Takaisin

Ibandronaatin vaikutus luuntiheyteen ja murtumiin postmenopausaalisilla osteoporoottisilla naisilla

Näytönastekatsaukset
Marjo Tuppurainen
14.2.2017

Näytön aste: A

Ibandronaatti lisää luuston tiheyttä ja vähentää kliinisten ja radiologisesti todettujen nikamamurtumienilmaantuvuutta postmenopausaalisilla osteoporoottisilla naisilla.

Chesnut ym. «Chesnut III CH, Skag A, Christiansen C ym. Effects...»1 tutkivat 3 vuoden BONE-tutkimuksessa suun kautta otettavan ibandronaatin vaikutuksia luun tiheyteen ja murtumien ilmaantumiseen postmenopausaalisilla naisilla satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa.

Potilasaineiston muodosti 2 946 naista, joista 982 sai lumelääkettä, 982 ibandronaattia päivittäin annoksella 2,5 mg/vrk ja 982 ibandronaattia intermittoivasti (20 mg joka toinen päivä, yhteensä 12 annosta, jonka jälkeen 3 kuukauden tauko). Potilaat olivat Euroopasta ja Yhdysvalloista.

Potilaiden keski-ikä eri tutkimusryhmissä oli 69 vuotta, aika menopaussista 20,8–20,9 vuotta, lumbaalinikamien luuntiheys (T-score) keskimäärin -2,8, ja reisiluun kaulan luuntiheys (T-score) -2,0. Tutkimuksen sisäänotto- ja poissulkukriteerit oli esitetty. Kaikki potilaat saivat kalsium- ja D-vitamiinilisää. Keskeyttämisiä eri ryhmissä oli 33–36 %. Nikamamurtumien esiintyvyyttä arvioitiin röntgentutkimusten avulla, joita tehtiin kaikille potilaille hoidon alussa ja sen jälkeen vuosittain. Luuston tiheysmittaukset tehtiin ensimmäisen kahden vuoden ajan 6 kuukauden välein ja lisäksi kolmen vuoden kohdalla. Nikaman ulkopuoliset ja kliiniset nikamamurtumat varmistettiin radiologisesti ja sairaskertomusteksteistä.

Yhteensä 149 naisella todettiin 3 vuoden seuranta-aikana yksi tai useampi uusi radiologinen nikamamurtuma. Lumeryhmässä nikamamurtumia todettiin 73 potilaalla, päivittäistä ibandronaattia saaneiden ryhmässä 37 potilaalla ja intermittoivaa ibandronaattia saaneiden ryhmässä 39 potilaalla. Uusien radiologisten nikamamurtumien insidenssi lumeryhmässä kolmen vuoden aikana oli 9,6 % (95 % luottamusväli 7,5–11,7), päivittäistä ibandronaattia saaneilla 4,7 % (95 % luottamusväli 3,2–6,4; NNT 20 (95 % luottamusväli 16–29)) ja intermittoivaa ibandronaattia saaneilla 4,9 % (95 % luottamusväli 3,4–6,4; NNT 21 (95 % luottamusväli 16–31)).

Tutkimus osoitti Coxin regressioanalyysien avulla tehtyjen mukautusten jälkeen, että päivittäinen ibandronaatti vähensi radiologisesti varmistettujen nikamamurtumien suhteellista riskiä lumeryhmään verrattuna 62 % (95 % luottamusväli 41–75) ja intermittoiva ibandronaatti 50 % (95 % luottamusväli 26–66), vastaavasti kliinisten nikamamurtumien riski laski päivittäisellä annostelulla 49 % ja intermittoivalla annostelulla 48 %. Ilman statistisia mukautuksia päivittäinen ibandronaatti vähensi nikamamurtumien suhteellista riskiä 52 % (95 % luottamusväli 28–68) ja intermittoiva ibandronaatti 50 % (95 % luottamusväli 26–66). Eri annostelumuotojen tehokkuudet eivät eronneet tilastollisesti toisistaan.

Yhteensä 85 naisella todettiin 3 vuoden seuranta-aikana uusi kliininen nikamamurtuma. Lumeryhmässä nikamamurtumia todettiin 41 potilaalla, päivittäistä ja intermittoivaa ibandronaattia saaneiden ryhmissä molemmissa 22 potilaalla. Uusien kliinisten nikamamurtumien insidenssi lumeryhmässä kolmen vuoden aikana oli 5,3 % (95 % luottamusväli 3,7–6,9), päivittäistä ibandronaattia saaneilla 2,8 % (95 % luottamusväli 1,6–3,9) ja intermittoivaa ibandronaattia saaneilla 2,8 % (95 % luottamusväli 1,6–3,9). Päivittäinen ibandronaatti vähensi nikamamurtumien suhteellista riskiä lumeryhmään verrattuna 49 % (NNT 40, 95 % luottamusväli 24–129, p = 0,01) ja intermittoiva ibandronaatti 48 % (NNT 40, 95 % luottamusväli 24–129, p = 0,01).

Uusien kliinisten nikaman ulkopuolisten murtumien insidenssi oli matala, eikä tutkimusryhmien välillä havaittu eroja (lumeryhmä 8,2 %, päivittäinen ibandronaatti 9,1 %, intermittoiva ibandronaatti 8,9 %). Arvioitaessa pelkästään niitä potilaita, joiden luuntiheys seuranta-ajan alussa oli matala (reisiluun kaulan T-score <-3,0), päivittäinen ibandronaatti vähensi kliinisten nikaman ulkopuolisten murtumien riskiä 69 % (p = 0,01) ja intermittoiva ibandronaatti 37 % (p = 0,22).

Sekä päivittäinen ibandronaatti (+ 6,5 %) että intermittoiva ibandronaatti (+ 5,7 %) paransivat merkittävästi nikamien luuntiheyttä lumehoitoon verrattuna (+ 1,3 %) ja normalisoivat luustometaboliaa. Molemmat lääkehoidot olivat hyvin siedettyjä, eikä haittavaikutusten määrä tai vaikeusaste eronnut merkittävästi lumehoidosta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

MOBILE-tutkimuksessa «Reginster JY, Adami S, Lakatos P ym. Efficacy and ...»2 (Monthly Oral Ibandronate in Ladies) arvioitiin suun kautta annosteltavien ibandronaattiannosten luuntiheysvaikutuksia. Kaikkiaan 1 609 postmenopausaalista iältään 55–80-vuotiasta naista satunnaistettiin 2 vuoden tutkimuksessa saamaan joko päivittäisen 2,5 mg tabletin ibandronaattia, 50 + 50 mg tablettia ibandronaattia perättäisinä päivinä kerran kuukaudessa tai ibandronaattia 100 mg tai 150 mg tabletteina kerran kuukaudessa. Sisäänottokriteerinä oli lannerangan (L2–L4) luuntiheyden T-score välillä -5,0 – -2,5 SD. Tutkittavat saivat päivittäin kalsiumlisän (500 mg /vrk) ja D-vitamiinia 400 IU/ vrk. Kaikkiaan 292 (18,1 %) lopetti tutkimuksen kesken, lopullisessa per protocol -analyysissä (PP) oli mukana 1 277 naista, ITT-analyysissa 1 572 naista.

Luuntiheys parani merkittävästi kaikissa neljässä eri annosteluryhmässä;

  • 2,5 mg/vrk, 5,0 % (95 % luottamusväli 4,4–5,5 %)
  • 50 + 50 mg 1 x kk, 5,3 % (95 % luottamusväli 4,8–5,9 %)
  • 100 mg 1 x kk, 5,6 % (95 % luottamusväli 5,1–6,1 %)
  • 150 mg 1 x kk, 6,6 % (95 % luottamusväli 6,9–7,1 %).

Reisiluun luuntiheys parani > 3 % 40,4–65,1 %:lla tutkittavista. Annos 150 mg/kk oli merkittävästi tehokkaampi kuin päivittäinen 2,5 mg:n annostelu (p < 0,001). Haittavaikutusten määrä ei vaihdellut tutkimusryhmien välillä. Gastrointestinaalisia haittavaikutuksia esiintyi 22,5 %:lla 150 mg 1 x kk saavilla tutkittavilla. Kliinisten osteoporoottisten murtumien määrä ei eronnut eri annosteluiden välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

DIVA-tutkimuksessa «Delmas PD, Adami S, Strugala C ym. Intravenous iba...»3 selvitettiin kansainvälisessä 1 vuoden satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa suun kautta otettavan (2,5 mg/vrk) ja kahden suonensisäisen ibandronaatin (2 mg joka 2. kuukausi tai 3 mg joka 3. kuukausi i.v.) tehoa (noninferiority) lannerangan (L2–L4) luuntiheyteen. Kaikkiaan 1 395 postmenopausaalista, 55–80-vuotiasta naista, joiden lannerangan luuntiheys (T-score) oli ≤ -2,5 SD, saivat myös päivittäisen 500 mg kalsium- ja 400 IU D-vitamiinilisän.

Sekä lannerangan että reisiluun luuntiheys parani molemmissa suonensisäisen annostelun ryhmissä merkittävästi enemmän kuin suun kautta annostelussa (p < 0,001). Kahden kuukauden välein 2 mg suonensisäisesti paransi lannerangan tiheyttä 5,1 % (95 % luottamusväli 4,7–5,5 n = 353), kolmen kuukauden välein 3 mg i.v. puolestaan 4,8 % (95 % luottamusväli 4,5–5,2, n = 365) ja päivittäinen 2,5 mg 3,8 % (95 % luottamusväli 3,4–4,2, n = 377).

Meta-analyysi «Sebba AI, Emkey RD, Kohles JD ym. Ibandronate dose...»4, joka sisälsi neljä faasi III ibandronaattitutkimusta eri annoksilla ja annostelumuodoilla, selvitti ibandronaatin vaikutusta lannerangan ja reisiluun luuntiheyteen, kaikkiin kliinisiin murtumiin ja nikaman ulkopuoleisiin murtumiin postmenopausaalisilla naisilla. Analyysit tehtiin ITT-periaatteella, kaikkiaan 8 710 naista, joiden keski-ikä oli 68,7 vuotta, oli tutkimuskohteena.

Sekä lannerangan että reisiluun luuntiheys parani, kun ibandronaatin annos nousi. Kaikkien kliinisten murtumien ilmaantuvuus pieneni merkittävästi (p = 0,005) lannerangan luuntiheyden noustessa prosentilla. Tutkimuksen mukaan ibandronaattiannos > 10,8 mg, joka vastaa 150 mg/kk tai 3 mg 3 kuukauden välein, vähentää nikaman ulkopuoleisia ja kliinisiä murtumia 30 % lumelääkkeeseen verrattuna (HR = 0,70, 95 % luottamusväli 0,50–0,99, p = 0,04) ja 29 % (HR 0,71, 95 % luottamusväli 0,55–0,92, p = 0,01).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

«Chesnut III CH, Skag A, Christiansen C ym. Effects...»1: Kyseessä monikeskustutkimus. Tutkimuksessa ei eritelty nikaman ulkopuoleisia murtumia, eikä lonkkamurtumien insidenssiä ilmoitettu.

«Reginster JY, Adami S, Lakatos P ym. Efficacy and ...»2: Reisiluun luuntiheyden muutos oli epäselvästi esitetty, ei absoluuttisia arvoja. Murtumia ei eritelty, ei vertailua lumelääkkeeseen.

«Sebba AI, Emkey RD, Kohles JD ym. Ibandronate dose...»4: Reisiluun luuntiheyden muutos oli epäselvästi esitetty, ei absoluuttisia arvoja. Murtumia ei eritelty, kaikissa tutkimuksissa ei ollut lumetta vertailulääkkeenä.

Kirjallisuutta

  1. Chesnut III CH, Skag A, Christiansen C ym. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:1241-9 «PMID: 15231010»PubMed
  2. Reginster JY, Adami S, Lakatos P ym. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 2006;65:654-61 «PMID: 16339289»PubMed
  3. Delmas PD, Adami S, Strugala C ym. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum 2006;54:1838-46 «PMID: 16729277»PubMed
  4. Sebba AI, Emkey RD, Kohles JD ym. Ibandronate dose response is associated with increases in bone mineral density and reductions in clinical fractures: results of a meta-analysis. Bone 2009;44:423-7 «PMID: 19049913»PubMed