Takaisin

N-asetyylikysteiinin (NAC) vaikutus munuaistaudin syntyyn suonensisäisen varjoainetutkimuksen yhteydessä

Näytönastekatsaukset
Mikko Haapio ja Jaakko Helve
3.11.2020

Näytön aste: B

N-asetyylikysteiini (NAC) näyttää vähentävän vaaraa saada varjoaineen aiheuttama munuaisvaurio ainakin sepelvaltimovarjoainetutkimusten yhteydessä.

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «O'Sullivan S, Healy DA, Moloney MC ym. The role of...»1 pyrittiin selvittämään asetyylikysteiinin (NAC) kykyä estää varjoainenefropatia (CIN) perifeerisen angiografian yhteydessä. Mukaan otettiin 4 tutkimusta. 4 potentiaalisesti sopivaa tutkimusta jouduttiin sulkemaan pois meta-analyysistä, koska niistä ei saatu hankittua erillisiä tietoja pelkästään perifeerisistä angiografioista (tutkimuksissa oli mukana myös muun muassa koronaariangiografioita). Ensisijaisena päätetapahtumana oli CIN:n ilmaantuminen, ja toissijaisena päätetapahtumana seerumin kreatiniinin keskiarvo varjoaineen antamisen jälkeen. Potilaita oli 290 (145 NAC-ryhmissä ja 145 kontrolliryhmissä). Sisällytetyt tutkimukset olivat hyvin samankaltaisia ilman suurta heterogeenisuutta, eikä julkaisuharhaa myöskään todettu.

Tuloksena oli, että NAC ei vähentänyt CIN:n ilmaantumista (mukaan otettujen tutkimuksen yhteinen vetosuhde (pooled odds ratio) oli 1,05 (95 % luottamusväli 0,38–2,88; P = 0,92)) eikä seerumin kreatiniinipitoisuuden keskiarvoa (painotettu keskiero, 4,38; 95 % luottamusväli 10,4–1,65; P = 0,15).

Tutkijat tulkitsivat tuloksen niin, että toistaiseksi ei ole riittävää näyttöä suositella NAC:n rutiinikäyttöä estämään CIN perifeerisen angiografiatutkimuksen yhteydessä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Brasiliassa tehty, suuri NAC:n varjoainevauriota estävää vaikutusta selvittänyt RCT-tutkimus Acetylcysteine for Contrast-Induced Nephropathy Trial (ACT) «ACT Investigators.. Acetylcysteine for prevention ...»2, jossa oli mukana 46 keskusta. Potilaat (n = 2 308) satunnaistettiin 1:1 joko saamaan N-asetyylikysteiiniä 1 200 mg 2 kertaa 12 tunnin välein ennen varjoainetutkimusta ja 2 kertaa sen jälkeen (n = 1 153) tai samoina ajanhetkinä lumetta (n = 1 119). Nesteytykseen 0,9-prosenttisella keittosuolaliuoksella annoksella 1 ml/kg/h 6–12 tuntia ennen ja 6–12 tuntia jälkeen varjoainetutkimuksen kannustettiin. Ensisijaisena päätetapahtumana oli 25 %:n nousu seerumin kreatiniinipitoisuuden lähtöarvossa 48–96 tuntia varjoainetutkimuksesta. Toissijaisina päätetapahtumina olivat yhdistetty kuolleisuus ja dialyysin tarve 48–96 tunnin kohdalla ja 30 vuorokauden kuluttua, yhdistelmämuuttujan tekijät yksinään, S-Krean nousu vähintään 44 µmol/l 48–96 tunnin kuluessa, kuolemat sydän- ja verisuonitapahtumaan 30 vuorokauden kuluessa ja "muut haittatapahtumat". Ryhmät olivat hyvin samankaltaiset, eikä nesteytyksessä ryhmien välillä ollut merkitsevää eroa.

CIN ilmaantui 12,7 %:lle NAC-ryhmässä ja 12,7 %:lle lumeryhmässä (RR 1,00; 95 % luottamusväli 0,81–1,25, p = 0,97). Myös muut kreatiniinimuutoksiin perustuvat päätetapahtumat olivat yhtä yleisiä molemmissa ryhmissä. Muissakaan toissijaisissa päätetapahtumissa ei ollut merkitsevää eroa. Alaryhmäanalyysi tehtiin potilaille, joiden lähtötason S-Krea oli yli 133 µmol/l (n = 367); CIN-insidenssi oli 12/188 (NAC) vs. 10/179 (lume), (p = 0,75). NAC:lla ei ollut vaikutusta myöskään potilasryhmässä (n = 823), joiden lähtötason eGFR oli 30–60 ml/min (p = 0,73).

Tutkijat jatkoivat meta-analyysillä, jossa he yrittivät selvittää eri NAC-tutkimusten heterogeenisuuden syitä jakamalla eri tutkimusten analyysit ryhmiin metodologisten ominaispiirteiden mukaan. Yhteenlaskettu ("pooled") CIN-insidenssin RR oli 0,59 (95 % luottamusväli 0,43–0,82) niissä tutkimuksissa, joissa oli epäselvä tai riittämätön potilaiden tai intervention salaaminen (concealment), ja näissä tutkimuksissa oli myös huomattavaa heterogeenisuutta (I2 = 57 %). Sen sijaan niissä tutkimuksissa, joissa ei ollut menetelmällisiä ongelmia, RR oli 1,01 ilman heterogeenisuutta (I2 = 0 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

2/2008 julkaistussa meta-analyysissä «Kelly AM, Dwamena B, Cronin P ym. Meta-analysis: e...»3 tarkasteltiin useiden interventioiden (muun muassa dopamiini, fenoldopa, furosemidi, teofylliini, AOC) vaikutuksia AKI:n syntyyn. Kirjallisuushakuina käytettiin tietokantoja Medline, Embase, Biosis ja Cochane, ja hakuun otettiin mukaan englannin-, ranskan-, saksan-, espanjan- ja italiankieliset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa oli käytetty profylaktista ainetta ja joissa oli raportoitu S/P-kreatiniinitaso ennen ja 24 tuntia jälkeen toimenpiteen. Lopulliseen analyysin tuli 41 vuosina 1994–2006 julkaistua tutkimusta (6 379 potilasta), joista 30 käsitteli NAC:n vaikutuksia (potilaita oli yhteensä 3 439). Tutkimukset yhtä lukuun ottamatta oli tehty sydämen angiografisten toimenpiteiden yhteydessä. Tutkittujen keski-ikä oli 65 vuotta. Kaikissa tutkimuksissa oli mukana diabeetikkoja. NAC:n antotapa vaihteli tutkimuksissa: tavallisin oli 600 mg 2 (–3) kertaa vuorokaudessa 1 päivä ennen ja 1 päivä jälkeen tutkimuksen. Eräissä tutkimuksissa käytettiin suonensisäistä NAC:tä (1 200 mg 1 tunti ennen ja 3 tunnin kuluttua; 600–1 200 mg ennen ja 600–1 200 mg 2 kertaa vuorokaudessa 2 vuorokauden ajan; 1 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa yhteensä 4 kertaa). Primaarisena päätetapahtumana oli S-Krean nousu > 44,2 µmol/l (> 0,5 mg/l) tai 25 % lisääntyminen 48 tunnin kuluessa varjoaineen annosta.

NAC vähensi varjoainevaurion kehittymisen riskiä verrattuna siihen, että potilas sai ainoastaan keittosuolanesteytystä (RR 0,62 (luottamusväli 0,44–0,88), p = 0,000 (OR 0,60 (0,48–0,75)). Tutkimuksen mukaan NNT = 22,3 (luottamusväli 15,6–38,7); ARR 4 % (3–6) %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Meta-analyysiin otetuista alkuperäistutkimuksista löytyi puutteita erityisesti sokkouttamisessa ja sen raportoinnissa. Julkaisuharhaa ei todettu. Päätemuuttujana tutkimuksissa oli S-Krean nousu, eikä dialyysihoidon tarvetta tai kuolleisuutta tutkittu, joten NAC-hoidon kliininen merkittävyys jää kyseenalaiseksi.

Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi vuodelta 2019 «Sharp AJ, Patel N, Reeves BC ym. Pharmacological i...»4 vertaili eri lääkevalmisteiden kykyä estää varjoaineen antoon liittyvää akuuttia munuaisvauriota kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joille tehtiin sepelvaltimoiden varjoainetoimenpide. Akuutin munuaisvaurion yleisin määritelmä oli seerumin kreatiniinin nousu yli 0,5 mg/dl tai suhteellinen yli 25 % nousu 48 tunnin kuluessa, mutta tutkimuksissa oli määritelmän suhteen eroavaisuuksia. Tutkimukseen hyväksyttiin 48 satunnaistettua tutkimusta. 27 tutkimusta, joissa oli yhteensä 5 694 potilasta (tutkimusta kohden potilaita 14–2 482), tutki N-asetyylikysteiinin vaikutusta suonensisäisen nesteytyksen kanssa verrattuna pelkkään nesteytykseen. N-asetyylikysteiinin annos vaihteli 500 mg ja 12 000 mg välillä. 1 640 potilaalla seerumin kreatiniini oli yli 1,1 mg/dl ja 980 potilaalla yli 1,4 mg/dl.

N-asetyylikysteiinin käyttöön liittyvä vetosuhde (OR) akuutin munuaisvaurion kehittymiselle oli 0,77 (95 % luottamusväli 0,65–0,91). Tutkimusten heterogeenisyys oli kohtalainen, I2 = 36 %. Jos seerumin kreatiniini oli yli 1,4 mg/dl ennen toimenpidettä, OR oli 0,46 (95 % luottamusväli 0,32–0,65). Vaikutus oli lisäksi merkittävämpi, jos käytetty varjoaineen määrä oli yli 125 ml, OR 0,45 (95 % luottamusväli 0,32–0,64). N-asetyylikysteiinillä oli selkein vaikutus munuaisvaurion estoon muihin tutkittuihin lääkeaineisiin verrattuna, joista seuraavaksi merkittävimmät vaikutukset olivat C-vitamiinilla, statiinilla, trimetatsidiinilla, nikorandiililla ja teofylliinillä.

Loppupäätelmänä artikkeli toteaa N-asetyylikysteiinillä olevan merkittävä vaikutus varjoaineen annon jälkeisen munuaisvaurion estoon kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla etenkin suurten varjoaineannosten yhteydessä. Mahdollisen harhan ei katsota selittävän tuloksia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä
  • Kommentti: Alkuperäistutkimuksista suuri osa oli pieniä, ja niihin liittyi riskejä harhasta. Erityisesti satunnaistamisessa, sokkouttamisessa ja näiden raportoinnissa oli puutteita. Suurimpien tutkimusten merkitys loppuarviossa oli taas huomattava, ja yksin PRESERVE-tutkimuksella «Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H ym. Outcomes aft...»6 oli 30 % painoarvo meta-analyysissä. Kuitenkin tutkimustulosten jakauma ja suunta näyttävät puhuvan vastaan harhan mahdollisesta vaikutuksesta loppupäätelmään.

Kommentit

Tutkimustulokset ovat olleet ristiriitaisia, mutta tuoreimmat ja suurimmat meta-analyysit ovat osoittaneet, että N-asetyylikysteiini saattaa pienentää varjoaineen aiheuttaman munuaisvaurion riskiä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ja ainakin suurempien varjoainemäärien yhteydessä.

«O'Sullivan S, Healy DA, Moloney MC ym. The role of...»1: Tämä analyysi ei tue otsikon väittämää perifeerisen angiografian yhteydessä. Toisaalta, kuten kirjoittajatkin totesivat, 4 potentiaalisesti aiheen piiriin soveltunutta tutkimusta jäi ottamatta mukaan tarkkojen tutkimustietojen puutteen vuoksi.

«Kelly AM, Dwamena B, Cronin P ym. Meta-analysis: e...»3: Tämän meta-analyysin NAC-tutkimuksissa olleiden potilaiden määrä oli suuri (3 439). Huomioitava on kuitenkin, että NAC laskee terveillä koehenkilöillä kreatiniinipitoisuutta. Tämä viittaa siihen, että se voi vaikuttaa kreatiniinin käsittelyyn tubuluksissa, kreatiniinin tuotantoon tai sen määritykseen. Näin ollen kreatiniini ei ole täysin luotettava munuaistoiminnan mittari NAC:ia saavilla.

«Sharp AJ, Patel N, Reeves BC ym. Pharmacological i...»4: Käsitellyistä tutkimuksista tuorein ja laajin (27 RCT:ta ja 5 694 potilasta) osoitti NAC:in olevan tehokas munuaisvaurion estossa, mutta on huomioitava, että NAC-annoksessa oli huomattavaa vaihtelua, kuten myös munuaisvaurion määritelmässä. Vastaava meta-analyysi vuodelta 2016 «Wang N, Qian P, Kumar S ym. The effect of N-acetyl...»5 (43 RCT:tä, joissa 3 277 potilasta) päätyi samaan loppupäätelmään (OR 0,67, 95 % luottamusväli 0,53–0,83). On kuitenkin huomioitava, että tutkimukset eivät ole voineet osoittaa laskua dialyysiin joutumisessa, kardiovaskulaaritapahtumissa tai kuolemissa.

Kirjallisuutta

  1. O'Sullivan S, Healy DA, Moloney MC ym. The role of N--acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing peripheral angiography: a structured review and meta-analysis. Angiology 2013;64:576-82 «PMID: 23188834»PubMed
  2. ACT Investigators.. Acetylcysteine for prevention of renal outcomes in patients undergoing coronary and peripheral vascular angiography: main results from the randomized Acetylcysteine for Contrast-induced nephropathy Trial (ACT). Circulation 2011;124:1250-9 «PMID: 21859972»PubMed
  3. Kelly AM, Dwamena B, Cronin P ym. Meta-analysis: effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy. Ann Intern Med 2008;148:284-94 «PMID: 18283206»PubMed
  4. Sharp AJ, Patel N, Reeves BC ym. Pharmacological interventions for the prevention of contrast-induced acute kidney injury in high-risk adult patients undergoing coronary angiography: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Open Heart 2019;6:e000864 «PMID: 30774964»PubMed
  5. Wang N, Qian P, Kumar S ym. The effect of N-acetylcysteine on the incidence of contrast-induced kidney injury: A systematic review and trial sequential analysis. Int J Cardiol 2016;209:319-27 «PMID: 26922293»PubMed
  6. Weisbord SD, Gallagher M, Jneid H ym. Outcomes after Angiography with Sodium Bicarbonate and Acetylcysteine. N Engl J Med 2018;378:603-614 «PMID: 29130810»PubMed