Takaisin

Toisen polven psykoosilääkkeet lääkeresistentissä depressiossa

Näytönastekatsaukset
Erkki Isometsä
8.1.2020

Näytön aste: A

Lääkeresistenttiä depressiota voidaan hoitaa yhdistämällä serotoniinin takaisinoton estäjään toisen polven psykoosilääke aripipratsoli, ketiapiini tai risperidoni.

Laajassa meta-analyysissa «Spielmans GI, Berman MI, Linardatos E ym. Adjuncti...»1 kartoitettiin atyyppisten psykoosilääkkeiden käyttöä lääkeresistentin depression hoidossa masennuslääkkeen kanssa yhtäaikaisesti koskevat RCT:t. Kirjallisuushaku ulottui joulukuuhun 2012. Meta-analyysiin löydettiin 14 kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua satunnaistettua kliinistä koetta (Ntot = 3 549), joiden kesto vaihteli 4–12 viikon välillä. Tutkimuksista 3 koski aripipratsolia (Ntot = 1 065), 3 ketiapiinia (Ntot = 977), 5 olantsapiinia (Ntot = 1 121) ja 3 risperidonia (Ntot = 386). Asenapiinia, sertindolia tai tsiprasidonia koskevia tutkimuksia ei löytynyt.

Kaikki 4 tutkittua lääkettä olivat lumekontrollia tehokkaampia lisälääkkeitä täyden toipumisen saavuttamisessa: aripipratsoli (OR = 2,01; 95 % luottamusväli 1,48–2,73, NNT (number needed to treat) = 9), olantsapiini (tutkittu vain fluoksetiinin kanssa yhdistettynä; OR = 1,42; 95 % luottamusväli 1,01–2,0, NNT = 19), ketiapiini (OR = 1,79; 95 % luottamusväli 1,33–2,42, NNT = 9) ja risperidoni (OR = 2,37; 95 % luottamusväli 1,31–4,30, NNT = 9). Hoitovasteen saavuttamisen suhteen löydökset olivat olennaisesti samankaltaisia: aripipratsoli (OR = 2,07; 95 % luottamusväli 1,58–2,72, NNT = 7), ketiapiini (OR = 1,53; 95 % luottamusväli 1,17–2,0, NNT = 10) ja risperidoni (OR = 1,83; 95 % luottamusväli 1,16–2,88, NNT = 8). Poikkeuksena oli olantsapiini, jonka yhteiskäyttö fluoksetiinin kanssa ei tuottanut tilastollisesti merkitsevää eroa hoitovasteen suhteen (OR = 1,30; 95 % luottamusväli 0,87–1,93). Kaikki 4 lääkettä olivat kuitenkin tehokkaita, kun hoitovastetta arvioitiin depression oiremittareiden pistemäärien avulla (Hedgesin g 0,26–0,48; keskimääräinen ero Montgomery–Åsbergin asteikolla (MADRS) 2,69 pistettä).

Toimintakykyä ja elämänlaatua kartoittavilla mittareilla hoidon hyötyä ei kyetty vakuuttavasti osoittamaan, poikkeuksena risperidonin myönteinen vaikutus elämänlaatuun (g = 0,49). Kaikilla toisen polven lääkkeillä todettiin hoidon haittavaikutuksia lisäävä vaikutus. Tyypillisiä haittoja olivat akatisia (aripipratsoli), väsymys (ketiapiini, olantsapiini ja aripipratsoli), poikkeavia aineenvaihdunnan laboratorioarvoja (ketiapiini ja olantsapiini) ja painonnousu (kaikki lääkkeet, mutta erityisesti olantsapiini).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Laajassa systemoidussa katsauksessa ja verkostometa-analyysissä «Zhou X, Keitner GI, Qin B ym. Atypical Antipsychot...»2 selvitettiin toisen polven psykoosilääkkeiden (aripipratsoli, ketiapiini, olantsapiini ja risperidoni) tehoa masennuslääkehoidon augmentaationa yhteensä 18 satunnaistetussa tutkimuksessa (Ntot = 4 422). Näissä lääkkeitä verrattiin lumeeseen, toisiinsa tai eri annostasoilla.

Kaikki tutkitut lääkkeet olivat parittaisissa analyyseissä lumetta tehokkaampia (aripipratsoli SMD 0,31; 95 % luottamusväli 0,12–0,49; ketiapiiini annoksella 250–400 mg 0,43; 95 % luottamusväli 0,21–0,72; ketiapiini annoksella 150–250 mg 0,37; 95 % luottamusväli 0,14–0,64; risperidoni 0,41; 95 % luottamusväli 0,06–0,77; olantsapiini 0,27; 95 % luottamusväli 0,08–0,48). Lääkkeiden välillä ei todettu tilastollisesti merkitseviä keskinäisiä eroja, mutta hoitosuositukset alittavilla, matalimmilla annoksilla tehoa ei havaittu lumeeseen verrattuna. Elämänlaatua ja toimintakykyä kartoittavilla mittareilla aripipratsoli (SMD 0,26) ja risperidoni (SMD 0,38) erottuivat lumetta suotuisampina. Kaikkiin lääkkeisiin (paitsi risperidoniin) kuitenkin liittyi selvästi kohonnut riski hoidon keskeyttämiselle spesifisti haittavaikutusten vuoksi lumeeseen verrattuna (odds ration vaihteluväli 2,72–6,40); hoidon keskeyttäminen riski ei kuitenkaan yleisesti eronnut lumeesta merkitsevästi kuin ketiapiinilla sen korkeammalla annostasolla (250–350 mg/vrk; OR 1,89; 95 % luottamusväli 1,19–3,10).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yllä mainitut tutkimukset eivät sisältäneet tsiprasidonin käyttöä masennuslääkkeen augmentaationa. Sitä on selvitetty 1 lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa RCT:ssä «Papakostas GI, Fava M, Baer L ym. Ziprasidone Augm...»3, johon osallistui 139 masennuspotilasta, jotka eivät olleet hyötyneet 8 viikon aikana saamastaan essitalopraamihoidosta, mitä tsiprasidonilla sitten lumekontrolloidusti augmentoitiin. Lääkkeen vuorokausiannos vaihteli 40–160 mg välillä (keskiarvo 98 mg/vrk, SD 40 mg). Tutkimuksen satunnaistettu osuus kesti 8 viikkoa, ja sen primaarinen päätetapahtuma oli hoitovaste (≥ 50 % oirepistemäärän lasku) Hamiltonin depressioasteikolla. Hoitovasteen saaneiden osuus oli tsiprasidoniryhmässä korkeampi (35,2 vs. 20,5 %, p = 0,04). Sekundaarisista päätetapahtumista oirepistemäärän keskimääräisen laskun suuruus (-6,4 (SD 6,4) vs. -3,3 (SD 6,2); p = 0,04) oli tsiprasidoniryhmässä suurempi, ja kokonaiskuva muidenkin päätapahtumien suhteen oli johdonmukainen. Tsiprasidoniryhmässä 14 %:lla potilaista hoito keskeytyi haittavaikutusten vuoksi, lumeryhmässä ei kenelläkään (p < 0,01), ja useita yksittäisiä haittavaikutuksia esiintyi aktiivin lääkkeen ryhmässä merkitsevästi useammin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tuoreessa meta-analyysissä «Strawbridge R, Carter B, Marwood L ym. Augmentatio...»4 selvitettiin erilaisten augmentaatiohoitojen vaikuttavuutta lääkeresistentissä depressiossa. Analyysiin hyväksyttiin vain sellaisia tutkimuksia, jotka käsittelivät varsinaista lääkeresistenttiä depressiota, eli rekrytoitavien potilaiden piti olla saanut vähintään 2 pätevää mutta tehotonta aiempaa hoitoyritystä. Meta-analyysi kattoi sekä lääkkeelliset että psykoterapeuttiset hoitomuodot, ja sisälsi yhteensä 28 RCT:tä (Ntot = 5 034), ja sen tilastollinen analyysi perustui (poikkeuksellisesti) vertailuun ennen ja jälkeen (pre-post). Lääkkeellisistä augmentaatiokeinoista aripipratsolin teho oli parhaiten dokumentoitu (4 tutkimusta, efektikoko 1,33; 95 % luottamusväli 1,23–1,44). Ryhmätasolla tarkasteltuna psykoosilääkkeiden (aripipratsoli, breksipratsoli, olantsaniini ja tsiprasidoni) teho oli myös selvä (efektikoko 1,12; 95 % luottamusväli 0,98–1,26; 10 RCT:tä, Ntot = 1 503), ja se myös selvästi erosi lumeesta (ES 0,38; 95 % luottamusväli 0,18–0,58).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Toisen polven psykoosilääkkeet ovat tehokas keino vahvistaa masennuslääkehoidon tehoa tilanteissa, joissa masennuslääke yksinään ei ole ollut tehokas. Yllä siteerattujen hoitokokeiden «Spielmans GI, Berman MI, Linardatos E ym. Adjuncti...»1, «Zhou X, Keitner GI, Qin B ym. Atypical Antipsychot...»2«Papakostas GI, Fava M, Baer L ym. Ziprasidone Augm...»3 keskeisin vajavuus lääkeresistentin depression hoidon kannalta on siinä, että osassa niistä hoidetut potilaat olivat saaneet vain 1 edeltävän masennuslääkehoidon hoitoyrityksen. Useimpien toisen polven psykoosilääkkeiden teho kliinisissä kokeissa on kuitenkin todettu lumeeseen verrattuna myös niissä tutkimuksissa, joissa hoidettiin varsinaista lääkeresistenttiä depressiota «Strawbridge R, Carter B, Marwood L ym. Augmentatio...»4. Asenapiinin, lurasidonin ja sertindolin osalta luotettavaa näyttöä tehosta augmentaationa ei toistaiseksi ole. Olantsapiinin osalta löydös on muita tutkittuja lääkkeitä epävarmempi, ja sillä on myös vakavimpia haittavaikutuksia. Tsiprasidonista on vain 1 pätevä tutkimus. Kokonaisuutena arvioiden näyttö tehosta masennuslääkehoidon augmentaationa on A-tasoa aripiratsolin, ketiapiinin ja risperidonin osalta. Masennuslääkkeenä on näissä tutkimuksissa yleensä ollut jokin SSRI-ryhmän masennuslääke, harvemmin SNRI-ryhmään kuuluva tai muu lääke.

Evidenssi ja haitat huomioiden hoitosuosituksessa suositetaan aripipratsolin, ketiapiinin tai risperidonin käyttöä lääkeresistentin depression lisälääkkeenä SSRI-ryhmän masennuslääkkeen ohella.

Kirjallisuutta

  1. Spielmans GI, Berman MI, Linardatos E ym. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Med 2013;10:e1001403 «PMID: 23554581»PubMed
  2. Zhou X, Keitner GI, Qin B ym. Atypical Antipsychotic Augmentation for Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2015;18:pyv060 «PMID: 26012350»PubMed
  3. Papakostas GI, Fava M, Baer L ym. Ziprasidone Augmentation of Escitalopram for Major Depressive Disorder: Efficacy Results From a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry 2015;172:1251-8 «PMID: 26085041»PubMed
  4. Strawbridge R, Carter B, Marwood L ym. Augmentation therapies for treatment-resistant depression: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2019;214:42-51 «PMID: 30457075»PubMed