Helsinki Heart Study oli sepelvaltimotaudin primaaripreventiotutkimus «Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary he...»1, jossa verrattiin gemfibrotsiilia lumeeseen 4 081 dyslipideemisellä miehellä (non-HDL-kolesterolipitoisuus yli 5,2 mmol/l). Heistä 135:llä oli tyypin 2 diabetes tutkimuksen alkaessa.
5 vuoden aikana sydäninfarktin ja -kuoleman ilmaantuvuus oli suurempi diabetesta sairastavilla (7,4 %) kuin ei- sairastavilla miehillä (3,3 %). Diabeteksessa sepelvaltimotautitapahtuman ilmaantuvuus oli suurempi lumeryhmässä (10,5 %) kuin gemfibrotsiiliryhmässä (3,4 %), mutta pienen otoskoon vuoksi ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,19).
Tutkimuksessa Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plas...»2 verrattiin gemfibrotsiilia lumelääkkeeseen 2 531 miehellä, joilla oli sepelvaltimotauti, HDL-kolesteroli < 1,04 mmol/l ja LDL-kolesteroli < 3,63 mmol/l. Tutkimus oli satunnaistettu ja sokkoutettu.
Päätepistetapahtuman (sepelvaltimotautikuolema, aivohalvaus tai sydäninfarkti) vaarasuhde gemfibrotsiilin eduksi oli 769 diabetesta sairastavilla 0,68 (95 luottamusväli 053–0,88, P = 0,004). Diabetesta sairastamattomilla (N = 1 748) vaarasuhde oli vastaavasti 0,82 (0,67–1,02, P = 0,07). Absoluuttinen riskin vähenemä oli diabetesta sairastavilla 9,9 % ja muilla 3,6 %. Ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä (interaktion P = 0,26). Eri tapahtumatyypeistä diabetesta sairastavilla vähenivät merkitsevästi sydänkuolemat (41 %) ja aivohalvaukset (40 %), ja sama suunta oli kuolemaan johtamattomien sydäninfarktien suhteen (22 %).
Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) -tutkimukseen «Effect of fenofibrate on progression of coronary-a...»3 osallistui 418 tyypin 2 diabetesta sairastavaa miestä ja naista, joilla oli lähtövaiheessa ainakin 1 havaittava ahtauma sepelvaltimoiden varjoainekuvauksessa. Puolella tutkittavista oli myös kliinisesti ilmenevä sepelvaltimotauti. Tutkimuksen päätepiste oli sepelvaltimoahtaumien muutos lähtövaiheen ja keskimäärin 40 kuukautta myöhemmin tehdyn toistetun varjoainekuvauksen välillä. Ahtaumat analysoitiin tietokoneavusteisella kvantitatiivisella analyysilla. Tutkittavat käyttivät satunnaistetusti ja sokkoutetusti fenofibraattia tai lumelääkettä.
Fenofibraattiryhmässä sepelvaltimoahtaumien eteneminen oli merkittävästi vähäisempää kuin lumeryhmässä suonen pienimmän poikkimitan (P = 0,029) ja prosentuaalisen ahtauman (P = 0,02) mukaan arvioituna. Myös kliinisiä tapahtumia oli fenofibraattiryhmässä vähemmän (N = 38) kuin lumeryhmässä (N = 50), mutta tutkimuksen tilastollista voimaa ei ollut suunniteltu tämän eron toteamiseen.
Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) -tutkimus «Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-te...»4 on ainoa tyypin 2 diabetesta sairastaviin kohdistunut suuri kliinisiä päätepisteitä seurannut satunnaistettu ja sokkoutettu fibraattitutkimus. Tutkimukseen osallistui 9 795 miestä (63 %) ja naista. Tutkittavien ikä oli tutkimuksen alussa 50–75 vuotta, kokonaiskolesteroli 3,0–6,5 mmol/l ja joko kolesterolin ja HDL-kolesterolin suhde vähintään 4 tai triglyseridiarvo 1,0–5,0 mmol/l. Tutkimuksen alkaessa 22 %:lla oli todettu sydän- tai verisuonitauti. Statiinilääkitystä ei saanut alkuvaiheessa olla, mutta 5 vuoden seurannan aikana lumeryhmästä 17 % ja fenofibraattiryhmästä 8 % aloitti muun kuin tutkimukseen kuuluvan lipidilääkityksen, yli 90-prosenttisesti statiinin. Näistä potilaista 74 % jatkoi tutkimuksen lume- ja 62 % fenofibraattilääkitystä.
Fenofibraattiryhmässä oli vähemmän albuminurian pahenemista ja silmänpohjien laserhoidon tarvetta, mutta hiukan enemmän haimatulehduksia ja keuhkoembolioita.
The Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes (ACCORD) -tutkimuksen lipidiosiossa «ACCORD Study Group., Ginsberg HN, Elam MB ym. Effe...»5 5 518 tyypin 2 diabetesta sairastavaa sai avoimesti simvastatiinia. Heidät satunnaistettiin saamaan sen lisäksi lumetta tai fenofibraattia keskimäärin 4,7 vuoden ajaksi. Vuosittainen valtimotautitapahtumien ilmaantuvuus oli statiinia ja lumetta saaneessa ryhmässä 2,4 % ja statiinia ja fenofibraattia saaneessa ryhmässä 2,2 %, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,92; 95 % luottamusväli 0,79–1,08, P = 0,32). Muissa seuratuissa sairaustapahtumissa tai kuolleisuudessa ei myöskään ollut eroa.
Ennalta suunnitellut alaryhmäanalyysit viittasivat hyötyyn miehillä mutta haittaan naisilla ja mahdolliseen hyötyyn niillä, joiden lipidiprofiilia luonnehtivat suuri triglyseridi- ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus.
Diabetesta sairastavien potilaiden meta-analyysi «Saha SA, Arora RR. Fibrates in the prevention of c...»6 6 satunnaistetun kontrolloidun fibraattitutkimuksen suhteen käsitti yhteensä 11 590 henkilöä, jotka olivat osallistuneet seuraaviin tutkimuksiin: Helsinki Heart Study (HHS) «Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary he...»1, Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plas...»2, Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP), St. Mary's, Ealing, Northwick Park Diabetes (SENDCAP), Cardiovascular Disease Prevention Study, Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) tai Fenofibrate Intervention «Effect of fenofibrate on progression of coronary-a...»3 and Event Lowering in Diabetes (FIELD) «Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-te...»4. Tutkimuksessa laskettiin suhteellinen riski (RR) valtimotautitapahtumien päätemuuttujien ja kuoleman osalta. Statiinin käyttäjien osuutta fibraatti- tai lumeryhmässä ei raportoitu.
Tämän meta-analyysin perusteella fibraattihoito ei vähentänyt diabetesta sairastavien kokonaiskuolleisuutta tai sydänperäistä kuolleisuutta. Vaikutusta aivohalvauksen riskiin, epästabiilin angiinan ilmaantuvuuteen tai sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteiden tarpeeseen ei myöskään todettu. Kuitenkin ei-kuolemaan johtavan sydäninfarktin suhteellinen riski pienentyi 21 % fibraattihoitoa saavalla ryhmällä (suhteellinen riski 0,79 (0,67–0,93), p = 0,006).
Aterogeenistä dyslipidemiaa (TG > 2,3 mmol/l ja HDL < 0,9 mmol/l) sairastavien potilaiden meta-analyysi «Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D ym. Fibrates ...»7 5 satunnaistetun kontrolloidun fibraattitutkimuksen suhteen käsitti yhteensä 4 671 henkilöä, jotka olivat osallistuneet seuraaviin tutkimuksiin: Helsinki Heart Study (HHS) «Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary he...»1, Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plas...»2, Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP), Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) «Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-te...»4 tai The Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes (ACCORD) «ACCORD Study Group., Ginsberg HN, Elam MB ym. Effe...»5. Viimeksi mainitussa tutkimuksessa kaikki tutkittavat käyttivät avoimesti simvastatiinihoitoa. Aterogeenisen dyslipidemian fenotyyppiä esiintyi 11–33 %:lla näihin tutkimuksiin osallistuneista. Diabetesta sairastavien osuutta fibraatti- tai lumeryhmässä ei raportoitu.
Tutkimuksessa todettiin fibraattien pienentävän valtimotaudin tapahtumien suhteellista riskiä 30 %:lla aterogeenisen dyslipidemian alaryhmässä (95 % luottamusväli 19–40 %, p < 0,001). Suhteellisen riskin pienentymistä ei todettu niillä, joilla ei ollut aterogeenista dyslipidemiaa (TG ≤ 2,3 mmol/l ja HDL ≥ 0,9 mmol/l). Fibraattien vaikutus dyslipidemiaan todettiin merkittävästi suuremmaksi niillä, joilla oli suuri TG tai aterogeeninen dyslipidemia.
Monikansallisessa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja kontrolloidussa tutkimuksessa «Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, ym. Triglyce...»8 potilaat, joilla oli tyypin 2 diabetes, lievä tai kohtalainen hypertriglyseridemia (triglyseriditaso 2,2–5,6 mmol/l) ja pieni HDL ≤ 1,1 mmol/l, satunnaistettiin saamaan joko pemafibraattia (0,2 mg kahdesti päivässä) tai vastaavaa lumelääkettä. Mukaan otettiin ≥ 50-vuotiaita miehiä ja ≥ 55-vuotiaita naisia. Kaikki potilaat saivat hoitosuositusten mukaista dyslipidemian hoitoa. Jos tutkittavat eivät voineet käyttää statiineja haittavaikutusten vuoksi, heidän LDL-kolesterolitasonsa tuli olla ≤ 2,6 mmol/l. Ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma oli yhdistelmä ei-kuolemaan johtaneesta sydäninfarktista, iskeemisestä aivohalvauksesta, sepelvaltimoiden revaskularisaatiosta tai sydän- ja verisuoniperäisestä kuolemasta.
Tutkimukseen osallistui 10 497 diabetesta sairastavaa potilasta, joista 70 %:lla oli aiempi sydän- ja verisuonisairaus. Lähtötilanteen lipidien mediaanipitoisuudet olivat: triglyseridi 3,1 mmol/l, HDL 0,85 mmol/l ja LDL 2,0 mmol/l, ja 95 % tutkituista käytti statiinihoitoa kummassakin ryhmässä. Seurannan mediaanikesto oli 3,4 vuotta. Verrattuna lumelääkkeeseen, pemafibraatti vaikutti lipiditasoihin seuraavasti: triglyseridi -26,2 %, VLDL-kolesteroli -25,8 %, triglyseridirikkaiden lipoproteiinien jäännöskolesteroli -25,6 %, apolipoproteiini C-III -27,6 % ja apolipoproteiini B +4,8 %. Ensisijainen päätetapahtuma ilmeni 572 potilaalla pemafibraattiryhmässä ja 560 potilaalla lumelääkeryhmässä, riskisuhde oli 1,03 ja 95 % luottamusväli 0,91–1,15. Eroja pemafibraatti- ja lumeryhmän välillä ei havaittu missään ennalta määritellyssä alaryhmässä. Vakavien haittatapahtumien kokonaismäärä ei poikennut merkitsevästi ryhmien välillä.
Kommentit: Teoriassa fibraatit ovat hyviä ateroskleroosin estolääkkeitä diabetesta sairastaville, koska ne vaikuttavat melko tehokkaasti diabeettisen dyslipidemian tyypillisiin piirteisiin, pieneen HDL-kolesteroli- ja suureen triglyseridipitoisuuteen «ACCORD Study Group., Ginsberg HN, Elam MB ym. Effe...»5. Triglyseridiarvosta ateroskleroosin riskimarkkerina ja triglyseridirikkaiden hiukkausten merkityksestä ateroskleroosin synnyssä on saatu tutkimusnäyttöä viime vuosina (ks. lisätietoartikkeli Triglyseridit ateroskleroosin etiologiassa [nix01267]). Hypertriglyseridemian seuraukset, kuten LDL-hiukkasten muuntuminen pieniksi ("small dense LDL") sekä endogeenisten ja aterian jälkeisten paljon kolesterolia sisältävien jäännöshiukkasten (remnanttien) runsaus, ovat kiistatta aterogeenisiä. Fenofibraatti pienentää myös jossain määrin LDL-kolesteroliarvoa, mitä gemfibrotsiili ei tee ainakaan, jos LDL-arvo ei ole hyvin suuri. VA-HIT-tutkimus «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plas...»2 on vakuuttavin näyttö fibraattien hyödystä diabetesta sairastaville, mutta tutkimus ei sisällä vertailua statiinihoitoon ja laajemman tutkimuksen alaryhmäanalyysina sen painoarvo jää pieneksi. FIELD-tutkimuksen «Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-te...»4 tulosten tulkintaa vaikeuttaa tutkimuksen aikana perustellusti yleistynyt statiinihoito ja tässä suhteessa epätasapaino hoitoryhmien välillä. PROMINENT-tutkimuksesta «Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, ym. Triglyce...»8 saatiin selkeä tulos: statiinihoitoa käyttävillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla suuren riskin potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen hypertriglyseridemia ja matala HDL-, mutta kohtuullisen hyvä LDL-kolesterolitaso, sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuus ei ollut pienempi pemafibraattia saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla.
Statiineilla on mekanistisesti ajatellen edullisia vaikutuksia diabeettiseen dyslipidemiaan: LDL-pitoisuuden pienentyessä jopa yli 50 % myös haitallisimmat pienet LDL- ja VLDL-hiukkaset vähenevät, ja LDL-reseptoritiheyden kasvaessa myös jäännöshiukkasten poistuminen verenkierrosta tehostuu. Tällä hetkellä statiinit ovat kiistatta ensisijaisia, kun hoidon kohde on diabetesta sairastavan verisuonisairauksien riskin pienentäminen lipidiaineenvaihduntaan vaikuttamalla. ACCORD- tai PROMINENT-tutkimuksen perusteella statiinin ja fibraatin yhteiskäytölle ei yleisesti ottaen ole perusteita. ACCORD-lipiditutkimuksen osallistujien pitkäaikainen 9,7 vuoden jatkoseuranta «Elam MB, Ginsberg HN, Lovato LC, ym. Association o...»9 vahvisti fenofibraatin alkuperäisen neutraalin vaikutuksen koko tutkimusryhmässä ja epäsuotuisan vaikutuksen miesten alaryhmässä. Kuitenkin hoitovasteen heterogeenisuus havaittiin edelleen seurannassa ja viittasi siihen, että fenofibraattihoito saattaa vähentää sellaisten statiinihoitoa saavien diabetesta sairastavien potilaiden sydän- ja verisuonitauteja, joilla on hypertriglyseridemia ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus.
Muista lääkeryhmistä, kuten etsetimibistä, ikosapenttietyylistä ja PCSK9:n estäjistä, kertynyt tutkimusnäyttö yhdistelmähoidossa statiinin kanssa on muuttanut käsitystä fibraattien asemasta diabetespotilaiden dyslipidemian hoidossa. Edellä mainitut alaryhmä- ja meta-analyysit ovat hypoteesia luovia, ja niiden tulokset on varmistettava uusissa tutkimuksissa. Tyypin 2 diabetesta sairastavan valtimotaudin riskiä voi myös pienentää muiden hoitojen, kuten inkretiinimimeettien ja SGLT2:n estäjien, käytöllä.
Yhteenveto: Alaryhmäanalyysiin pohjautuva statiinin lisänä käytetyn fibraattihoidon asema on edelleen vailla yksiselitteistä tutkimusnäyttöä. Fibraatteja voi harkita pienentämään diabetesta sairastavien potilaiden valtimotaudin riskiä, erityisesti kun triglyseridipitoisuus on > 2,3 mmol ja HDL < 0,9 mmol, statiinien lisäksi tarkasti haittavaikutuksia seuraten tai vaihtoehtona, jos statiinit eivät sovi.