Takaisin

Fibraattihoidon ja statiinien yhdistelmä diabeetikoiden dyslipidemian hoidossa

Näytönastekatsaukset
Niina Matikainen ja Mikko Syvänne
27.10.2020

Näytön aste: C

Fibraatin ja statiinin yhdistelmä saattaa olla vaihtoehto diabeettisen dyslipidemian hoidossa ja verisuonisairauksien ehkäisyssä, jos statiinihoidon aikana P-trigly on yli 2,3 mmol/l.

Helsinki Heart Study oli sepelvaltimotaudin primaaripreventiotutkimus «Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary he...»1, jossa verrattiin gemfibrotsiilia lumeeseen 4 081 dyslipideemisellä miehellä (non-HDL-kolesterolipitoisuus yli 5,2 mmol/l). Heistä 135:llä oli tyypin 2 diabetes tutkimuksen alkaessa.

5 vuoden aikana sydäninfarktin ja -kuoleman ilmaantuvuus oli suurempi diabeetikko- (7,4 %) kuin ei-diabeetikkomiehillä (3,3 %). Diabeetikoilla sepelvaltimotautitapahtuman ilmaantuvuus oli suurempi lumeryhmässä (10,5 %) kuin gemfibrotsiiliryhmässä (3,4 %), mutta pienen otoskoon vuoksi ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,19).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Tutkimuksessa Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plas...»2 verrattiin gemfibrotsiilia lumelääkkeeseen 2 531 miehellä, joilla oli sepelvaltimotauti, HDL-kolesteroli < 1,04 mmol/l ja LDL-kolesteroli < 3,63 mmol/l. Tutkimus oli satunnaistettu ja sokkoutettu.

Päätepistetapahtuman (sepelvaltimotautikuolema, aivohalvaus tai sydäninfarkti) vaarasuhde gemfibrotsiilin eduksi oli 769 diabeetikolla 0,68 (95 luottamusväli 053–0,88, P = 0,004). Ei-diabeetikoilla (N = 1 748) vaarasuhde oli vastaavasti 0,82 (0,67–1,02, P = 0,07). Absoluuttinen riskin vähenemä oli diabeetikoilla 9,9 % ja muilla 3,6 %, mikä ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä (interaktion P = 0,26). Eri tapahtumatyypeistä diabeetikoilla vähenivät merkitsevästi sydänkuolemat (41 %) ja aivohalvaukset (40 %), ja sama suunta oli kuolemaan johtamattomien sydäninfarktien suhteen (22 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) -tutkimukseen «Effect of fenofibrate on progression of coronary-a...»3 osallistui 418 tyypin 2 diabetesta sairastavaa miestä ja naista, joilla oli lähtövaiheessa ainakin 1 havaittava ahtauma sepelvaltimoiden varjoainekuvauksessa. Puolella tutkittavista oli myös kliinisesti ilmenevä sepelvaltimotauti. Tutkimuksen päätepiste oli sepelvaltimoahtaumien muutos lähtövaiheen ja keskimäärin 40 kuukautta myöhemmin tehdyn toistetun varjoainekuvauksen välillä. Ahtaumat analysoitiin tietokoneavusteisella kvantitatiivisella analyysilla. Tutkittavat käyttivät satunnaistetusti ja sokkoutetusti fenofibraattia tai lumelääkettä.

Fenofibraattiryhmässä sepelvaltimoahtaumien eteneminen oli merkittävästi vähäisempää kuin lumeryhmässä suonen pienimmän poikkimitan (P = 0,029) ja prosentuaalisen ahtauman (P = 0,02) mukaan arvioituna. Myös kliinisiä tapahtumia oli fenofibraattiryhmässä vähemmän (N = 38) kuin lumeryhmässä (N = 50), mutta tutkimuksen tilastollista voimaa ei ollut suunniteltu tämän eron toteamiseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) -tutkimus «Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-te...»4 on ainoa tyypin 2 diabeetikoihin kohdistunut suuri kliinisiä päätepisteitä seurannut satunnaistettu ja sokkoutettu fibraattitutkimus. Tutkimukseen osallistui 9 795 miestä (63 %) ja naista. Tutkittavien ikä oli tutkimuksen alussa 50–75 vuotta, kokonaiskolesteroli 3,0–6,5 mmol/l ja joko kolesterolin ja HDL-kolesterolin suhde vähintään 4 tai triglyseridiarvo 1,0–5,0 mmol/l. 22 %:lla oli tutkimuksen alkaessa todettu sydän- tai verisuonitauti. Statiinilääkitystä ei saanut alkuvaiheessa olla, mutta 5 vuoden seurannan aikana lumeryhmästä 17 % ja fenofibraattiryhmästä 8 % aloitti muun kuin tutkimukseen kuuluvan lipidilääkityksen, yli 90-prosenttisesti statiinin. Näistä potilaista 74 % jatkoi tutkimuksen lume- ja 62 % fenofibraattilääkitystä.

Ensisijaisen päätepistetapahtuman (sepelvaltimotautikuolema tai sydäninfarkti) sai 5,9 % lume- ja 5,2 % fenofibraattiryhmän potilaista analysoituna intention to treat -periaatteen mukaan. Vaarasuhde oli 0,89; 95 % luottamusväli 0,75–1,05, P = 0,16. Fenofibraattiryhmässä oli merkitsevästi vähemmän kuolemaan johtamattomia sydäninfarkteja, mutta ei-merkitsevästi enemmän sepelvaltimotautikuolemia. Kaikkia sydän- ja verisuonitautitapahtumia oli merkitsevästi vähemmän fenofibraatti- kuin lumeryhmässä (12,5 vs.13,9 %), mikä johtui ennen muuta 21 % vähäisemmistä sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteistä. Kokonaiskuolleisuus oli fenofibraattiryhmässä 7,7 % ja lumeryhmässä 6,6 % (P = 0,16).

Fenofibraattiryhmässä oli vähemmän albuminurian pahenemista ja silmänpohjien laserhoidon tarvetta, mutta hiukan enemmän haimatulehduksia ja keuhkoembolioita.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

The Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes (ACCORD) -tutkimuksen lipidiosiossa «ACCORD Study Group., Ginsberg HN, Elam MB ym. Effe...»5 5 518 tyypin 2 diabeetikkoa sai avoimesti simvastatiinia. Heidät satunnaistettiin saamaan sen lisäksi lumetta tai fenofibraattia keskimäärin 4,7 vuoden ajaksi. Vuosittainen valtimotautitapahtumien ilmaantuvuus oli statiinia ja lumetta saaneessa ryhmässä 2,4 % ja statiinia ja fenofibraattia saaneessa ryhmässä 2,2 %, mikä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,92; 95 % luottamusväli 0,79–1,08, P = 0,32). Muissa seuratuissa sairaustapahtumissa tai kuolleisuudessa ei myöskään ollut eroa.

Ennalta suunnitellut alaryhmäanalyysit viittasivat hyötyyn miehillä mutta haittaan naisilla ja mahdolliseen hyötyyn niillä, joiden lipidiprofiilia luonnehtivat suuri triglyseridi- ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Diabetesta sairastavien potilaiden meta-analyysi «Saha SA, Arora RR. Fibrates in the prevention of c...»6 6 satunnaistetun kontrolloidun fibraattitutkimuksen suhteen käsitti yhteensä 11 590 henkilöä, jotka olivat osallistuneet seuraaviin tutkimuksiin: Helsinki Heart Study (HHS) «Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary he...»1, Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plas...»2, Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP), St. Mary's, Ealing, Northwick Park Diabetes (SENDCAP), Cardiovascular Disease Prevention Study, Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) tai Fenofibrate Intervention (4) and Event Lowering in Diabetes (FIELD) (5). Tutkimuksessa laskettiin suhteellinen riski (RR) valtimotautitapahtumien päätemuuttujien ja kuoleman osalta. Statiinin käyttäjien osuutta fibraatti- tai lumeryhmässä ei raportoitu.

Tämän meta-analyysin perusteella fibraattihoito ei vähentänyt diabetesta sairastavien kokonaiskuolleisuutta tai sydänperäistä kuolleisuutta. Vaikutusta aivohalvauksen riskiin, epästabiilin anginan ilmaantuvuuteen tai sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteiden tarpeeseen ei myöskään todettu. Kuitenkin ei-kuolemaan johtavan sydäninfarktin suhteellinen riski pienentyi 21 % fibraattihoitoa saavalla ryhmällä (suhteellinen riski 0,79 (0,67–0,93), p = 0,006).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Aterogeenistä dyslipidemiaa (TG > 2,3 mmol/l ja HDL < 0,9 mmol/l) sairastavien potilaiden meta-analyysi «Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D ym. Fibrates ...»7 5 satunnaistetun kontrolloidun fibraattitutkimuksen suhteen käsitti yhteensä 4671 henkilöä, jotka olivat osallistuneet seuraaviin tutkimuksiin: Helsinki Heart Study (HHS) «Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary he...»1, Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plas...»2, Bezafibrate Infarction Prevention study (BIP), Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) «Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-te...»4 tai The Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes (ACCORD) «ACCORD Study Group., Ginsberg HN, Elam MB ym. Effe...»5. Viimeksi mainitussa tutkimuksessa kaikki tutkittavat käyttivät avoimesti simvastatiinihoitoa. Aterogeenisen dyslipidemia fenotyyppiä esiintyi 11–33 %:lla näihin tutkimuksiin osallistuneista. Diabetesta sairastavien osuutta fibraatti- tai lumeryhmässä ei raportoitu.

Tutkimuksessa todettiin fibraattien pienentävän valtimotaudin tapahtumien suhteellista riskiä 30 %:lla aterogeenisen dyslipidemian alaryhmässä (95 % luottamusväli 19–40 %, p < 0,001). Suhteellisen riskin pienentymistä ei todettu niillä, joilla ei ollut sterogeenista dyslipidemiaa (TG ≤ 2,3 mmol/l ja HDL ≥ 0,9 mmol/l). Fibraattien vaikutus dyslipidemiaan todettiin merkittävästi suuremmaksi niillä, joilla oli suuri TG tai aterogeeninen dyslipidemia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentit: Teoriassa fibraatit ovat hyviä ateroskleroosin estolääkkeitä diabeetikoilla, koska ne vaikuttavat melko tehokkaasti diabeettisen dyslipidemian tyypillisiin piirteisiin, pieneen HDL-kolesterolipitoisuuteen ja suureen triglyseridiarvoon «ACCORD Study Group., Ginsberg HN, Elam MB ym. Effe...»5. Triglyseridien merkityksestä ateroskleroosin synnyssä on saatu tutkimusnäyttöä viime vuosina (ks. lisätietoartikkeli Triglyseridit ateroskleroosin etiologiassa «Triglyseridit ateroskleroosin etiologiassa»1). Hypertriglyseridemian seuraukset, kuten LDL-hiukkasten muuntuminen pieniksi ("small dense LDL") sekä endogeenisten ja aterian jälkeisten jäännöshiukkasten (remnanttien) runsaus, ovat kiistatta aterogeenisiä. Fenofibraatti pienentää myös jossain määrin LDL-kolesteroliarvoa, mitä gemfibrotsiili ei tee ainakaan, jos LDL-arvo ei ole hyvin suuri. VA-HIT-tutkimus «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plas...»2 on vakuuttavin näyttö fibraattien hyödystä diabeetikoilla, mutta laajemman tutkimuksen alaryhmäanalyysina sen painoarvo jää pieneksi. FIELD-tutkimus «Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-te...»4 valitettavasti kompastui sen kuluessa perustellusti yleistyneeseen statiinihoitoon ja tässä suhteessa epätasapainoon hoitoryhmien välillä. Toisaalta statiineillakin on mekanistisesti ajatellen edullisia vaikutuksia diabeettiseen dyslipidemiaan: LDL-pitoisuuden alentuessa jopa yli 50 % myös haitallisimmat pienet LDL-hiukkaset vähenevät ja LDL-reseptoritiheyden kasvaessa myös jäännöshiukkasten poistuma verenkierrosta tehostuu. Tällä hetkellä statiinit ovat kiistatta ensisijalla vähennettäessä diabeetikoiden verisuonisairauksien riskiä lipidiaineenvaihduntaan vaikuttamalla. ACCORD-tutkimuksen perusteella statiinin ja fibraatin yhteiskäytölle ei yleisesti ottaen ole perusteita.

Kommentti: Muiden lääkeryhmistä kuten etsetimibistä, EPA:sta ja PCSK9-estäjistä, kertynyt tutkimusnäyttö yhdistelmähoidossa statiinin kanssa on muuttanut käsitystä fibraattien asemasta diabetespotilaiden dyslipidemian hoidossa. Edellä mainitut alaryhmä- ja meta-analyysit ovat hypoteesia luovia, ja niiden tulokset on varmistettava uusissa tutkimuksissa. Fibraatteja voi harkita pienentämään valtimotaudin riskiä diabetesta sairastavilla potilailla, erityisesti kun TG > 2,3 mmol ja HDL < 0,9 mmol, statiinien lisäksi tarkasti haittavaikutuksia seuraten tai vaihtoehtona, jos statiinit eivät sovi. Käynnissä oleva tutkimus PPAR-alfa-modulaattori pemafibraatilla tulee antamaan lisäselvyyttä fibraattihoidon indikaatioista «Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y. Pemafibrate, a...»8.

Kirjallisuutta

  1. Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992;15:820-5 «PMID: 1516498»PubMed
  2. Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002;162:2597-604 «PMID: 12456232»PubMed
  3. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001;357:905-10 «PMID: 11289345»PubMed
  4. Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61 «PMID: 16310551»PubMed
  5. ACCORD Study Group., Ginsberg HN, Elam MB ym. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74 «PMID: 20228404»PubMed
  6. Saha SA, Arora RR. Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus--a pooled meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Int J Cardiol 2010;141:157-66 «PMID: 19232762»PubMed
  7. Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D ym. Fibrates effect on cardiovascular risk is greater in patients with high triglyceride levels or atherogenic dyslipidemia profile: a systematic review and meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol 2011;57:267-72 «PMID: 21052016»PubMed
  8. Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y. Pemafibrate, a New Selective PPARa Modulator: Drug Concept and Its Clinical Applications for Dyslipidemia and Metabolic Diseases. Curr Atheroscler Rep 2020;22:5 «PMID: 31974794»PubMed