Meta-analyysiin «Kocken M, Uijterwaal MH, de Vries AL ym. High-risk...»1 tarkoituksena oli tutkia hrHPV-testauksen merkitystä histologisen HSIL-muutoksen vuoksi tehdyn hoidon jälkeen. (veitsikonisaatio, laserkonisaatio tai loop-hoito). Tutkimukset oli julkaistu aikaväliltä 2003–2011. Analyysissä oli mukana 8 tutkimusta ja 1 513 naista. Tutkimuksessa seurattiin kumulatiivisia HSIL-muutoksia hoidon jälkeen. CIN 2 residivoi tutkimuksissa 4,0–11,9 %:lla naisista. Kaikissa tutkimuksissa 6 kuukauden kuluttua hoidosta katsottiin ainakin papakoe ja hrHPV-testi. HrHPV-testi oli merkittävästi herkempi kuin sytologia havaitsemaan hoidon jälkeinen residiivi, riskisuhde 1,15; 95 % luottamusväli 1,06–1,25. Sytologian herkkyys 0,79 (95 % luottamusväli 0, 72–0, 85), hrHPV-testin 0,92 (95 % luottamusväli 0,87–0, 96) ja yhdistelmätestin (papakoe ja hrHPV-testi) 0,95 (95 % luottamusväli 0,91–0,98). HrHPV-testi oli yhtä tarkka kuin sytologia, riskisuhde 0, 95 (95 % luottamusväli 0,88–1,02). Tarkkuudet sytologialle 0,81 (95 % luottamusväli 0,74–0, 86), hrHPV-testille 0,76 (95 % luottamusväli 0,67–0,84).
Yhdistelmätestin tarkkuus oli 0,67 (95 % luottamusväli 0,60–0,74). Käytettäessä yhdistelmätestiä noin 10 % enemmän naisia joutuu joko uusintatestaukseen tai kolposkopiaan sytologiseen testaukseen verrattuna.
Kommentti: Tutkimuksissa käytetty hrHPV-testi vaihteli hiukan eri tutkimuksissa. Kaikissa tutkimuksissa ei tehty kolposkopiaa 6 kuukauden kuluttua hoidosta. Tutkijat suosittelevat yhdistettyä papakoetta ja hrHPV-testausta 6 ja 24 kuukautta hoidosta.
Tämä hollantilainen työ «Kocken M, Helmerhorst TJ, Berkhof J ym. Risk of re...»2 on mukana meta-analyysissa «Kocken M, Uijterwaal MH, de Vries AL ym. High-risk...»1. Siinä seurattiin 435 naista, (keski-ikä 33 vuotta, vaihteluväli 21–70), joille oli tehty CIN 2:n tai CIN 3:n vuoksi loop-hoito tai veitsikonisaatio (18 %) vuosina 1988–2004 ja heitä seurattiin 6, 12 ja 24 kuukautta hoidosta papakokeella ja hrHPV-testillä ja tämän jälkeen sytologisesti joukkotarkastuksessa joka 5. vuosi. Tutkimuksessa CIN 2+ -muutos kehittyi 16,5 %:lle hoidetuista naisista 5 vuoden aikana ja 18,3 %:lle 10 vuoden aikana. Vastaava CIN 3+ riski 5 vuoden seurannan aikana oli 8,6 % ja 10 vuoden aikana 9,2 %.
Niillä naisilla, joilla oli otettu 3 negatiivista papanäytettä hoidon jälkeen, oli CIN 2+ -muutoksen riski 2,9 % (95 % luottamusväli 1,2–7,1 %) ensimmäisen 5 vuoden aikana, sekä ensimmäisen 10 vuoden aikana 5,2 % (95 % luottamusväli 2,1–12,4 %). Jos yhdistelmätesti oli negatiivinen, CIN 2+ riski oli vain 1,0 % (95 % luottamusväli 0,2–4,6 %) 5 vuoden aikana ja 3,6 % (95 % luottamusväli 1,1–10,7 %) 10 vuoden aikana. Vastaavat luvut CIN 3 -muutokselle olivat 0,0 % (95 % luottamusväli 0,0–3,0 %) 5 vuoden aikana ja 0,0 % (95 % luottamusväli 0,0–5,3 %) 10 vuoden aikana.
Kommentti: Aineisto perustuu kolmen eri sairaalan potilaisiin, seuranta hiukan vaihteli sairaaloiden välillä. Osa hrHPV-testeistä oli tehty kotitesteillä. Tutkijat suosittelevat yhdistelmätestausta 6 ja 24 kuukautta hoidosta, jonka jälkeen voidaan palata joukkoseurantaan joka 5. vuosi.
Meta-analyysi «Arbyn M, Ronco G, Anttila A ym. Evidence regarding...»3 käsittelee hrHPV-testin käyttöä laajasti. Hoidon jälkeistä seurantaa käsitteli 15 tutkimusta. hrHPV-testi oli HC2 8 tutkimuksessa ja PCR-testi 7 tutkimuksessa. Kaikissa tutkimuksessa seurattiin kirurgisesti hoidettua HSIL-muutosta. Kaikilta naisilta oli otettu papakoe ja hrHPV-testi 3–9 kuukautta hoidosta. Seurannan pituus oli vähintään 18 kuukautta, ja jos hrHPV-testi oli hoidon jälkeen positiivinen, kaikille oli tehty kolposkopia koepaloineen. Residiivinä pidettiin CIN 2+ - löydöstä hoidon jälkeen. Residiivi tai uusi tauti löytyi keskimäärin 8 %:lla (4–18 %). Herkkyys oli hrHPV-testille 93 % (95 % luottamusväli 85–97 %) ja sytologialle 72 % (95 % luottamusväli 66–78 %). Tarkkuus oli hrHPV-testille 81 % (95 % luottamusväli 74–86 %) ja sytologialle 84 % (95 % luottamusväli 80–87 %). HrHPV-testin herkkyys oli parempi kuin sytologian löytämään hoidon jälkeinen residiivi (OR 1,25, 95 % luottamusväli 1,15–1,36), mutta tarkkuus oli marginaalisesti huonompi (OR 0,97, 95 % luottamusväli 0,93–1,02). Heterogeenisyys oli pieni. Yhdistetty hrHPV-testi ja papakoe ei ollut herkempi kuin hrHPV-testi (OR 1,07, 95 % luottamusväli 0,97–1,16), mutta oli hiukan vähemmän tarkka (OR 0,91, 95 % luottamusväli 0,88–0,94).
Riski CIN 3 -muutokselle 10 vuoden seurannassa on 2,1 % jos hrHPV-testi on negatiivinen, 2,8 %, jos papakoe on negatiivinen ja 1,4 %, jos yhdistelmätesti on negatiivinen. Jos molemmat testit ovat negatiiviset 6 kuukauden kontrollissa, CIN 3 -riski on 0,7 % ja jos testit ovat kahdesti negatiiviset 12 kuukauden kuluttua hoidosta, CIN 3 -riski on 0,0 %. Positiivinen hrHPV-testi 6 kuukauden kuluttua hoidosta lisää residiivin riskiä merkittävästi (29 %, jos hrHPV-testi positiivinen, 13 %, jos papakoe ASC-US+ ja 23 %, jos jompikumpi testi oli positiivinen).
Kommentti: Tutkimuksessa oli analysoitu myös eri hrHPV-testien eroja, mutta mitään merkittäviä eroja tutkittujen testien välillä ei havaittu. Osassa tutkimuksia käytettiin perinteistä papakoetta ja osassa nestepapaa.
Kaiser Permanent Instituutissa «Katki HA, Schiffman M, Castle PE ym. Five-year ris...»4 Kaliforniassa seurattiin 3273 naista (ikä 25–64 vuotta), joille oli tehty kirurginen hoito (pääosin loop-hoito) CIN 2:n, CIN 3:n tai AIS:n vuoksi vuosina 2003–2010. Naisilta otettiin sekä hrHPV-testi että papakoe 6 ja 12–18 kuukautta hoidosta. Kolposkopiaan ohjattiin, jos hrHPV-testi oli positiivinen tai papakoe ASC-US tai vahvempi.
Kun lähtöpapa oli hrHPV-positiivinen, ASC-US ja konuksessa oli CIN 2, uusimisen riski oli 5 %. Niillä naisilla, joilla oli vahva lähtöpapa (HSIL, ASC-H, AGC) ja konuksessa CIN 3 tai AIS, uusimisen riski oli merkittävästi korkeampi, 16 % (p < 0,0001).
Dysplasian riski oli 2,4 % yhden negatiivisen yhdistelmätestin (hrHPV-testi ja papakoe) jälkeen. Kun katsottiin kertaalleen pelkkä hrHPV-testi, riski oli 3,7 % (p = 0,3), tai yksi negatiivinen papakoe (4,2 %, p = 0,1).
Viiden vuoden seurannan aikana CIN 2+:n riski oli matalampi kahden kuin yhden negatiivisen peräkkäisen yhdistelmätestin jälkeen 2,4 vs 1,5 % (p = 0,8). Yhden tai kahden negatiivisen hrHPV-testin jälkeen tauti uusiutui 3,7 vs 2,7 % (p = 0,70) tai yhden tai kahden negatiivisen papakokeen jälkeen 4,2 vs 2,7 % (p = 0,2).
Kommentti: Tutkijat ovat hyvin varovaisia kommenteissaan sitä, voivatko naiset palata normaaliseurantaan kahden negatiivisen yhdistelmätestin jälkeenkään, koska näitä potilaita oli aika vähän.
Tässä retrospektiivisessä työssä «Costa S, Venturoli S, Negri G ym. Factors predicti...»5 seurattiin 166 naista (mediaani-ikä 39,8 vuotta, vaihteluväli 23–63 vuotta), joilla oli hoidettu AIS-eksisiolla ja heitä seurattiin 6 kuukauden välein kolposkopialla, papakokeella ja hrHPV-testillä keskimäärin 40,9 kuukautta. Naisista 47:lle tehtiin hysterektomia, ja nämä naiset poistettiin jatkotarkastelusta. Jotakin jatkohoitoa sai 69 naista, näillä 78,2 %:lla ei kuitenkaan havaittu enää AIS- tai glandulaarimuutoksia. Lopullisen kohortin muodosti 119 naista. Puhtaat marginaalit konuksessa havaittiin 86 potilaalla (51,8 %).
Persistoiva muutos havaittiin 7 potilaalla (5,9 %), ja 8 potilaalla todettiin invasiivinen adenokarsinooma (6,7 %). Muutokset ilmaantuivat 36 kuukauden kuluessa hoidosta, osa varsin myöhään, 5. tai 6. hoidon jälkeisessä kontrollissa. Univariaattimallissa yli 35-vuotialla naisilla oli yli 3-kertainen residiiviriski (OR 3,08; 95 % luottamusväli 1,51–6,30). Monimuuttujamallissa ainoaksi itsenäiseksi riskitekijäksi osoittautui hrHPV-positiivisuus hoidon jälkeen (OR 2,72; 95 % luottamusväli 1,08–6,87). Jos konuksen marginaalit olivat vapaat, adenokarsinooman riski oli pienempi (OR 0,20; 95 % luottamusväli 0,04–0,92).
Kommentti: Tutkijat suosittelevat, että mikäli potilas on yli 35-vuotias ja AIS-muutosta tavataan marginaaleissa, kannattanee harkita hysterektomiaa. AIS-potilaita tulisi seurata ainakin 3 vuotta 6 kuukauden välein toistuvilla kolposkopioilla, joiden yhteydessä otetaan sekä papakoe että hrHPV-testi.
Korealaisessa tutkimuksessa «Ryu A, Nam K, Kwak J ym. Early human papillomaviru...»6seurattiin 183 naista (keski-ikä 39,3 vuotta), joille oli tehty loop-hoito CIN 2- tai CIN 3-muutoksen vuoksi. Tutkimuksessa hrHPV-testinä oli HC2 ja sytologiana nestepapa. Naiset tutkittiin 3, 6, 12, 18 ja 24 kuukautta hoidosta ja sen jälkeen vuosittain. Persistoivana muutoksena pidettiin biopsioin varmistettua CIN 2 muutosta hoidon jälkeen. Residiivejä muutoksia oli 6,6 %:lla (n = 12) keskimäärin 25 kuukauden seurannan aikana (vaihteluväli 4–60 kuukautta). Nämä kaikki olivat hrHPV-positiivisia 3 kuukauden kontrollissa. Positiivinen poistomarginaali lisäsi riskiä uusiutuvalle taudille (residiivejä 20,1 vs 1,5 % niillä, joilla marginaalit puhtaat, OR 39,1; 95 % luottamusväli 4,40–347). Puolen vuoden kontrollissa otettu HPV-testin herkkyys oli 100 %, tarkkuus 81,9 % ja papakokeelle herkkyys 77,5 % ja tarkkuus 92,9 %. Tässä tutkimuksessa naisten ikä oli yli 50 vuotta, heillä oli vahva sytologia ennen toimenpidettä, korkea HP- viruksen aktiivisuus ennen toimenpidettä (RLU > 100) tai HPV 16/18 -positiivisuus muihin genotyyppeihin verrattuna ei osoittautunut itsenäiseksi riskitekijäksi residiiville monimuuttuja-analyysissä.
Kommentti: Jos marginaali ei ole puhdas, mutta hrHPV-testi on negatiivinen jo 3 kuukauden kuluttua toimenpiteestä, uusimisriski on erittäin pieni. Pieni aineisto.
Meta-analyysi ja systemaattinen katsaus «Arbyn M, Redman CWE, Verdoodt F ym. Incomplete exc...»7, joka tarkasteli hrHPV:n ja konuksen marginaalien merkitystä hoidon jälkeisessä seurannassa.
Katsaukseen kerättiin tutkimukset, joissa potilaille oli tehty kirurginen ekskiisio histologisesti varmennetun CIN 2+ -muutoksen vuoksi (sisältäen myös vahvan lieriösoluatypian sekä AIS-muutoksen) ja resektiopintojen CIN 2+ -löydös oli histologisesti määritetty. Seurannan aikana naisille oli tehty hrHPV-testi tai sytologinen testi 3–9 kuukautta ekskisionaalisen hoidon jälkeen. Seurantaa oli jatkettu vähintään 18 kuukautta hoidosta ja hoidon jälkeiset CIN 2+ -löydökset olivat histologisesti varmennettuja. Ensisijaisina päätemuuttujina olivat positiiviset resektiomarginaalit ja hoidon epäonnistuminen marginaalistatuksen sekä 3–9 kuukauden kohdalla otetun hrHPV-testin mukaan jaoteltuna. Hoidon epäonnistuminen määriteltiin histologisesti varmennettuna CIN 2+ -muutoksena hoidon jälkeen.
Meta-analyysiin valikoitui 97 tutkimusta, joissa oli mukana yhteensä 44 446 naista. Positiiviset resektiomarginaalit todettiin keskimäärin 23,1 %:lla hoidetuista naisista ja prosenttiosuus vaihteli toimenpiteen mukaan (laserkonisaatio 17,8 %, veitsikonisaatio 20,2 %, loop 25,9 %). Residiividen/residuaalitaudin määrä lisääntyi muutoksen vaikeutuessa.
Absoluuttinen riski uuden CIN 2+ -muutoksen toteamiselle yli 18 kuukauden aikana loop-hoidon jälkeen oli 6,7 % (14 tutkimusta, 5 360 hoidettua muutosta). Yhteensä 15 tutkimusta raportoi loop-konisaation jälkeisten resektiomarginaalien yhteydestä uuteen CIN 2+ -muutokseen ainakin 18 kuukauden seurannan aikana. Positiivisten resektiomarginaalien yhteydessä hoidon jälkeisen CIN 2+ muutoksen ilmaantuvuus oli 15,6 % (95 % CI 9,2–23,3 %) ja negatiivisten 3,4 % (95 % CI 2,3–4,7 %). Resektiomarginaalin positiivisuus ylipäätään siis lisäsi hoidon jälkeisen CIN 2+ muutoksen riskiä yli nelinkertaisesti (RR 4,2, 95 % CI 2,7–6,4).
Riippumatta hoitomenetelmästä uuden CIN 2+ muutoksen riski ainakin 18 kuukauden seurannassa oli 7,2 %, jos ainoastaan ektocervikaalinen marginaali oli positiivinen (6 tutkimusta, kahdessa hoitona loop-konisaatio), 16,3 % (95 % CI 5,9–29,9), jos puolestaan endocervikaalinen marginaali oli positiivinen (6 tutkimusta, kahdessa hoitona loop-konisaatio) ja 18,9 % (95 % CI 0,0–62,9), jos esiastemuutos ulottui molempiin marginaaleihin (4 tutkimusta, yhdessä hoitona loop-konisaatio).
Marginaalistatuksen herkkyys ennustaa uutta CIN 2+ muutosta oli 55,8 % (95 % CI 45,8–65,5 %) ja tarkkuus 84,4 % (95 % CI 79,5–88,4 %) (25 tutkimusta). Yhteensä 18 näistä 25 tutkimuksesta raportoi sekä marginaalistatuksesta että hrHPV-positiivisuudesta hoidon jälkeen. HrHPV-testin herkkyys oli 91,0 % (95 % CI 82,3–95,5 %) ja tarkkuus 83,8 % (95 % CI 77,7–88,7 %).
Keskimäärin uusia CIN 2+ muutoksia havaittiin hoidon jälkeen 6,6 %:lla. Jos resektiomarginaalit olivat positiiviset, laskennallinen riski uudelle CIN 2+ muutokselle seurannan aikana nousi 17,1 %:iin positiivisten resektiomarginaalien jälkeen ja laski 3,7 %:iin marginaalien ollessa negatiiviset. Jos hoidon jälkeen (6–18 kuukautta) tehty hrHPV-testi oli negatiivinen, riski uudelle CIN 2+ -muutokselle oli vain 0,8 %. HrHPV-testin ollessa positiivinen, riski oli 28,4 %.
Mukana olleissa tutkimukset olivat heterogeenisiä metodologialtaan, erityisesti marginaalistatuksen arviointi vaihteli tutkimuksesta toiseen. Muita mahdollisesti myötävaikuttavia tekijöitä, kuten potilaan ikä, leesion koko tai transformaatiovyöhykkeen tyyppi ei pystytty arviomaan ja osa raportoiduista luvuista ilmoitettiin ainoastaan kaikille hoitomuodoille yhteensä, ei erikseen loop-konisaatiolle.
Kommentti: Hyvin tehty meta-analyysi, jonka tulokset sovellettavissa hyvin myös Suomen oloihin.
Suomalaisessa tutkimuksessa «Heinonen A, Jakobsson M, Kiviharju M ym. Role of C...»8 seurattiin 419 naista, joille oli tehty loop-hoito CIN 2+ -muutoksen vuoksi. Tutkittavat kävivät 6 kuukauden hoidon jälkeen kolposkopiakontrollissa, minkä yhteydessä heiltä otettiin papakoe, hrHPV-testi ja tarvittaessa kolposkopistin arvion mukaan koepalat. Tutkittavia seurattiin 24 kuukautta hoidon jälkeen. Uusiutuvana tautina pidettiin histologisesti varmistettua CIN 2+ -löydöstä. Yhteensä 10 naisella eli 2,4 %:lla havaittiin uusiutuva CIN 2+ -muutos seurannan aikana: 5:llä 6 kuukauden kohdalla ja 5:llä 12 kuukauden kohdalla. Kolposkopia itsessään 6 kuukauden kohdalla hoidosta havaitsi huonosti uusiutumisriskissä olevat naiset (herkkyys 0 %, tarkkuus 97 %, PPV 0 % ja NPV 98 %). HrHPV-testi 6 kuukauden kohdalla puolestaan havaitsi hyvin uuden CIN 2+ -muutoksen saaneet naiset (herkkyys 100 %, tarkkuus 85 %, PPV 12 % ja NPV 100 %). Loop-konuksen marginaalit olivat positiiviset 80 naisella ja 6:lle heistä (7,5 %) kehittyi uusiutuva tauti. Marginaalit olivat puhtaat 339 naisella ja 4:lle heistä kehittyi uusituva tauti (1,2 %). Positiiviset marginaalit ennustivat kohtalaisesti uusiutumisen riskiä (herkkyys 60 %, tarkkuus 82 %, PPV 8 % ja NPV 99 %).
Tutkimusaineiston perusteella tutkijat toteavat, ettei rutiininomainen kolposkopia todennäköisesti tuo lisäarvoa hoidon jälkeisten CIN 2+ -muutosten havaitsemiseen, vaan seuranta papakokeella ja hrHPV-testillä useimmiten riittää marginaalistatuksesta riippumatta.