Takaisin

Jatkotutkimukset ja -toimenpiteet ASC-US-löydöksessä

Näytönastekatsaukset
Johanna Palmroth
13.5.2016

Näytön aste: A

ASC-US-löydöksen jatkotutkimuksena voidaan käyttää toistettua sytologista tutkimusta tai korkean riskin papilloomavirusinfektion osoitusta HC II -menetelmällä, joista jälkimmäinen on sensitiivisempi. Suomalaiseen käytäntöön soveltuva vaihtoehto vähintään 35-vuotiailla naisilla on toistuvan ASC-US-löydöksen varmistus HC II -menetelmällä ennen kolposkopiaan lähettämistä.

Melnikowin ym. meta-analyysin mukaan ASC-US-löydöksistä 68 % normalisoituu seurannan aikana, ja invasiivisen taudin riski on vain 0,06–0,25 % «Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history...»1. Vaihtoehtoisia toimintatapoja ASC-US-löydöksen jälkeen ovat välitön kolposkopia tai seuranta ja tuloksen kontrollointi 6–12 kuukauden kuluttua tehtävällä uusintatestillä.

Vaihtoehtoisten toimintatapojen soveltuvuutta evaluoitiin satunnaistetulla prospektiivisella ALTS-tutkimuksella «ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a...»2, jossa 3 500 naista satunnaistettiin yhden ASC-US-löydöksen jälkeen välittömään kolposkopiaan tai varmistuskokeeseen joko korkean riskin HPV-testauksella (HC II-menetelmä) tai toistettavalla sytologisella tutkimuksella. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli CIN 3 -tasoisen muutoksen kehittyminen 2 vuoden kuluessa. Tutkimus oli Yhdysvaltain Kansallisen Syöpäinstituutin sponsoroima ja erittäin huolellisesti suunniteltu ja toteutettu.

ALTS-tutkimuksessa 2 vuoden CIN 3 -diagnoosien kertymä oli sama eli 8–9 % kaikissa tutkimushaaroissa. Tutkimuksen ehkä merkittävin löydös oli, että kerran tehtävä HC II -testi löytää 92,4 % (95 % luottamusväli 88,7–95,2) naisista, joilla on ollut ASC-US-löydös tai joille sellaisen jälkeen kehittyi 2 vuoden kuluessa CIN 3. Väärät positiiviset löydökset nuoressa populaatiossa ovat kääntöpuolena; kaikkiaan 53,1 % (51,4–54,8) ASC-US-potilaista täytyi HC II -tuloksen perusteella lähettää kolposkopiaan. Jos kolposkopiaindikaationa sytologisessa seurantaryhmässä olisi pidetty vähintään LSIL-tasoista löydöstä, kolposkopiaan ensimmäisen kontrollin jälkeen olisi tarvinnut lähettää vain 25,1 % (23,6–26,6) potilaista, mutta sensitiivisyys olisi romahtanut (59,3 %, luottamusväli 53,4–65,0). Jos taas lähettämisindikaationa sytologisessa seurantaryhmässä olisi pidetty vähintään ASC-US-löydöstä, kolposkopiaan olisi pitänyt lähettää hieman enemmän potilaita eli 58,1 % (56,5–59,8) kuin HC II positiivisessa ryhmässä, mutta sensitiivisyys olisi ollut vielä merkitsevästi huonompi (83,4 %, luottamusväli 77,7–87,5 %). Vasta 2 seurannan aikaisen ASC-US-tuloksen jälkeen päästiin samantasoiseen sensitiivisyyteen (95,4 %, luottamusväli 91,4–99,3), mutta vielä selvästi enemmän eli 67,1 % (64,4–69,8) jouduttiin lähettämään kolposkopiaan. Eniten kolposkopiaan joutui tietysti kolposkopiahaaran potilaita (kaikki).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Arbyn ym. julkaisivat vuonna 2004 meta-analyysin ASC-US-löydöksen varmistamisesta virologisella tai sytologisella menetelmällä «Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M ym. Virologic vers...»3. He löysivät 15 tutkimusta (joista suurin oli edellä mainittu ALTS-tutkimus) jotka täyttivät seuraavat kriteerit: 1) primäärilöydös ASC-US/AGUS, 2) HPV-DNA-testi oli tehty ja 3) kaikille potilaille tehtiin seurannassa kolposkopia jälkitutkimuksineen, jota pidettiin ns. kultaisena standardina. Alkuperäistöiden laatu analysoitiin tarkkaan, ja niistä otettiin huomioon vain luotettavina pidetyt tulokset. Potilaita näissä tutkimuksissa oli 5 454, joista lähes puolet eli 2 336 kuului ALTS-tutkimuksen HPV- ja sytologiahaaroihin. Meta-analyysissa tutkittiin, miten luotettavasti HPV-testi (+/-) tai toistettu sytologia (ASC-US+) löytää vähintään keskivaikean kohdunkaulan dysplasian (CIN 2+). Korkean riskin HPV-testien sensitiivisyys oli 84,4 % (95 % luottamusväli 77,6–91,1) ja spesifisyys 72,9 % (62,5–83,3). HPV-testien luotettavuuden vaihtelu aiheutti tutkimuksiin heterogeenisyyttä, mutta HC II -testin sensitiivisyys vaihteli vain vähän. Tämän vuoksi tulokset laskettiin erikseen HC II -testiä korkean riskin HPV-infektion osoittamiseksi käyttäneille tutkimuksille, joissa oli mukana yhteensä 4 337 potilasta. Myös HC II -testin spesifisyys oli yleensä yhteneväinen eri tutkimusten välillä, mutta ALTS-tutkimuksessa se oli muita huonompi. Tämä selittynee sillä, että ALTS-tutkimuksen populaatio oli muita tutkimuksia nuorempaa.

HC II -testiä käyttäneissä tutkimuksissa sensitiivisyys oli 94,8 % (92,7–96,9) ja spesifisyys 67,3 % (58,2–76,4). Toistetun sytologisen testin sensitiivisyys oli 81,8 % (73,5–84,3 %) ja spesifisyys 57,6 % (49,5–65,7). HC II -testin sensitiivisyys oli merkitsevästi parempi kuin toistetun sytologisen näytteen, kun taas spesifisyydessä ei ollut eroa. Koska ALTS-tutkimuksen potilasmäärä oli selvästi suurempi kuin muiden tutkimusten, tulokset tarkistettiin myös siten, ettei ALTS-tutkimusta ollut mukana; tällöinkin HC II HPV-DNA -tutkimus oli merkitsevästi sensitiivisempi kuin toistettu irtosolunäyte. Meta-analyysin johtopäätös oli yksiselitteisesti, että (korkean riskin HPV-DNA:n osoitus) HC II -kohdunkaulan dysplasian (CIN 2+). Korkean riskin HPV-testien sensitiivisyys oli 84,4 % (95 % luottamusväli 77,6–91,1) ja spesifisyys 72,9 % (62,l5–83,3). HPV-testien luotettavuuden vaihtelu aiheutti tutkimuksiin heterogeenisyyttä, mutta HC II -testin sensitiivisyys vaihteli vain vähän. Tämän vuoksi tulokset laskettiin erikseen HC II -testiä korkean riskin HPV-infektion osoittamiseksi käyttäneille tutkimuksille, joissa oli mukana yhteensä 4 337 potilasta. Myös HC II -testin spesifisyys oli yleensä yhteneväinen eri tutkimusten välillä, mutta ALTS-tutkimuksessa se oli muita huonompi. Tämä selittynee sillä, että ALTS-tutkimuksen populaatio oli muita tutkimuksia nuorempaa.

HC II -testiä käyttäneissä tutkimuksissa sensitiivisyys oli 94,8 % (92,7–96,9) ja spesifisyys 67,3 % (58,2–76,4). Toistetun sytologisen testin sensitiivisyys oli 81,8 % (73,5–84,3 %) ja spesifisyys 57,6 % (49,5–65,7). HC II -testin sensitiivisyys oli merkitsevästi parempi kuin toistetun sytologisen näytteen, kun taas spesifisyydessä ei ollut eroa. Koska ALTS-tutkimuksen potilasmäärä oli selvästi suurempi kuin muiden tutkimusten, tulokset tarkistettiin myös siten, ettei ALTS-tutkimusta ollut mukana; tällöinkin HC II HPV-DNA -tutkimus oli merkitsevästi sensitiivisempi kuin toistettu irtosolunäyte. Meta-analyysin johtopäätös oli yksiselitteisesti, että (korkean riskin HPV-DNA:n osoitus) HC II -menetelmä on parempi kuin toistettu sytologia ASC-US-löydöksen varmistuksessa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Koska Suomessa käytetään ainakin toistaiseksi lähes pelkästään perinteistä sivelynäytettä kohdunkaulan sytologisessa tutkimuksessa, eivät muissa maissa suoritetut tutkimukset ole sellaisenaan meillä sovellettavissa. HPV-testauksen tarjoamaa mahdollisuutta arvioitaessa ASC-US-löydöksen merkitsevyyttä kohdunkaulasyövän kehittymisen kannalta erityisesti yli 30-vuotiailla naisilla ei kuitenkaan kannata jättää käyttämättä. Suomalaiseen järjestelmään hyvin sopiva vaihtoehto on vähintään 35-vuotiaiden naisten kerran toistuvan ASC-US-löydöksen varmistus korkean riskin HPV-testillä (HC II tai vastaava), jolloin kolposkopiaan lähetetään vain potilaat, joilla on korkean riskin HPV-infektio. Jos potilaalla taas ei ole korkean riskin HPV-infektiota, hänellä on vain 1,4 % riski saada CIN 3 -tasoinen muutos 2 seuraavan vuoden aikana «Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M ym. Virologic vers...»3, joten irtosolunäytteen otto 2 kertaa 2–3 vuoden välein riittää, minkä jälkeen voidaan palata normaaliin 5 vuoden seurantaväliin. Alle 35-vuotiaiden naisten ASC-US-löydöksessä HPV-testauksen hyöty on vähäisempi, joten heidän kohdallaan kolposkopia on aiheellinen 2. tai 3. ASC-US-löydöksen jälkeen.

Kommentit

«Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history...»1, «ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a...»2: Tutkimuksen sovellettavuutta Suomessa rajoittaa 2 seikkaa: ensinnäkin tutkimuspotilaat olivat keskimäärin nuorempia (keskiarvo 29 vuotta) kuin Suomessa seulontaan kutsuttavat (yleensä vasta 30. ikävuodesta alkaen). Toisaalta tutkimuksessa otettiin kaikilta potilailta aloituskäynnillä PreservCyt-nestepurkkiin uusi sytologinen näyte, josta HPV-määritys sitten tehtiin siihen haaraan satunnaistuneilla potilailla, kun Suomessa käytetään käytännössä pelkästään perinteistä sivelynäytemenetelmää.

«Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M ym. Virologic vers...»3: Bethesda 2001 luokituksen ASCUS «Solomon D, Davey D, Kurman R ym. The 2001 Bethesda...»4 ei ole täysin sama kuin vuosien 1988 ja 1991 suositusten ASC-US «The 1988 Bethesda System for reporting cervical/va...»5, «Luff RD. The Bethesda System for reporting cervica...»6. ALTS-tutkimuksessa ja molemmissa yllä viitatuissa meta-analyyseissä tutkimuskohteena oli nimenomaan ASC-US. Tutkimusnäyttöä erityisesti ASC-US-löydöksen varmistuksesta ei tietääksemme vielä ole, mutta Arbyn ym. käsittelivät ongelmaa meta-analyysinsa pohdinnassa. Heidän käsityksensä mukaan HPV-testi on vielä käyttökelpoisempi ASC-US-löydöksen tarkistusmenetelmänä kuin ASC-US-löydöksessä. Tämä onkin todennäköistä, koska ASC-US on spesifisempi HPV-infektion suhteen kuin ASC-US.

Arbyn ym. julkaisivat vuonna 2013 Cochrane-katsauksen «Arbyn M, Roelens J, Simoens C ym. Human papillomav...»7, missä tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli verrata hrHPV-testiä (HCII) ja toistettua sytologista näytettä löytämään vähintään keskivaikea kohdunkaulan dysplasia (CIN 2+) naisilta, joilla lähtötilanteessa oli joko ASC-US tai LSIL. Tutkimusten tuli täyttää seuraavat kriteerit: 1) primäärilöydös ASC-US/LSIL, 2) tehty sekä HPV-testi että toistettu sytologinen tutkimus tai tehty pelkkä HPV-testi ja 3) kaikille potilaille tehty seurannassa kolposkopia, tarvittaessa biopsioineen. Meta-analyysissa tutkittavat jaettiin 2 ryhmään: ryhmä 1) naiset, joilla lähtötilanteessa oli ASC-US ja ryhmä 2) naiset, joilla oli LSIL.

Mukaan otettiin 39 tutkimusta (julkaistu vuosina 1992–2010), joista pystyttiin tutkimaan HCII-tutkimuksen luotettavuus ASC-US-löydöksen jatkotutkimuksena. Vain 10 (10/39) tutkimuksessa ASC-US-löydöksen jatkotutkimuksena oli käytetty toistettua sytologista näytettä.

hrHPV-testi todettiin merkitsevästi sensitiivisemmäksi kuin toistettu sytologinen näyte ASC-US-ryhmässä (relatiivinen sensitiivisyys 1,27 (95 % luottamusväli 1,16–1,39; P arvo < 0,0001)), spesifisyydessä ei ollut merkitsevää eroa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: hrHPV-näytettä voidaan suositella käytettäväksi jatkotutkimuksena todetun ASC-US-löydöksen jälkeen paremman sensitiivisyytensä sekä yhtäläisen spesifisyyden takia verrattuna toistettuun sytologiseen näytteeseen. Tutkimuksista kuitenkin puuttui pääsääntöisesti iän huomioiminen, joten ikään liittyviä johtopäätöksiä ei voitu tehdä.

Kirjallisuutta

  1. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:727-35 «PMID: 9764690»PubMed
  2. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92 «PMID: 12824967»PubMed
  3. Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M ym. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 2004;96:280-93 «PMID: 14970277»PubMed
  4. Solomon D, Davey D, Kurman R ym. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9 «PMID: 11966386»PubMed
  5. The 1988 Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses. National Cancer Institute Workshop. JAMA 1989;262:931-4 «PMID: 2754794»PubMed
  6. Luff RD. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda workshop. The Bethesda System Editorial Committee. Hum Pathol 1992;23:719-21 «PMID: 1612572»PubMed
  7. Arbyn M, Roelens J, Simoens C ym. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions. Cochrane Database Syst Rev 2013;3:CD008054 «PMID: 23543559»PubMed