Takaisin

Masennuslääkkeiden tehoerot

Näytönastekatsaukset
Erkki Isometsä
27.6.2014

Näytön aste: B

Masennuslääkkeiden väliset pienet tehoerot eivät ilmeisesti ole kliinisesti merkitseviä.

Masennuslääkkeiden välisiä mahdollisia tehoeroja on tutkittu sadoissa kliinisissä kokeissa, joissa eri lääkkeitä on verrattu toisiinsa. Tavallisin primaarinen päätetapahtuma niissä on lääkevaste (yleensä > 50 % lasku masennusoiremittarin pistemäärässä), joskus täysi toipuminen eli remissio (yleensä < 8 pistettä Hamiltonin depressioasteikolla). Näytönastekatsaus sisältää myös joitakin vanhoja meta-analyyseja siksi, että uudemmat ovat keskittyneet vain uusien masennuslääkkeiden tehon vertailuun, ja trisykliset lääkkeet jäisivät tämän vuoksi katsauksen ulkopuolelle.

Trisyklisten lääkkeiden (TCA) ja selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) tehoa verrattiin Andersonin ym. meta-analyysissa «Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibito...»1 vuonna 2000 kaikkiaan 102 satunnaistetussa kontrolloidussa hoitokokeessa (RCT). Potilaita oli tutkimuksissa kaikkiaan 10 706.

Yleistä tehoeroa responssin tuottamisessa ei havaittu (ES (efektikoko) -0,03, 95 % luottamusväli -0,09–0,03). Psykiatristen sairaalapotilaiden alaryhmässä trisykliset masennuslääkkeet tuottivat kuitenkin useammin lääkevasteen (ES 0,14, 95 % luottamusväli 0,25–0,03); erityisesti amitriptyliini (ES 0,23, 95 % luottamusväli 0,40–0,05) noin 10 % useammin (NNT (number needed to treat) ≈ 10).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Barbuin ja Hotopfin systemoidussa katsauksessa «Barbui C, Hotopf M. Amitriptyline v. the rest: sti...»2 verrattiin vuonna 2001 TCA (trisyklinen masennuslääke) amitriptyliinia muihin masennuslääkkeisiin 186 RCT:ssä, joissa tutkimusten otoskoon mediaani oli 50 potilasta. Teho lääkeresponssin tuottajana oli amitriptyliinilla hieman suurempi kuin muilla masennuslääkkeillä (ES 0,15, 95 % luottamusväli 0,05–0,23).

Amitriptyliini tuotti lääkevasteeseen valikoitumattomilla potilailla 2,5 % useammin kuin SSRI-ryhmän tai heterosykliset masennuslääkkeet (NNT 40, 95 % luottamusväli 21–694). Amitriptyliinihoidon keskeyttäneiden osuus ei eronnut vertailulääkkeestä (OR 0,99, 95 % luottamusväli 0,91–1,08), mutta haittavaikutuksia kokeneiden osuus oli keskimäärin 13 % suurempi. Meta-analyysissä ei arvioitu amitriptyliinin annostelun merkitystä tehoerojen ja haittavaikutusten yleisyyden välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Papakostasin ym. meta-analyysissa «Papakostas GI, Thase ME, Fava M ym. Are antidepres...»3 vuonna 2007 verrattiin SSRI-ryhmän masennuslääkkeiden tehoa niihin masennuslääkeisiin, jotka vaikuttavat sekä serotonergiseen että noradrenergiseen hermovälitykseen. Meta-analyysiin hyväksyttiin 93 satunnaistettua ja kaksoissokkoutettua näitä lääkeryhmiä vertailevaa RCT:tä (Ntot = 17 036).

Kaksoisvaikuttavat masennuslääkkeet (duloksetiini, mianseriini, milnasipraani, mirtatsapiini, moklobemidi ja venlafaksiini) tuottivat lääkevasteen hieman todennäköisemmin (risk ratio 1,059, 95 % luottamusväli 1,019–1,101; responssiosuudet 63,6 vs 59,3 %; absoluuttinen tehoero 4,3 %, NNT = 23) kuin SSRI. Meta-analyysissa ei ollut mukana SSRI-ryhmän lääkkeistä essitalopraamia koskevia tutkimuksia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Ruotsalainen Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverketin (TLV) laaja ja huolellinen masennuslääkkeisiin kohdistunut selvitys vuonna 2008 sisälsi myös useita meta-analyyseja «Wessling A, Ramsberg J. Depression. Genomgången av...»4. Masennuslääkkeitä verrattiin muun muassa täyden toipumisen eli remission todennäköisyyden akuuttihoidossa suhteen. 18 masennuslääkkeen vertailu perustui liki 20 000 potilaan ja 85 tutkimuksen aineistoon, ja siinä hyödynnettiin myös epäsuoria, yhteiseen vertailulääkkeeseen perustuvia vertailuasetelmia. Luotettavina pidetyt estimaatit remission saavuttaneiden osuudesta vaihtelivat ei-merkitsevästi 38,9 % ja 47,6 % välillä, merkitsevästi yleisestä tasosta heikompana poikkesi vain fluvoksamiini (26,8, 95 % luottamusväli 17,8–37,1 %).

Pareittaisissa tehovertailuissa venlafaksiini ja essitalopraami erosivat tilastollisesti merkitsevästi edukseen useista vertailulääkkeistä. Hoidon keskeyttäneiden osuus oli trisyklisellä amitriptyliinillä 14,5 %, klomipramiinilla jopa 40 %; uusien masennuslääkkeiden ryhmässä se vaihteli ei-merkitsevästi 4,7 % ja 15,7 % välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Ciprianin ym. laajassa meta-analyysissa (MANGA-tutkimus) «Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G ym. Comparative...»5 vuonna 2009 oli mukana 12 uutta masennuslääkettä (bupropioni, duloksetiini, essitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, milnasipraani, mirtatsapiini, paroksetiini, reboksetiini, sertraliini, sitalopraami ja venlafaksiini). RCT-tutkimuksia oli kaikkiaan 117, joissa satunnaistettuja potilaita 25 928. Kliinisen kokeen keskimääräinen kesto oli 8,1 viikkoa. Potilaita oli hoitoryhmässä keskimäärin 110, ja heidän keskimääräinen HAMD17-pistemääränsä oli 23,47 (SD 4,27). Lääkkeiden välisistä 66 vertailuasetelmasta 42 oli toteutettu suoraan kliinisissä kokeissa, ja lopuissa tapauksissa arvio tehoerosta perustui tilastolliseen mallintamiseen epäsuorasti yhteisen vertailulääkkeen avulla.

Meta-analyysissä mirtatsapiini, essitalopraami, venlafaksiini ja sertraliini olivat tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampia kuin duloksetiini, fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini tai reboksetiini (odds ratio 1,22–2,03). Reboksetiini oli johdonmukaisesti heikompi kuin muut käytetyt masennuslääkkeet. Hoidon hyväksyttävyyttä arvioitiin vastaavasti sen keskeyttäneiden osuudella; tässä vertailussa essitalopraami ja sertraliini erosivat useassa vertailussa merkitsevästi vertailulääkkeistä (OR näissä 0,58–0,8), mutta muutoin tilastollisesti merkitseviä eroja lääkkeiden välillä ilmeni vähemmän kuin tehon suhteen. Absoluuttinen riskiero (julkaistujen raakalukujen pohjalta laskettuna) lääkevasteen suhteen oli kuitenkin reboksetiinivertailuja lukuun ottamatta lähes kaikissa vertailuissa pieni eli < 10 %. Tilastollisesti merkitsevissä vertailuissa NNT oli välillä 10–30.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltain Agency for Health Care Research and Qualityn (AHRQ) uudessa laajassa meta-analyysissa «Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC ym. Comparative...»6toistettiin MANGA-tutkimuksen «Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G ym. Comparative...»5 vertailuasetelma ja metodologia 13 toisen polven masennuslääkkeen (bupropioni, desvenlafaksiini, duloksetiini, essitalopraami, fluoksetiini, fluvoksamiini, mirtatsapini, nefatsodoni, paroksetiini, sertraliini, sitalopraami, tratsodoni ja venlafaksiini) osalta. Mukana olivat vuosina 1980–2011 julkaistut tutkimukset sekä joitakin julkaisemattomia kaksoissokkoutettuja tutkimuksia (yhteensä 234), ja analyysit painottivat nyt enemmän suoria head-to-head-vertailuja. Epäsuoria vertailuja hyväksyttiin silloin, kun suoraa vertailevaa tutkimusta ei ollut, ja vain jos lumekontrolloiduissa epäsuorasti vertailtavissa tutkimuksissa käytettiin Hamiltonin depressioasteikkoa. Aineisto sisälsi 93 suoran tehovertailun mahdollistavaa asetelmaa (potilaita > 20 000); keskimäärin näissä tutkimuksissa 63 % potilaista sai hoitovasteen ja 47 % saavutti remission.

Kliinisesti merkittävänä pidettyjä tehoeroja ei havaittu. Suurin havaittu tehoero todettiin yhteensä kuudessa suorassa vertailevassa RCT:ssä, joissa essitalopraami oli tehokkaampi kuin sitalopraami (Ntot = 1 802; OR = 1,49, 95 % luottamusväli 1,07–2,01; hoitovasteen saaneiden osuudet 62 vs 56 %, absoluuttinen tehoero 6 %, NNT = 17). Pienempiä tilastollisesti merkitseviä eroja todettiin suorissa vertailuissa seuraavasti: sertraliini oli tehokkaampi kuin fluoksetiini (Ntot = 960; OR 1,42, 95 % luottamusväli 1,08–1,85), venlafaksiini tehokkaampi kuin fluoksetiini (Ntot = 1 197; OR 1,47, 95 % luottamusväli 1,16–1,86). Epäsuorissa tilastollisissa vertailuissa essitalopraami oli tehokkaampi kuin duloksetiini tai fluoksetiini. Mirtatsapiinin teho oli samanveroinen, mutta todettavissa nopeammin kuin vertailulääkkeen (7 RCT-tutkimusta). Kliinisissä kokeissa 63 % potilasta raportoi jonkin haittavaikutuksen, ja 15–25 % potilaista keskeytti tutkimuksen. Eri lääkkeistä duloksetiinihoidon haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden osuus oli SSRI-ryhmää suurempi; venlafaksiinihoito keskeytyi SSRI-ryhmää useammin haittavaikutusten, mutta harvemmin tehon puutteen vuoksi.

Johtopäätöksenään tutkijat esittävät, että masennuslääkkeiden välillä ei ole osoitettavissa sellaisia tehoeroja, jotka oikeuttaisivat jollekin yksittäiselle masennuslääkkeelle ensilinjan masennuslääkkeen aseman.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Masennuslääkkeiden tehoa koskevia meta-analyysejä on julkaistu kymmeniä, ja vain harvoissa niistä on löydetty tilastollisesti merkitseviä tehoeroja lääkkeiden välillä. Tutkimusten kumuloituessa uusimmat ja tilastollisilta menetelmiltään vahvimmat meta-analyysit ovat kuitenkin alkaneet useammin saada esiin tilastollisesti merkitseviä tehon eroja lääkkeiden välillä; näiden löydösten toistettavuus on kuitenkin ollut vain osittaista. Lääkevasteen tai täyden toipumisen saavuttamisen todennäköisyydessä lienee pieniä (absoluuttinen riskiero < 10 %, NNT > 10) ryhmätason eroja masennuslääkkeiden välillä. Kliinisesti merkittäviä tehoeroja ei ole osoitettu.

Kirjallisuutta

  1. Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord 2000;58:19-36 «PMID: 10760555»PubMed
  2. Barbui C, Hotopf M. Amitriptyline v. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2001;178:129-44 «PMID: 11157426»PubMed
  3. Papakostas GI, Thase ME, Fava M ym. Are antidepressant drugs that combine serotonergic and noradrenergic mechanisms of action more effective than the selective serotonin reuptake inhibitors in treating major depressive disorder? A meta-analysis of studies of newer agents. Biol Psychiatry 2007;62:1217-27 «PMID: 17588546»PubMed
  4. Wessling A, Ramsberg J. Depression. Genomgången av läkemedel mot depression. Tandvårds -och Läkemedelsförmånsverket 2008. www.tlv.se/depression
  5. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G ym. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009;373:746-58 «PMID: 19185342»PubMed
  6. Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC ym. Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants for treating major depressive disorder: an updated meta-analysis. Ann Intern Med 2011;155:772-85 «PMID: 22147715»PubMed