Takaisin

Leflunomidin teho ja turvallisuus nivelpsoriaasin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Raija Sipilä ja Riitta Luosujärvi
18.4.2016

Näytön aste: C

Leflunomidi saattaa olla tehokas ja turvallinen hoitovaihtoehto nivelpsoriaasissa.

Vuonna 2004 julkaistussa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D ym. Efficacy and ...»1 selvitettiin leflunomidin tehoa ja turvallisuutta aktiivista nivelpsoriaasia ja psoriaasia sairastavilla potilailla 24 viikon aikana. Tutkimukseen satunnaistettiin 190 potilasta (98 leflunomidi- ja 92 lumelääkeryhmään, ikä 18–70 vuotta). Taudin aktiivisuuden osalta sisäänottoperusteina oli vähintään 3 tai useampi turvonnutta ja 3 tai useampi arkaa niveltä sekä psoriaasin ihomuutos vähintään 3 % koko kehon pinta-alasta. Leflunomidiannoksena oli 100 mg/vrk kolmen päivän ajan ja sen jälkeen 20 mg/vrk. Tutkimuksen ensisijaisena seurantamittarina käytettiin Psoriatic Arthritis Response Criteria -mittaria (PsARC). Muina mittareina käytettiin ACR20-hoitovastetta, toimintakykyindeksiä (HAQ) sekä ihon osalta PASI- ja Dermatology Life Quality Index -mittareita (DLQI). Ryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja lähtötilanteessa. Tutkimuslääkityksen aikana tutkimuksen keskeytti 42 % leflunomidi- ja 56 % lumelääkeryhmän potilaista.

PsARC-mittarin mukainen hoitovaste saavutettiin merkitsevästi useammin leflunomidiryhmässä verrattuna kontrolliryhmään (59 vs 30 %) (P < 0,0001). PsARC-mittariin sisältyvien arkojen ja turvonneiden nivelten lukumäärän sekä CRP:n suhteen saatiin leflunomidiryhmässä myös tilastollisesti merkitsevä ero lumelääkeryhmään verrattuna, samoin toimintakykyindeksin osalta (HAQ). Myös ACR20-hoitovaste oli tilastollisesti merkittävästi yleisempää leflunomidia saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (36 vs 20 %) (P = 0,0030).

Haittavaikutusten osalta ripuli ja maksa-arvon nousu oli yleisempää leflunomidiryhmässä. Yhtään vakavaa maksahaittavaikutusta ei ilmaantunut tutkimuksen aikana.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksessa ei arvioitu ACR50hoitovastetta, joka on kliinisesti merkittävä.

Avoimessa, satunnaistetussa bangladesilaisessa tutkimuksessa «Asaduzzaman AT, Sikder A, Mahmud MM ym. Efficacy a...»2verrattiin leflunomidin tehoa ja turvallisuutta metotreksaattiin. Sisäänottokriteerit olivat 1) aktiivinen nivelpsoriaasi (≥ 3 turvonnutta ja 3 arkaa niveltä), 2) ikä vähintään 18 vuotta, 3) naiset vain, jos he suostuivat käyttämään raskaudenehkäisyä. Lisäksi tiettyjen laboratorioarvojen tuli olla tavoitetasolla. Poisjättökriteerit olivat 1) rangan tauti, 2) heikentynyt immuunipuolustus, 3) vakava tulehdus, 4) samanaikainen rokotus elävällä rokotteella, 5) kahden edeltävän viikon aikana hoito retinoideilla, PUVAlla tai siklosporiinilla.

Reumatologian poliklinikalla satunnaistettiin 32 potilasta saamaan leflunomidia 20 mg päivässä (ensimmäiset 3 päivää 100 mg) (n = 17, miehiä 15) tai metotreksaattia 10 mg kerran viikossa (5 mg x 2) (n = 14, miehiä 13) 6 kuukauden ajan. Molemmat ryhmät saivat käyttää ibuprofeenia enintään 1 400 mg/päivä. Potilaita seurattiin lähtötilanteessa, 2 viikon ja 1 kuukauden kohdalla sekä sen jälkeen kuukausittain 6 kuukauteen asti. Laboratorioarvoille oli asetettu turvarajat, jolloin kyseisen potilaan tutkimus keskeytetiin (valkosolut < 3,5 x 109/l tai verihiutaleet <150 x 109/l, ALAT 3-kertainen normaaliarvoon nähden yksittäisessä mittauksessa, kreatiniini > 160 umol/l).

Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PsARC:n (Psoriatic arthritis responce criteria) 6 kuukauden kohdalla. Toissijaisina lopputulosmuuttujina olivat ACR20-, ACR50- ja ACR70-vasteet. Lisäksi selvitettiin haittavaikutuksia kyselyllä, kliinisellä tutkimuksella ja laboratoriotutkimuksilla.

Molemmista ryhmistä seurannasta tippui pois 1 tutkittava puutteellisen seurantatiedon vuoksi. PsARC:n ja ACR20-vasteen saavutti molemmissa ryhmissä kaikki seurannassa mukana olleet (100 %, n = 16/14). ACR50-vasteen saavutti leflunomidiryhmässä 81 % ja metotreksaattiryhmässä 86 % (ryhmien ero 4,4 %, p = 0,342). Vastaavat luvut ACR70-vasteelle olivat 31 % ja 14 % (ryhmien välinen ero 17,1 %, p = 0,004). Yksittäisissä taudin aktiivisuuden mittareissa, kuten arkojen ja turvonneiden nivelten määrässä tai PASI-vasteessa, ei havaittu eroa ryhmien välillä. Haittavaikutuksista voimattomuutta (n = 12 vs 0) ja kaljuuntumista (n = 2 vs 0) todettiin tilastollisesti merkitsevästi enemmän leflunomidiryhmässä, kun taas pahoinvointia (n = 1 vs 11) ja oksentelua (n = 0 vs 5) metotreksaattiryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentti: Potilaita ei oltu sokkoutettu hoidon osalta. Artikkelissa ei kerrota, olivatko analyysin tekijät sokkoutettu. Potilasmäärä oli pieni. Lähtötilanteessa metotreksaattiryhmässä nivelpsoriaasin aktiivisuus oli ilmeisesti suurempi. Metotreksaatin annos oli pienempi kuin nykyisin yleisesti käytetty 25 mg/vko. Leflunomidia ei nykykäytännön mukaan aloiteta latausannoksella, vaan suoraan annoksella 20 mg/vrk.

Havainnoiva tutkimus «Behrens F, Finkenwirth C, Pavelka K ym. Leflunomid...»3, jonka tavoitteena oli selvittää leflunomidin tehokkuutta ja turvallisuutta aktiivista nivelpsoriaasia sairastavilla. Aineisto kerättiin 106 keskuksessa Saksassa, Tsekissä ja Sloveniassa. Mukaan otettiin potilaita, jotka olivat vähintään 18-vuotiaita, joilla oli diagnosoitu nivelpsoriaasi (Moll ja Wright kriteerit), joilla oli aktiivinen tauti, joilla ei ollut aiemmin ollut leflunomidihoitoa ja joille lääkäri oli aloittanut leflunomidin vuosien 2004–2006 aikana. Mukaan ei otettu potilaita, joilla ei ollut nivelissä löydöksiä, joilla oli reumakyhmyjä, positiivinen reumatekijä, jotka olivat raskaana tai suunnittelivat raskautta. Seuranta tehtiin lähtötilanteessa 12 viikon ja 24 viikon kohdalla lääkkeen aloittamisesta. Potilailla saattoi olla muita lääkkeitä nivelpsoriaasiin, ja niiden muutoksia seurattiin.

Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli PsARC-vaste (jos lähtötilanne oli tiedossa). Lisäksi seurattiin likert-asteikolla väsymystä, kipua, ihon tilannetta, kynsimuutoksia ja daktyliittia. Haittavaikutuksia seurattiin kyselyillä, laboratorioarvoilla ja kliinisellä tutkimuksella.

Tutkimusaikana 514 potilasta sai leflunomisia. Heistä 3 ei täyttänyt sisäänottokriteereitä. Pääosin annoksena oli 3 päivän ajan 100 mg ja sen jälkeen 20 mg päivässä. Potilaista 52 % oli naisia, iän keskiarvo oli 51 vuotta ja nivelpsoriaasin kesto 6 vuotta. Kaksi kolmesta sai samanaikaisesti jotakin muuta lääkettä nivelpsoriaasiin. Seurannan aikana 63 potilasta (12 %) lopetti leflunomidin, pääosin haittavaikutusten (n = 32) tai tehottomuuden vuoksi (n = 21).

PsARC-vaste pystyttiin arvioimaan 440 potilaalle (86 %), joista vaste todettiin 380 potilaalla (86 %; 95 % luottamusväli 83–89 %). Arkojen (34,0 pisteestä 11,3 pisteeseen, p < 0,0001) ja turvonneiden (23,0 vs 6,7, p < 0,0001) nivelten pisteet laskivat tilastollisesti merkitsevästi. Yhteensä 107 haittatapahtumaa raportoitiin 65 potilaalla. Yleisimpiä olivat ripuli (16 %), kaljuuntuminen (9 %), kohonnut verenpaine (8 %) ja kutina (5 %). Vakavia haittatapahtumia oli 3 kahdella potilaalla (kohonnut ALAT ja hypertensiivinen kriisi).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tässä havainnoivassa tutkimuksessa ei ole kontrolliryhmää. Ensisijaista lopputulosmuuttujaa ei pystytty arvioimaan 14 %:lla, koska lähtötilanteessa ei oltu tehty PsARC-vasteen arviointiin tarvittavaa arviota. Leflunomidia ei nykykäytännön mukaan aloiteta latausannoksella, vaan suoraan 20 mg/pvä annoksella.

Kirjallisuutta

  1. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D ym. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004;50:1939-50 «PMID: 15188371»PubMed
  2. Asaduzzaman AT, Sikder A, Mahmud MM ym. Efficacy and safety of leflunomide in psoriatic arthritis. J Pakistan Assoc Dermatol 2014;24:51-6
  3. Behrens F, Finkenwirth C, Pavelka K ym. Leflunomide in psoriatic arthritis: results from a large European prospective observational study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65(3):464-70. «PMID: 23042698»PubMed