Takaisin

Kohdunkaulan hoidetun esiastemuutoksen seuranta hrHPV-testillä

Näytönastekatsaukset
Maija Jakobsson
13.5.2016

Näytön aste: A

hrHPV-testin käyttö hoidon jälkeisessä seurannassa lisää herkkyyttä todeta residuaali tai uusiutunut esiastemuutos pelkkään sytologiaan verrattuna

Meta-analyysiin «Kocken M, Uijterwaal MH, de Vries AL ym. High-risk...»1 tarkoituksena oli tutkia hrHPV-testauksen merkitystä histologisen HSIL-muutoksen vuoksi tehdyn hoidon jälkeen. (veitsikonisaatio, laserkonisaatio tai loop-hoito). Tutkimukset oli julkaistu aikaväliltä 2003–2011. Analyysissä oli mukana 8 tutkimusta ja 1 513 naista. Tutkimuksessa seurattiin kumulatiivisia HSIL-muutoksia hoidon jälkeen. CIN 2 residivoi tutkimuksissa 4,0–11,9 %:lla naisista. Kaikissa tutkimuksissa 6 kuukauden kuluttua hoidosta katsottiin ainakin papa- ja hrHPV-testi. HrHPV-testi oli merkittävästi herkempi kuin sytologia havaitsemaan hoidon jälkeinen residiivi, riskisuhde 1,15; 95 % luottamusväli 1,06–1,25. Sytologian herkkyys 0,79 (95 % luottamusväli 0, 72–0, 85), hrHPV-testin 0,92 (95 % luottamusväli 0,87–0, 96) ja yhdistelmätestin (papa- ja hrHPV-testi) 0,95 (95 % luottamusväli 0,91–0,98). HrHPV-testi oli yhtä tarkka kuin sytologia, riskisuhde 0, 95 (95 % luottamusväli 0,88–1,02). Tarkkuudet sytologialle 0,81 (95 % luottamusväli 0,74–0, 86), hrHPV-testille 0,76 (95 % luottamusväli 0,67–0,84).

Yhdistelmätestin tarkkuus oli 0,67 (95 % luottamusväli 0,60–0,74). Käytettäessä yhdistelmätestiä noin 10 % enemmän naisia joutuu joko uusintatestaukseen tai kolposkopiaan sytologiseen testaukseen verrattuna.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksissa käytetty hrHPV-testi vaihteli hiukan eri tutkimuksissa. Kaikissa tutkimuksissa ei tehty kolposkopiaa 6 kuukauden kuluttua hoidosta. Tutkijat suosittelevat yhdistettyä papaa ja hrHPV-testausta 6 ja 24 kuukautta hoidosta.

Tämä hollantilainen työ «Kocken M, Helmerhorst TJ, Berkhof J ym. Risk of re...»2 on mukana meta-analyysissa «Kocken M, Uijterwaal MH, de Vries AL ym. High-risk...»1. Siinä seurattiin 435 naista, (keski-ikä 33 vuotta, vaihteluväli 21–70), joille oli tehty CIN 2:n tai CIN 3:n vuoksi loop-hoito tai veitsikonisaatio (18 %) vuosina 1988–2004 ja heitä seurattiin 6, 12 ja 24 kuukautta hoidosta papa- ja hrHPV-testillä ja tämän jälkeen sytologisesti joukkotarkastuksessa joka 5. vuosi. Tutkimuksessa CIN 2+ -muutos kehittyi 16,5 %:lle hoidetuista naisista 5 vuoden aikana ja 18,3 %:lle 10 vuoden aikana. Vastaava CIN 3+ riski 5 vuoden seurannan aikana oli 8,6 % ja 10 vuoden aikana 9,2 %.

Niillä naisilla, joilla oli otettu 3 negatiivista papanäytettä hoidon jälkeen, oli CIN 2+ -muutoksen riski 2,9 % (95 % luottamusväli 1,2–7,1 %) ensimmäisen 5 vuoden aikana, sekä ensimmäisen 10 vuoden aikana 5,2 % (95 % luottamusväli 2,1–12,4 %). Jos yhdistelmätesti oli negatiivinen, CIN 2+ riski oli vain 1,0 % (95 % luottamusväli 0,2–4,6 %) 5 vuoden aikana ja 3,6 % (95 % luottamusväli 1,1–10,7 %) 10 vuoden aikana. Vastaavat luvut CIN 3 -muutokselle olivat 0,0 % (95 % luottamusväli 0,0–3,0 %) 5 vuoden aikana ja 0,0 % (95 % luottamusväli 0,0–5,3 %) 10 vuoden aikana.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Aineisto perustuu kolmen eri sairaalan potilaisiin, seuranta hiukan vaihteli sairaaloiden välillä. Osa hrHPV-testeistä oli tehty kotitesteillä. Tutkijat suosittelevat yhdistelmätestausta 6 ja 24 kuukautta hoidosta, jonka jälkeen voidaan palata joukkoseurantaan joka 5. vuosi.

Meta-analyysi «Arbyn M, Ronco G, Anttila A ym. Evidence regarding...»3 käsittelee hrHPV-testin käyttöä laajasti. Hoidon jälkeistä seurantaa käsitteli 15 tutkimusta. hrHPV-testi oli HC2 8 tutkimuksessa ja PCR-testi 7 tutkimuksessa. Kaikissa tutkimuksessa seurattiin kirurgisesti hoidettua HSIL-muutosta. Kaikilta naisilta oli otettu papa ja hrHPV-testi 3–9 kuukautta hoidosta. Seurannan pituus oli vähintään 18 kuukautta, ja jos hrHPV-testi oli hoidon jälkeen positiivinen, kaikille oli tehty kolposkopia koepaloineen. Residiivinä pidettiin CIN 2+ - löydöstä hoidon jälkeen. Residiivi tai uusi tauti löytyi keskimäärin 8 %:lla (4–18 %). Herkkyys oli hrHPV-testille 93 % (95 % luottamusväli 85–97 %) ja sytologialle 72 % (95 % luottamusväli 66–78 %). Tarkkuus oli hrHPV-testille 81 % (95 % luottamusväli 74–86 %) ja sytologialle 84 % (95 % luottamusväli 80–87 %). HrHPV-testin herkkyys oli parempi kuin sytologian löytämään hoidon jälkeinen residiivi (OR 1,25, 95 % luottamusväli 1,15–1,36), mutta tarkkuus oli marginaalisesti huonompi (OR 0,97, 95 % luottamusväli 0,93–1,02). Heterogeenisyys oli pieni. Yhdistetty hrHPV-testi ja papa ei ollut herkempi kuin hrHPV-testi (OR 1,07, 95 % luottamusväli 0,97–1,16), mutta oli hiukan vähemmän tarkka (OR 0,91, 95 % luottamusväli 0,88–0,94).

Riski CIN 3 -muutokselle 10 vuoden seurannassa on 2,1 % jos hrHPV-testi on negatiivinen, 2,8 %, jos papa on negatiivinen ja 1,4 %, jos yhdistelmätesti on negatiivinen. Jos molemmat testit ovat negatiiviset 6 kuukauden kontrollissa, CIN 3 -riski on 0,7 % ja jos testit ovat kahdesti negatiiviset 12 kuukauden kuluttua hoidosta, CIN 3 -riski on 0,0 %. Positiivinen hrHPV-testi 6 kuukauden kuluttua hoidosta lisää residiivin riskiä merkittävästi (29 %, jos hrHPV-testi positiivinen, 13 %, jos papa ASC-US+ ja 23 %, jos jompikumpi testi oli positiivinen).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksessa oli analysoitu myös eri hrHPV-testien eroja, mutta mitään merkittäviä eroja tutkittujen testien välillä ei havaittu. Osassa tutkimuksia käytettiin perinteistä papaa ja osassa nestepapaa.

Kaiser Permanent Instituutissa «Katki HA, Schiffman M, Castle PE ym. Five-year ris...»4 Kaliforniassa seurattiin 3 273 naista (ikä 25–64 vuotta), joille oli tehty kirurginen hoito (pääosin loop-hoito) CIN 2:n, CIN 3:n tai AIS:n vuoksi vuosina 2003–2010. Naisilta otettiin sekä hrHPV-testi että papa 6 ja 12–18 kuukautta hoidosta. Kolposkopiaan ohjattiin, jos hrHPV-testi oli positiivinen tai papa ASC-US tai vahvempi.

Kun lähtöpapa oli hrHPV-positiivinen, ASC-US ja konuksessa oli CIN 2, uusimisen riski oli 5 %. Niillä naisilla, joilla oli vahva lähtöpapa (HSIL, ASC-H, AGC) ja konuksessa CIN 3 tai AIS, uusimisen riski oli merkittävästi korkeampi, 16 % (p < 0,0001).

Dysplasian riski oli 2,4 % yhden negatiivisen yhdistelmätestin (hrHPV-testi ja papa) jälkeen. Kun katsottiin kertaalleen pelkkä hrHPV-testi, riski oli 3,7 % (p = 0,3), tai yksi negatiivinen papanäyte (4,2 %, p = 0,1).

Viiden vuoden seurannan aikana CIN 2+:n riski oli matalampi kahden kuin yhden negatiivisen peräkkäisen yhdistelmätestin jälkeen 2,4 vs 1,5 % (p = 0,8). Yhden tai kahden negatiivisen hrHPV-testin jälkeen tauti uusiutui 3,7 vs 2,7 % (p = 0,70) tai yhden tai kahden negatiivisen papanäytteen jälkeen 4,2 vs 2,7 % (p = 0,2).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkijat ovat hyvin varovaisia kommenteissaan sitä, voivatko naiset palata normaaliseurantaan kahden negatiivisen yhdistelmätestin jälkeenkään, koska näitä potilaita oli aika vähän.

Tässä retrospektiivisessä työssä «Costa S, Venturoli S, Negri G ym. Factors predicti...»5 seurattiin 166 naista (mediaani-ikä 39,8 vuotta, vaihteluväli 23–63 vuotta), joilla oli hoidettu AIS-eksisiolla ja heitä seurattiin 6 kuukauden välein kolposkopialla, papanäytteellä ja hrHPV-testillä keskimäärin 40,9 kuukautta. Naisista 47:lle tehtiin hysterektomia, ja nämä naiset poistettiin jatkotarkastelusta. Jotakin jatkohoitoa sai 69 naista, näillä 78,2 %:lla ei kuitenkaan havaittu enää AIS- tai glandulaarimuutoksia. Lopullisen kohortin muodosti 119 naista. Puhtaat marginaalit konuksessa havaittiin 86 potilaalla (51,8 %).

Persistoiva muutos havaittiin 7 potilaalla (5,9 %), ja 8 potilaalla todettiin invasiivinen adenokarsinooma (6,7 %). Muutokset ilmaantuivat 36 kuukauden kuluessa hoidosta, osa varsin myöhään, 5. tai 6. hoidon jälkeisessä kontrollissa. Univariaattimallissa yli 35-vuotialla naisilla oli yli 3-kertainen residiiviriski (OR 3,08; 95 % luottamusväli 1,51–6,30). Monimuuttujamallissa ainoaksi itsenäiseksi riskitekijäksi osoittautui hrHPV-positiivisuus hoidon jälkeen (OR 2,72; 95 % luottamusväli 1,08–6,87). Jos konuksen marginaalit olivat vapaat, adenokarsinooman riski oli pienempi (OR 0,20; 95 % luottamusväli 0,04–0,92).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkijat suosittelevat, että mikäli potilas on yli 35-vuotias ja AIS-muutosta tavataan marginaaleissa, kannattanee harkita hysterektomiaa. AIS-potilaita tulisi seurata ainakin 3 vuotta 6 kuukauden välein toistuvilla kolposkopioilla, joiden yhteydessä otetaan sekä papa- että hrHPV-testi.

Korealaisessa tutkimuksessa «Ryu A, Nam K, Kwak J ym. Early human papillomaviru...»6seurattiin 183 naista (keski-ikä 39,3 vuotta), joille oli tehty loop-hoito CIN 2- tai CIN 3-muutoksen vuoksi. Tutkimuksessa hrHPV-testinä oli HC2 ja sytologiana nestepapa. Naiset tutkittiin 3, 6, 12, 18 ja 24 kuukautta hoidosta ja sen jälkeen vuosittain. Persistoivana muutoksena pidettiin biopsioin varmistettua CIN 2 muutosta hoidon jälkeen. Residiivejä muutoksia oli 6,6 %:lla (n = 12) keskimäärin 25 kuukauden seurannan aikana (vaihteluväli 4–60 kuukautta). Nämä kaikki olivat hrHPV-positiivisia 3 kuukauden kontrollissa. Positiivinen poistomarginaali lisäsi riskiä uusiutuvalle taudille (residiivejä 20,1 vs 1,5 % niillä, joilla marginaalit puhtaat, OR 39,1; 95 % luottamusväli 4,40–347). Puolen vuoden kontrollissa otettu HPV-testin herkkyys oli 100 %, tarkkuus 81,9 % ja papalle herkkyys 77,5 % ja tarkkuus 92,9 %. Tässä tutkimuksessa naisten ikä oli yli 50 vuotta, heillä oli vahva sytologia ennen toimenpidettä, korkea HP- viruksen aktiivisuus ennen toimenpidettä (RLU > 100) tai HPV 16/18 -positiivisuus muihin genotyyppeihin verrattuna ei osoittautunut itsenäiseksi riskitekijäksi residiiville monimuuttuja-analyysissä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Jos marginaali ei ole puhdas, mutta hrHPV-testi on negatiivinen jo 3 kuukauden kuluttua toimenpiteestä, uusimisriski on erittäin pieni. Pieni aineisto.

Kirjallisuutta

  1. Kocken M, Uijterwaal MH, de Vries AL ym. High-risk human papillomavirus testing versus cytology in predicting post-treatment disease in women treated for high-grade cervical disease: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 2012;125:500-7 «PMID: 22266548»PubMed
  2. Kocken M, Helmerhorst TJ, Berkhof J ym. Risk of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful treatment: a long-term multi-cohort study. Lancet Oncol 2011;12:441-50 «PMID: 21530398»PubMed
  3. Arbyn M, Ronco G, Anttila A ym. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 2012;30 Suppl 5:F88-99 «PMID: 23199969»PubMed «PMID: 22700382»PubMed
  4. Katki HA, Schiffman M, Castle PE ym. Five-year risk of recurrence after treatment of CIN 2, CIN 3, or AIS: performance of HPV and Pap cotesting in posttreatment management. J Low Genit Tract Dis 2013;17:S78-84 «PMID: 23519309»PubMed
  5. Costa S, Venturoli S, Negri G ym. Factors predicting the outcome of conservatively treated adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: an analysis of 166 cases. Gynecol Oncol 2012;124:490-5 «PMID: 22188786»PubMed
  6. Ryu A, Nam K, Kwak J ym. Early human papillomavirus testing predicts residual/recurrent disease after LEEP. J Gynecol Oncol 2012;23:217-25 «PMID: 23094124»PubMed