Takaisin

Histologisten LSIL muutosten (aiemmin CIN 1/ dysplasia levis) luonnollinen kulku

Näytönastekatsaukset
Maija Jakobsson
13.5.2016

Näytön aste: A

Histologiset LSIL-muutokset (CIN 1) paranevat usein itsestään ilman hoitoa muutaman vuoden seurannan aikana. Vain noin kymmenen prosenttia progessoituu HSIL-muutoksiksi.

Suomalaisessa prospektiivisessa tutkimuksessa «Syrjänen K, Kataja V, Yliskoski M ym. Natural hist...»1(vuodesta 1981 alkaen) seurattiin 528 naista, joilla oli todettu HPV-muutos papassa. Seuranta-aika oli 72 ± 22 kuukautta. Seurantatutkimukset (papa, kolposkopia ± koepalat) tehtiin 6 kuukauden välein. Lähtötilanteessa CIN-aste oli aina varmistettu histologisesti. CIN 1:n luonnollinen kulku (n = 106): regressio 55,7 %, persistoiva 27,4 %, progressio 14,2 %, HPV:n uusinta 2,8 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tasokas suomalainen tutkimus.

Tässä prospektiivisessa amerikkalaisessa ALTS-tutkimuksessa «Cox JT, Schiffman M, Solomon D ym. Prospective fol...»2 seurattiin niitä naisia, jotka oli lähetetty kolposkopiaan LSIL-papan (n = 897) tai HPV-positiivisen ASC-US- löydöksen (n = 1 193) vuoksi. Kaikille tehtiin kolposkopia tutkimuksen aluksi ja lopuksi (24 kuukautta). Naisia seurattiin näiden välissä sytologisesti ja HPV-testiä apuna käyttäen 6, 12 ja 18 kuukauden kohdalla. Niitä naisia, joilla diagnosoitiin ensimmäisessä kolposkopiassa biopsioin CIN 1 -muutos, seurattiin 24 kuukautta ennen hoitoa. Tutkimuksessa seurattiin näiden CIN 1 -muutosten regressiota ja progessiota histologiksi HSIL-muutokseksi.

HPV-positiivisen ASC-US-löydöksen jälkeen HSIL-dysplasia diagnosoitiin 2 vuoden aikana 26,7 %:lla naisista, LSIL-papan jälkeen yhtä usein, 27,6 %:lla. Jos 1. kolposkopiassa todettiin CIN 1 -muutos tai lievempi, 2 vuoden seurannassa HSIL-muutos kehittyi 12 %:lle naisista.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Saman ryhmän toisessa artikkelissa «Guido R, Schiffman M, Solomon D ym. Postcolposcopy...»3 tarkasteltiin tarkemmin niitä naisia (n = 1 539), joilla oli 1. kolposkopian yhteydessä otetuissa biopsioissa CIN 1 - tai lievempi löydös. Naisten keski-ikä oli 25,2 vuotta (vaihteluväli 18–71 vuotta). Kumulatiivinen histologisten HSIL-muutosten määrä oli sama niillä naisilla, joilla ensimmäisessä kolposkopiassa oli CIN 1, kuin niillä, joilla ei havaittu dysplasiaa (11,0 vs 10,3 %). Tutkimuksessa vertailtiin eri testiyhdistelmiä (papa, HPV-testi, näiden yhdistelmä tai alkuperäinen kolposkooppinen diagnoosi), joilla HSIL-dysplasia löytyisi parhaiten 2 vuoden aikana, mutta kolposkopiaan lähetettävien naisten määrä ei kasvaisi liian suureksi.

Tutkijat päätyivät suosittelemaan pelkkää HPV-testiä 12 kuukauden kohdalla; tällöin 55,0 % naisista olisi positiivisia, ja he saisivat kutsun kolposkopiaan. Herkkyys havaita HSIL-dysplasia olisi 92,2 % (95 % luottamusväli 85,7–96,4). Jos tässä yhteydessä otetaan myös papa, kolposkopiaan lähetettävien naisten määrä kasvaa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Ensimmäisessä kolposkopiassa ei otettu biopsioita, jos kolposkooppinen vaikutelma oli normaali.

Prospektiivisessa, satunnaistetussa tutkimuksessa «Elit L, Levine MN, Julian JA ym. Expectant managem...»4 seurattiin CIN 1 -muutoksia 8 kanadalaisessa ja 2 brasilialaisessa klinikassa vuosina 2000–2006. Naisilla (n = 415) oli biopsioin varmistettu CIN 1 -muutos. Naiset satunnaistettiin joko välittömään loop-hoitoon (n = 179) tai 18 kuukauden seurantaan (n = 205). Päämuuttujana oli CIN 2+ -muutosten määrä seurannan aikana.

Seurannan aikana (18 kuukautta) välittömän hoidon ryhmässä 3 naiselle kehittyi CIN 2+ -muutos (1,7 %:a) ja seurantaryhmässä taas 9 naiselle (4,4 %, ero 2,7 %; 90 % luottamusväli -0,3–6,0, p = 0,0022). Jos otetaan mukaan välittömästi loop-hoidossa todetut dysplasiat, CIN 2+ -muutoksia todettiin välittömän hoidon ryhmässä enemmän: 16,3 % ja seurantaryhmässä 4,9 % (ero 11,4 %, 90 % luottamusväli -17,8 – -5,2%, p < 0,001). Tämä viittaa siihen, että CIN 1 -muutokset parantuivat usein seurannan aikana ilman hoitoa.

CIN 1 -muutos persistoi 18 kuukauden ajan 3,9 %:lla (n = 7) välittömän hoidon ryhmässä ja 5,4 %:lla (n = 11) seurantaryhmässä. Ero (1,4 %, 90 % luottamusväli -2,3–5,2 %) ei ole tilastollisesti merkitsevä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tässä tutkimuksessa vain 61 % saapui kaikille seurantakäynneille. Hyvin tehty, satunnaistettu työ.

Tässä tutkimuksessa seurattiin «Gamzu R, Almog B, Levin I ym. Clinical and economi...»5 314 naista, joilla oli histologisesti varmistettu CIN 1 -muutos. Naisten keski-ikä oli noin 34 vuotta (vaihteluväli 16–52 vuotta) ja seuranta-aika 48 kuukautta. Papanäyte ja HPV-testit (korkean ja matalan riskin virustyypit) tutkittiin 6 kuukauden välein. Jos papanäyte oli kahdesti poikkeava 3 kuukauden välein tai HPV-testi oli positiivinen, naiset ohjattiin kolposkopiaan. Biopsioin varmennetut dysplasiat hoidettiin. Seurannassa papa oli 79 %:lla normaali, LSIL 14 %:lla ja HSIL 6,4 %:lla.

Niistä naisista, joilla papa oli normaali, 8,4 %:a (n = 21) oli HPV-positiivisia, ja näistä todettiin 7:llä todettiin dysplasia. Papa-LSIL:n positiivinen ennustearvo (PPV) dysplasiaan oli 62 %, papa-HSIL:n PPV CIN 2–3 -dysplasiaan oli 95 %. Naisista 68 (21,6 %:a) oli HPV-positiivisia ja näistä 67:lla (98,5 %) todettiin dysplasia loop-hoidossa. Tästä laskettuna positiivinen ennustearvo (PPV) on 95 %. Kustannuksissa ei ollut eroa, kun verrattiin papaa HPV-testiin.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: CIN 1 -muutoksista suurin osa oli pienen riskin virustyyppien aiheuttamia, HSIL-muutoksista taas korkean riskin virustyyppejä.

Englantilaisessa satunnaistetussa TOMBOLA-tutkimuksessa «Gurumurthy M, Cotton SC, Sharp L ym. Postcolposcop...»6 selvitettiin lievien papamuutosten hoitoa. Tässä artikkelissa tutkittiin niitä naisia, joilla oli biopsioin todettu CIN 1 -muutos (n = 171). Näitä naisia seurattiin papalla 6 kuukauden välein 36 kuukauden ajan. Jos papassa oli HSIL-muutos, potilaat ohjattiin kolposkopiaan. Lopuksi kaikille tehtiin kolposkopia. Päämuuttujana oli CIN 2+ -muutosten määrä seuranta-aikana. Naisten keski-ikä oli 29 vuotta (vaihteluväli 20–59 vuotta). Tutkittavista 52 % oli hrHPV-positiivisia.

Tutkimuksen aikana 12 %:lle (n = 21) kehittyi HSIL-dysplasia keskimäärin 25 kuukauden seurannan aikana. Progression riskitekijöiksi osoittautui HPV 18 -positiivisuus (RR 3,04; 95 % luottamusväli 1,09–8,44). HPV 16- tai HPV 18 -positiivisuus oli rekrytointihetkellä (RR 3,98; 95 % luottamusväli 1,60–9,90). HPV 16/18 -testin herkkyys havaita HSIL-muutos 3 vuoden aikana oli 58 % ja tarkkuus 78 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Puolet naisista oli 20–29-vuotiaita, joten tutkimustulokset ovat sovellettavissa nuoriin naisiin. Niistä naisista, joille kehittyi HSIL-dysplasia tutkimuksen aikana, oli lähes kolmasosa alun perin HPV-negatiivisia. Tutkijat suosittelevat papanäytettä 24 kuukauden kuluttua CIN 1:n toteamisesta.

Amerikkalaisessa prospektiivisessa työssä «Ho GY, Einstein MH, Romney SL ym. Risk factors for...»7 seurattiin biopsioin varmennettuja CIN 1 - (n = 143) ja CIN 2 -potilaita (n = 63). Naisten keski-ikä oli 29,8 vuotta (SD 9,2). Naisia seurattiin kolposkopialla, papalla ja HPV-testillä 3 kuukauden välein. Vuoden kohdalla kaikilta otettiin biopsia. Regressioksi määriteltiin dysplasian puuttuminen biopsiasta ja papasta.

CIN 1 regressoitui normaaliksi 70 %:lla ja CIN 2 (n = 34) 54 %:lla (p > 0,001). Persisitoiva CIN 2 todettiin 12 kuukauden kohdalla 12 naisella (19,0 %) sekä progressio CIN 3 -muutokseksi (4,8 %). HrHPV-positiivisuus, HPV 16/18 positiivisuus, monen HPV-genotyypin aiheuttama infektio sekä persistoiva hrHPV-infektio lisäsivät persistoivan CIN-muutoksen riskiä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Alkuperäisestä aineistosta vain 78 % kävi 12 kuukauden kontrollissa.

Kirjallisuutta

  1. Syrjänen K, Kataja V, Yliskoski M ym. Natural history of cervical human papillomavirus lesions does not substantiate the biologic relevance of the Bethesda System. Obstet Gynecol 1992;79:675-82 «PMID: 1314359»PubMed
  2. Cox JT, Schiffman M, Solomon D ym. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1406-12 «PMID: 12824970»PubMed
  3. Guido R, Schiffman M, Solomon D ym. Postcolposcopy management strategies for women referred with low-grade squamous intraepithelial lesions or human papillomavirus DNA-positive atypical squamous cells of undetermined significance: a two-year prospective study. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1401-5 «PMID: 12824969»PubMed
  4. Elit L, Levine MN, Julian JA ym. Expectant management versus immediate treatment for low-grade cervical intraepithelial neoplasia : a randomized trial in Canada and Brazil. Cancer 2011;117:1438-45 «PMID: 21425144»PubMed
  5. Gamzu R, Almog B, Levin I ym. Clinical and economic implications of adding HPV tests to the routine cytology follow-up and management of patients with histologically defined cervical intraepithelial neoplasia grade 1. Gynecol Oncol 2002;86:129-33 «PMID: 12144817»PubMed
  6. Gurumurthy M, Cotton SC, Sharp L ym. Postcolposcopy management of women with histologically proven CIN 1: results from TOMBOLA. J Low Genit Tract Dis 2014;18:203-9 «PMID: 24270198»PubMed
  7. Ho GY, Einstein MH, Romney SL ym. Risk factors for persistent cervical intraepithelial neoplasia grades 1 and 2: managed by watchful waiting. J Low Genit Tract Dis 2011;15:268-75 «PMID: 21811178»PubMed