Evaluation of HIV and highly active antiretroviral therapy on the natural history of human papillomavirus infection and cervical cytopathologic findings in HIV-positive and high-risk HIV-negative women. J Infect Dis 2013;208:454-62 «PMID: 23624362»PubMed
Bosgraaf RP, Verhoef VM, Massuger LF ym. Comparative performance of novel self-sampling methods in detecting high-risk human papillomavirus in 30,130 women not attending cervical screening. Int J Cancer 2015;136:646-55 «PMID: 24923998»PubMed
Bruinsma FJ, Quinn MA. The risk of preterm birth following treatment for precancerous changes in the cervix: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2011;118:1031-41 «PMID: 21449928»PubMed
Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L ym. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet 2007;370:1764-72 «PMID: 17919718»PubMed
Castanon A, Brocklehurst P, Evans H ym. Risk of preterm birth after treatment for cervical intraepithelial neoplasia among women attending colposcopy in England: retrospective-prospective cohort study. BMJ 2012;345:e5174 «PMID: 22899563»PubMed
Castañon A, Landy R, Brocklehurst P ym. Is the increased risk of preterm birth following excision for cervical intraepithelial neoplasia restricted to the first birth post treatment? BJOG 2015;122:1191-9 «PMID: 25854594»PubMed
Castle PE, Schiffman M, Wheeler CM ym. Evidence for frequent regression of cervical intraepithelial neoplasia-grade 2. Obstet Gynecol 2009;113:18-25 «PMID: 19104355»PubMed
Conner SN, Frey HA, Cahill AG ym. Loop electrosurgical excision procedure and risk of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2014;123:752-61 «PMID: 24785601»PubMed
Council of the European Union. Council recommendation of 2 December 2003 on cancer screening. Off J Eur Union 2003;878:34-8
Crocetti E, Battisti L, Betta A ym. The cytological screening turned out effective also for adenocarcinoma: a population-based case-control study in Trento, Italy. Eur J Cancer Prev 2007;16:564-7 «PMID: 18090131»PubMed
Cruickshank ME, Cotton SC, Sharp L ym. Management of women with low grade cytology: how reassuring is a normal colposcopy examination? BJOG 2015;122:380-6 «PMID: 24947656»PubMed
Cullimore J, Scurr J. The abnormal glandular smear: cytologic prediction, colposcopic correlation and clinical management. J Obstet Gynaecol 2000;20:403-7 «PMID: 15512597»PubMed
De Vuyst H, Lillo F, Broutet N ym. HIV, human papillomavirus, and cervical neoplasia and cancer in the era of highly active antiretroviral therapy. Eur J Cancer Prev 2008;17:545-54 «PMID: 18941376»PubMed
Denslow SA, Rositch AF, Firnhaber C ym. Incidence and progression of cervical lesions in women with HIV: a systematic global review. Int J STD AIDS 2014;25:163-77 «PMID: 24216030»PubMed
Discacciati MG, de Souza CA, d'Otavianno MG ym. Outcome of expectant management of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 in women followed for 12 months. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011;155:204-8 «PMID: 21193261»PubMed
Elit L, Levine MN, Julian JA ym. Expectant management versus immediate treatment for low-grade cervical intraepithelial neoplasia : a randomized trial in Canada and Brazil. Cancer 2011;117:1438-45 «PMID: 21425144»PubMed
Ellerbrock TV, Chiasson MA, Bush TJ ym. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women. JAMA 2000;283:1031-7 «PMID: 10697063»PubMed
Etherington IJ, Luesley DM, Shafi MI ym. Observer variability among colposcopists from the West Midlands region. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1380-4 «PMID: 9422016»PubMed
Eva LJ, Ganesan R, Chan KK ym. Differentiated-type vulval intraepithelial neoplasia has a high-risk association with vulval squamous cell carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2009;19:741-4 «PMID: 19509581»PubMed
Fidler HK, Boyes DA, Worth AJ. Cervical cancer detection in British Columbia. A progress report. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1968;75:392-404 «PMID: 5647704»PubMed
Flannelly G, Bolger B, Fawzi H ym. Follow up after LLETZ: could schedules be modified according to risk of recurrence? BJOG 2001;108:1025-30 «PMID: 11702832»PubMed
Frega A, Sesti F, Sopracordevole F ym. Imiquimod 5% cream versus cold knife excision for treatment of VIN 2/3: a five-year follow-up. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013;17:936-40 «PMID: 23640441»PubMed
Gage JC, Duggan MA, Nation JG ym. Detection of cervical cancer and its precursors by endocervical curettage in 13,115 colposcopically guided biopsy examinations. Am J Obstet Gynecol 2010;203:481.e1-9 «PMID: 20800216»PubMed
Gamzu R, Almog B, Levin I ym. Clinical and economic implications of adding HPV tests to the routine cytology follow-up and management of patients with histologically defined cervical intraepithelial neoplasia grade 1. Gynecol Oncol 2002;86:129-33 «PMID: 12144817»PubMed
Ghaem-Maghami S, De-Silva D, Tipples M ym. Determinants of success in treating cervical intraepithelial neoplasia. BJOG 2011;118:679-84 «PMID: 21083861»PubMed
Ghaem-Maghami S, Sagi S, Majeed G ym. Incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia and risk of treatment failure: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007;8:985-93 «PMID: 17928267»PubMed
Gunderson CC, Nugent EK, Elfrink SH ym. A contemporary analysis of epidemiology and management of vaginal intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 2013;208:410.e1-6 «PMID: 23380265»PubMed
Gurumurthy M, Cotton SC, Sharp L ym. Postcolposcopy management of women with histologically proven CIN 1: results from TOMBOLA. J Low Genit Tract Dis 2014;18:203-9 «PMID: 24270198»PubMed
Gurumurthy M, Cruickshank ME. Management of vaginal intraepithelial neoplasia. J Low Genit Tract Dis 2012;16:306-12 «PMID: 22460272»PubMed
Hellberg D, Nilsson S, Valentin J. Positive cervical smear with subsequent normal colposcopy and histology--frequency of CIN in a long-term follow-up. Gynecol Oncol 1994;53:148-51 «PMID: 8188072»PubMed
Henes M, Neis F, Rall K ym. Abnormal cytology during pregnancy--a retrospective analysis of patients in a dysplasia clinic. Anticancer Res 2013;33:711-5 «PMID: 23393372»PubMed
Herod JJ, Shafi MI, Rollason TP ym. Vulvar intraepithelial neoplasia: long term follow up of treated and untreated women. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:446-52 «PMID: 8624318»PubMed
Hillemanns P, Wang X, Staehle S ym. Evaluation of different treatment modalities for vulvar intraepithelial neoplasia (VIN): CO(2) laser vaporization, photodynamic therapy, excision and vulvectomy. Gynecol Oncol 2006;100:271-5 «PMID: 16169064»PubMed
Ho GY, Bierman R, Beardsley L ym. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338:423-8 «PMID: 9459645»PubMed
Ho GY, Einstein MH, Romney SL ym. Risk factors for persistent cervical intraepithelial neoplasia grades 1 and 2: managed by watchful waiting. J Low Genit Tract Dis 2011;15:268-75 «PMID: 21811178»PubMed
Hoffman M, Cooper D, Carrara H ym. Limited Pap screening associated with reduced risk of cervical cancer in South Africa. Int J Epidemiol 2003;32:573-7 «PMID: 12913031»PubMed
Hopman EH, Kenemans P, Helmerhorst TJ. Positive predictive rate of colposcopic examination of the cervix uteri: an overview of literature. Obstet Gynecol Surv 1998;53:97-106 «PMID: 9487534»PubMed
Hristova L, Hakama M. Effect of screening for cancer in the Nordic countries on deaths, cost and quality of life up to the year 2017. Acta Oncol 1997;36 Suppl 9:1-60 «PMID: 9143316»PubMed
Jadoon BA, Kehoe S, Romain K ym. Analysis of outcome in women with borderline glandular change on cervical cytology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;147:83-5 «PMID: 19740591»PubMed
Jakobsson M, Gissler M, Paavonen J ym. Loop electrosurgical excision procedure and the risk for preterm birth. Obstet Gynecol 2009;114:504-10 «PMID: 19701027»PubMed
Jakobsson M, Gissler M, Sainio S ym. Preterm delivery after surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 2007;109:309-13 «PMID: 17267829»PubMed
Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. Vulvar intraepithelial neoplasia: aspects of the natural history and outcome in 405 women. Obstet Gynecol 2005;106:1319-26 «PMID: 16319258»PubMed
Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE ym. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015;372:711-23 «PMID: 25693011»PubMed
Kalliala I, Anttila A, Dyba T ym. Pregnancy incidence and outcome among patients with cervical intraepithelial neoplasia: a retrospective cohort study. BJOG 2012;119:227-35 «PMID: 21790950»PubMed
Kalliala I, Anttila A, Nieminen P ym. Pregnancy incidence and outcome before and after cervical intraepithelial neoplasia: a retrospective cohort study. Cancer Med 2014;3:1512-6 «PMID: 25146172»PubMed
Kamineni A, Weinmann S, Shy KK ym. Efficacy of screening in preventing cervical cancer among older women. Cancer Causes Control 2013;24:1653-60 «PMID: 23744043»PubMed
Kapeu AS, Luostarinen T, Jellum E ym. Is smoking an independent risk factor for invasive cervical cancer? A nested case-control study within Nordic biobanks. Am J Epidemiol 2009;169:480-8 «PMID: 19074773»PubMed
Katki HA, Schiffman M, Castle PE ym. Five-year risk of recurrence after treatment of CIN 2, CIN 3, or AIS: performance of HPV and Pap cotesting in posttreatment management. J Low Genit Tract Dis 2013;17:S78-84 «PMID: 23519309»PubMed
Keller MJ, Burk RD, Massad LS ym. Cervical Precancer Risk in HIV-Infected Women Who Test Positive for Oncogenic Human Papillomavirus Despite a Normal Pap Test. Clin Infect Dis 2015;61:1573-81 «PMID: 26187020»PubMed
Keller MJ, Burk RD, Xie X ym. Risk of cervical precancer and cancer among HIV-infected women with normal cervical cytology and no evidence of oncogenic HPV infection. JAMA 2012;308:362-9 «PMID: 22820789»PubMed
Kelly RS, Walker P, Kitchener H ym. Incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse in colposcopy-negative/human papillomavirus-positive women with low-grade cytological abnormalities. BJOG 2012;119:20-5 «PMID: 21624034»PubMed
Khalid S, Dimitriou E, Conroy R ym. The thickness and volume of LLETZ specimens can predict the relative risk of pregnancy-related morbidity. BJOG 2012;119:685-91 «PMID: 22329499»PubMed
Kierkegaard O, Byrjalsen C, Frandsen KH ym. Diagnostic accuracy of cytology and colposcopy in cervical squamous intraepithelial lesions. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:648-51 «PMID: 7941991»PubMed
Kietpeerakool C, Buttura R, Srisomboon J. An audit of standards of the 'see and treat' approach in women with a high-grade squamous intraepithelial lesion on Pap smears. J Obstet Gynaecol 2009;29:430-3 «PMID: 19603324»PubMed
Kocken M, Uijterwaal MH, de Vries AL ym. High-risk human papillomavirus testing versus cytology in predicting post-treatment disease in women treated for high-grade cervical disease: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2012;125:500-7 «PMID: 22266548»PubMed
Kodiathodi S, Chattopadhyay S, Baldwin A ym. Management of borderline change in endocervical cells: a more dependable approach. Br J Cancer 2014;111:851-7 «PMID: 24967874»PubMed
Kolstad P, Klem V. Long-term followup of 1121 cases of carcinoma in situ. Obstet Gynecol 1976;48:125-9 «PMID: 940642»PubMed
Koshiol J, Lindsay L, Pimenta JM ym. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2008;168:123-37 «PMID: 18483125»PubMed
Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P ym. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367:489-98 «PMID: 16473126»PubMed
Kyrgiou M, Mitra A, Arbyn M ym. Fertility and early pregnancy outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev 2015;:CD008478 «PMID: 26417855»PubMed
Kyrgiou M, Valasoulis G, Stasinou SM ym. Proportion of cervical excision for cervical intraepithelial neoplasia as a predictor of pregnancy outcomes. Int J Gynaecol Obstet 2015;128:141-7 «PMID: 25444615»PubMed
Landy R, Castanon A, Hamilton W ym. Evaluating cytology for the detection of invasive cervical cancer. Cytopathology 2016;27:201-9 «PMID: 26126636»PubMed
Leeson SC, Inglis TC, Salman WD. A study to determine the underlying reason for abnormal glandular cytology and the formulation of a management protocol. Cytopathology 1997;8:20-6 «PMID: 9068952»PubMed
Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM ym. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012;13:89-99 «PMID: 22075171»PubMed
Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L ym. Age-specific evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting. J Natl Cancer Inst 2009;101:1612-23 «PMID: 19903804»PubMed
Leinonen MK, Nieminen P, Lönnberg S ym. Detection rates of precancerous and cancerous cervical lesions within one screening round of primary human papillomavirus DNA testing: prospective randomised trial in Finland. BMJ 2012;345:e7789 «PMID: 23197596»PubMed
Leufflen L, Baermann P Jr, Rauch P ym. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with CO(2) laser vaporization and excision surgery. J Low Genit Tract Dis 2013;17:446-51 «PMID: 23609594»PubMed
Luff RD. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda workshop. The Bethesda System Editorial Committee. Hum Pathol 1992;23:719-21 «PMID: 1612572»PubMed
Lynge E. Cohort studies in evaluation of cervical cancer screening. Kirjassa: Evaluation and monitoring of screening programmes. Sankila R, Démaret E, Hakama M, Lynge E, Schouten LJ, Parkin DM for the European Network of Cancer Registries (toim.). European Commission, Europe Against Cancer Programme, Brussels - Luxembourg 2000:119-31
Lönnberg S, Anttila A, Luostarinen T ym. Age-specific effectiveness of the Finnish cervical cancer screening programme. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1354-61 «PMID: 22665576»PubMed
Lönnberg S, Nieminen P, Luostarinen T ym. Mortality audit of the Finnish cervical cancer screening program. Int J Cancer 2013;132:2134-40 «PMID: 22987437»PubMed
Massad LS, Einstein MH, Huh WK ym. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis 2013;17:S1-S27 «PMID: 23519301»PubMed
Massad LS. Outcomes after diagnosis of vaginal intraepithelial neoplasia. J Low Genit Tract Dis 2008;12:16-9 «PMID: 18162807»PubMed
Mathers ME, Johnson SJ, Wadehra V. How predictive is a cervical smear suggesting glandular neoplasia? Cytopathology 2002;13:83-91 «PMID: 11952746»PubMed
McAllum B, Sykes PH, Sadler L ym. Is the treatment of CIN 2 always necessary in women under 25 years old? Am J Obstet Gynecol 2011;205:478.e1-7 «PMID: 21872201»PubMed
McCredie MR, Sharples KJ, Paul C ym. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2008;9:425-34 «PMID: 18407790»PubMed
McNally OM, Mulvany NJ, Pagano R ym. VIN 3: a clinicopathologic review. Int J Gynecol Cancer 2002;12:490-5 «PMID: 12366668»PubMed
Meirovitz M, Gatt D, Dreiher J ym. Uterine cervix conization based on Pap smear results: the "see and treat" approach. Isr Med Assoc J 2014;16:303-6 «PMID: 24979836»PubMed
Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-35 «PMID: 9764690»PubMed
Milne DS, Wadehra V, Mennim D ym. A prospective follow up study of women with colposcopically unconfirmed positive cervical smears. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:38-41 «PMID: 10426257»PubMed
Misra JS, Singh U. Results of longterm hospital based cytological screening in asymptomatic women. Diagn Cytopathol 2006;34:184-7 «PMID: 16470854»PubMed
Mitchell MF, Schottenfeld D, Tortolero-Luna G ym. Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;91:626-31 «PMID: 9540955»PubMed
Moscicki AB, Hills N, Shiboski S ym. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001;285:2995-3002 «PMID: 11410098»PubMed
Moscicki AB, Ma Y, Wibbelsman C ym. Rate of and risks for regression of cervical intraepithelial neoplasia 2 in adolescents and young women. Obstet Gynecol 2010;116:1373-80 «PMID: 21099605»PubMed
Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK ym. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 2004;364:1678-83 «PMID: 15530628»PubMed
Mukhopadhyay S, Ray S, Dhar S ym. Evaluation of the category high-grade squamous intraepithelial lesion in The Bethesda System for reporting cervical cytology. J Cytol 2013;30:33-5 «PMID: 23661938»PubMed
Munk AC, Gudlaugsson E, Malpica A ym. Consistent condom use increases the regression rate of cervical intraepithelial neoplasia 2-3. PLoS One 2012;7:e45114 «PMID: 23028792»PubMed
Nanda K, McCrory DC, Myers ER ym. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000;132:810-9 «PMID: 10819705»PubMed
Nash JD, Burke TW, Hoskins WJ. Biologic course of cervical human papillomavirus infection. Obstet Gynecol 1987;69:160-2 «PMID: 3027635»PubMed
Nasiell K, Roger V, Nasiell M. Behavior of mild cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1986;67:665-9 «PMID: 3960438»PubMed
Naucler P, Ryd W, Törnberg S ym. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357:1589-97 «PMID: 17942872»PubMed
Nieminen P, Kallio M, Anttila A ym. Organised vs. spontaneous Pap-smear screening for cervical cancer: A case-control study. Int J Cancer 1999;83:55-8 «PMID: 10449608»PubMed
Noehr B, Jensen A, Frederiksen K ym. Depth of cervical cone removed by loop electrosurgical excision procedure and subsequent risk of spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol 2009;114:1232-8 «PMID: 19935024»PubMed
Noehr B, Jensen A, Frederiksen K ym. Loop electrosurgical excision of the cervix and subsequent risk for spontaneous preterm delivery: a population-based study of singleton deliveries during a 9-year period. Am J Obstet Gynecol 2009;201:33.e1-6 «PMID: 19345930»PubMed
Numnum TM, Kirby TO, Leath CA 3rd ym. A prospective evaluation of "see and treat" in women with HSIL Pap smear results: is this an appropriate strategy? J Low Genit Tract Dis 2005;9:2-6 «PMID: 15870514»PubMed
Nygård M, Saah A, Munk C ym. Evaluation of the Long-Term Anti-Human Papillomavirus 6 (HPV6), 11, 16, and 18 Immune Responses Generated by the Quadrivalent HPV Vaccine. Clin Vaccine Immunol 2015;22:943-8 «PMID: 26084514»PubMed
Nøhr B, Tabor A, Frederiksen K ym. Loop electrosurgical excision of the cervix and the subsequent risk of preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:596-603 «PMID: 17464590»PubMed
Ostör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12:186-92 «PMID: 8463044»PubMed
Owens GL, Kitchener HC. Premalignant disease in the genital tract in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2016;33:33-43 «PMID: 26597347»PubMed
Palmer JE, Ravenscroft S, Ellis K ym. Does LLETZ excision margin status predict residual disease in women who have undergone post-treatment cervical cytology and high-risk human papillomavirus testing? Cytopathology 2016;27:210-7 «PMID: 26415635»PubMed
Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Kalantaridou S ym. Management and evolution of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;104:67-9 «PMID: 12128266»PubMed
Paraskevaidis E, Lolis ED, Koliopoulos G ym. Cervical intraepithelial neoplasia outcomes after large loop excision with clear margins. Obstet Gynecol 2000;95:828-31 «PMID: 10831975»PubMed
Penna C, Fallani MG, Maggiorelli M ym. High-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in pregnancy: clinicotherapeutic management. Tumori 1998;84:567-70 «PMID: 9862518»PubMed
Petrilli ES, Townsend DE, Morrow CP ym. Vaginal intraepithelial neoplasia: Biologic aspects and treatment with topical 5-fluorouracil and the carbon dioxide laser. Am J Obstet Gynecol 1980;138:321-8 «PMID: 6774615»PubMed
Pretorius RG, Belinson JL, Peterson P ym. Which Colposcopies Should Include Endocervical Curettage? J Low Genit Tract Dis 2015;19:278-81 «PMID: 26083335»PubMed
Pretorius RG, Belinson JL, Zhang WH ym. The colposcopic impression. Is it influenced by the colposcopist's knowledge of the findings on the referral Papanicolaou smear? J Reprod Med 2001;46:724-8 «PMID: 11547646»PubMed
Recommendations on cancer screening in the European union. Advisory Committee on Cancer Prevention. Eur J Cancer 2000;36:1473-8 «PMID: 10930794»PubMed
Richardson H, Kelsall G, Tellier P ym. The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:485-90 «PMID: 12814991»PubMed
Ronco G, Arbyn M, Meijer CJ, Snijders PJ, Cuzick J. Screening for cervical cancer with primary testing for human papillomavirus. S1. Kirjassa: European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second edition, Supplements. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H (toim.) Office for Official Publications of the European Union, Luxembourg 2015:1-68
Ronco G, Dillner J, Elfström KM ym. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014;383:524-32 «PMID: 24192252»PubMed
Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F ym. Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11:249-57 «PMID: 20089449»PubMed
Rosenblatt KA, Osterbur EF, Douglas JA. Case-control study of cervical cancer and gynecologic screening: A SEER-Medicare analysis. Gynecol Oncol 2016;142:395-400 «PMID: 27388696»PubMed
Rosenthal AN, Panoskaltsis T, Smith T ym. The frequency of significant pathology in women attending a general gynaecological service for postcoital bleeding. BJOG 2001;108:103-6 «PMID: 11212982»PubMed
Roura E, Castellsagué X, Pawlita M ym. Smoking as a major risk factor for cervical cancer and pre-cancer: results from the EPIC cohort. Int J Cancer 2014;135:453-66 «PMID: 24338632»PubMed
Rustagi AS, Kamineni A, Weinmann S ym. Cervical screening and cervical cancer death among older women: a population-based, case-control study. Am J Epidemiol 2014;179:1107-14 «PMID: 24685531»PubMed
Ryu A, Nam K, Kwak J ym. Early human papillomavirus testing predicts residual/recurrent disease after LEEP. J Gynecol Oncol 2012;23:217-25 «PMID: 23094124»PubMed
Sadan O, Yarden H, Schejter E ym. Treatment of high-grade squamous intraepithelial lesions: a "see and treat" versus a three-step approach. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007;131:73-5 «PMID: 16516371»PubMed
Salani R, Puri I, Bristow RE. Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: a metaanalysis of 1278 patients evaluating the predictive value of conization margin status. Am J Obstet Gynecol 2009;200:182.e1-5 «PMID: 19019325»PubMed
Sanner K, Wikström I, Strand A ym. Self-sampling of the vaginal fluid at home combined with high-risk HPV testing. Br J Cancer 2009;101:871-4 «PMID: 19654577»PubMed
Sasieni P, Castanon A, Cuzick J. Effectiveness of cervical screening with age: population based case-control study of prospectively recorded data. BMJ 2009;339:b2968 «PMID: 19638651»PubMed
Schlecht NF, Kulaga S, Robitaille J ym. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA 2001;286:3106-14 «PMID: 11754676»PubMed
Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E ym. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2003;95:1336-43 «PMID: 12953088»PubMed
Schnatz PF, Guile M, O'Sullivan DM ym. Clinical significance of atypical glandular cells on cervical cytology. Obstet Gynecol 2006;107:701-8 «PMID: 16507944»PubMed
Screening for cancer of the uterine cervix. From the IARC Working Group on Cervical Cancer Screening and the UICC Project Group on the Evaluation of Screening Programmes for Cancer. IARC Sci Publ 1986;:1-315 «PMID: 3570396»PubMed
Shafi MI, Luesley DM, Jordan JA ym. Randomised trial of immediate versus deferred treatment strategies for the management of minor cervical cytological abnormalities. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:590-4 «PMID: 9166203»PubMed
Shapley M, Jordan J, Croft PR. A systematic review of postcoital bleeding and risk of cervical cancer. Br J Gen Pract 2006;56:453-60 «PMID: 16762128»PubMed
Solomon D, Davey D, Kurman R ym. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9 «PMID: 11966386»PubMed
Solomon D, Stoler M, Jeronimo J ym. Diagnostic utility of endocervical curettage in women undergoing colposcopy for equivocal or low-grade cytologic abnormalities. Obstet Gynecol 2007;110:288-95 «PMID: 17666602»PubMed
Soost HJ, Lange HJ, Lehmacher W ym. The validation of cervical cytology. Sensitivity, specificity and predictive values. Acta Cytol 1991;35:8-14 «PMID: 1994641»PubMed
Stoler MH, Schiffman M, Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance-Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS) Group. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285:1500-5 «PMID: 11255427»PubMed
Stonehocker J. Cervical cancer screening in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2013;40:269-82 «PMID: 23732031»PubMed
Syrjänen K, Kataja V, Yliskoski M ym. Natural history of cervical human papillomavirus lesions does not substantiate the biologic relevance of the Bethesda System. Obstet Gynecol 1992;79:675-82 «PMID: 1314359»PubMed
Söderlund-Strand A, Kjellberg L, Dillner J. Human papillomavirus type-specific persistence and recurrence after treatment for cervical dysplasia. J Med Virol 2014;86:634-41
Tarney CM, Han J. Postcoital bleeding: a review on etiology, diagnosis, and management. Obstet Gynecol Int 2014;2014:192087 «PMID: 25045355»PubMed
Teale GR, Moffitt DD, Mann CH ym. Management guidelines for women with normal colposcopy after low grade cervical abnormalities: population study. BMJ 2000;320:1693-6 «PMID: 10864542»PubMed
Terlou A, van Seters M, Ewing PC ym. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod: seven years median follow-up of a randomized clinical trial. Gynecol Oncol 2011;121:157-62 «PMID: 21239049»PubMed
The 1988 Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses. National Cancer Institute Workshop. JAMA 1989;262:931-4 «PMID: 2754794»PubMed
Thorsteinsson K, Ladelund S, Jensen-Fangel S ym. Incidence of cervical dysplasia and cervical cancer in women living with HIV in Denmark: comparison with the general population. HIV Med 2016;17:7-17 «PMID: 26058995»PubMed
TOMBOLA Group. Biopsy and selective recall compared with immediate large loop excision in management of women with low grade abnormal cervical cytology referred for colposcopy: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2009;339:b2548 «PMID: 19638647»PubMed
TOMBOLA Group. Cytological surveillance compared with immediate referral for colposcopy in management of women with low grade cervical abnormalities: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2009;339:b2546 «PMID: 19638646»PubMed
Wallbillich JJ, Rhodes HE, Milbourne AM ym. Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN 2/3): comparing clinical outcomes and evaluating risk factors for recurrence. Gynecol Oncol 2012;127:312-5 «PMID: 22867736»PubMed
van Seters M, van Beurden M, de Craen AJ. Is the assumed natural history of vulvar intraepithelial neoplasia III based on enough evidence? A systematic review of 3322 published patients. Gynecol Oncol 2005;97:645-51 «PMID: 15863172»PubMed
van Seters M, van Beurden M, ten Kate FJ ym. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod. N Engl J Med 2008;358:1465-73 «PMID: 18385498»PubMed
Verdoodt F, Jentschke M, Hillemanns P ym. Reaching women who do not participate in the regular cervical cancer screening programme by offering self-sampling kits: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 2015;51:2375-85 «PMID: 26296294»PubMed
Verdoodt F, Jiang X, Williams M ym. High-risk HPV testing in the management of atypical glandular cells: A systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 2016;138:303-10 «PMID: 25583258»PubMed
Vicus D, Sutradhar R, Lu Y ym. The association between cervical cancer screening and mortality from cervical cancer: a population based case-control study. Gynecol Oncol 2014;133:167-71 «PMID: 24589414»PubMed
Viikki M, Pukkala E, Hakama M. Risk of cervical cancer after a negative Pap smear. J Med Screen 1999;6:103-7 «PMID: 10444730»PubMed
Viikki M, Pukkala E, Nieminen P ym. Gynaecological infections as risk determinants of subsequent cervical neoplasia. Acta Oncol 2000;39:71-5 «PMID: 10752657»PubMed
Virtanen A, Anttila A, Luostarinen T ym. Improving cervical cancer screening attendance in Finland. Int J Cancer 2015;136:E677-84 «PMID: 25178683»PubMed
Virtanen A, Nieminen P, Luostarinen T ym. Self-sample HPV tests as an intervention for nonattendees of cervical cancer screening in Finland: a randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20:1960-9 «PMID: 21752985»PubMed
Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ ym. 2006 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia or adenocarcinoma in situ. J Low Genit Tract Dis 2007;11:223-39 «PMID: 17917567»PubMed
Wu YM, Wang T, He Y ym. Clinical management of cervical intraepithelial neoplasia in pregnant and postpartum women. Arch Gynecol Obstet 2014;289:1071-7 «PMID: 24196304»PubMed
Yang KY. Abnormal pap smear and cervical cancer in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2012;55:838-48 «PMID: 22828115»PubMed
Yost NP, Santoso JT, McIntire DD ym. Postpartum regression rates of antepartum cervical intraepithelial neoplasia II and III lesions. Obstet Gynecol 1999;93:359-62 «PMID: 10074979»PubMed
Zappa M, Visioli CB, Ciatto S ym. Lower protection of cytological screening for adenocarcinomas and shorter protection for younger women: the results of a case-control study in Florence. Br J Cancer 2004;90:1784-6 «PMID: 15150597»PubMed
Zeligs KP, Byrd K, Tarney CM ym. A clinicopathologic study of vaginal intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 2013;122:1223-30 «PMID: 24201676»PubMed
Zhao C, Florea A, Onisko A ym. Histologic follow-up results in 662 patients with Pap test findings of atypical glandular cells: results from a large academic womens hospital laboratory employing sensitive screening methods. Gynecol Oncol 2009;114:383-9 «PMID: 19501894»PubMed
Zorzi M, Del Mistro A, Farruggio A ym. Use of a high-risk human papillomavirus DNA test as the primary test in a cervical cancer screening programme: a population-based cohort study. BJOG 2013;120:1260-7; discussion 1267-8 «PMID: 23786222»PubMed

Kuvat

Kuva 1.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049a.pdf»1

Kuva 2.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049b.pdf»2

Kuva 3.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049c.pdf»3

Kuva 4.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049d.pdf»4

Kuva 5.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049e.pdf»5

Kuva 6.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049f.pdf»6

Kuva 7.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049g.pdf»7

Kuva 8.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049h.pdf»8

Kuva 9.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049i.pdf»9

Kuva 10.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049j.pdf»10

Kuva 11.

Kaavion tulostettava versio «hoi50049k.pdf»11

Kuva 12.

Lähteet:

Engholm G, Ferlay J, Christensen N, Kejs AMT, Johannesen TB, Khan S, Leinonen MK, Milter MC, Ólafsdóttir E, Petersen T, Trykker H, Storm HH. NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Survival in the Nordic Countries, Version 7.2 (16.12.2015). Association of the Nordic Cancer Registries. Danish Cancer Society. Available from «http://www.ancr.nu, accessed on day/month/year»20.

Engholm G, Ferlay J, Christensen N, Bray F, Gjerstorff ML, Klint A, Køtlum JE, Olafsdóttir E, Pukkala E, Storm HH (2010). NORDCAN-a Nordic tool for cancer information, planning, quality control and research. Acta Oncol. 2010 Jun;49(5):725-36

Kuva 13.

Lähteet:

Kuva 14.

Lähteet:

Kuva 15.

Kuva 16.

Kuva 17.

Kuva 18.

Kuva 19.

Kuva 20.

Kuva 21.

Kuva 22.

Kuva 23.

Kuva 24.

Kuva 25.

Kuva 26.

Transformaatiovyöhykkeet.

Lähde: Bentley J ym. Colposcopic Management of Abnormal Cervical Cytology and Histology. J Obstet Gynaecol Can 2012;34:1188-1202. Kuva julkaistaan hoitosuosituksessa Elsevier-kustantajan luvalla.

Kuva 27.

Kuva 28.

Kuva 29.

Artikkelin tunnus: hoi50049 (050.049)