Takaisin

CPAP-hoito uniapneapotilaan sepelvaltimotaudin ja aivoinfarktin estämisessä

Näytönastekatsaukset
Jukka Lojander
15.1.2017

Näytön aste: C

CPAP-hoito saattaa estää sepelvaltimotautitapahtumia ja aivoinfarkteja ainakin uniapneaa sairastavilla miehillä.

Prospektiivisessa havainnoivassa seurantatutkimuksessa «Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E ym. Long-term card...»1 (seuranta-aika keskimäärin 10,1 vuotta) tutkittiin 377 kuorsaajaa (AHI < 5), 403 lievää – keskivaikeaa hoitamatonta uniapneaa sairastavaa (AHI 5–30), 235 vaikeaa hoitamatonta uniapneaa sairastavaa (AHI > 30, keskimäärin 43,3), 372 CPAP-hoitoista vaikeaa uniapneaa sairastavaa (AHI keskimäärin 42,4) ja 264 väestöotokseen perustuvaa tervettä miestä (AHI keskimäärin 1,2), jotka oli kaltaistettu BMI:n ja iän suhteen vaikeaa uniapneaa sairastavien kanssa. Lähtötilanteessa CPAP-hoitoa tarjottiin kaikille vaikeaa uniapneaa sairastaville; hoitamattomien ryhmä muodostui CPAP-hoidosta kieltäytyneistä. Tutkittavat oli lähtötilanteessa noin 50-vuotiaita, BMI terveillä ja vaikeaa hoitamatonta tai CPAP-hoidettua uniapneaa sairastavilla 30 kg/m2, kuorsaajilla 26 kg/m2 ja lievää – keskivaikeaa uniapneaa sairastavilla 28 kg/m2. Hoidettua ja hoitamatonta vaikeaa uniapneaa sairastavat eivät eronneet iän, painoindeksin, AHIn tai sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijöiden suhteen. Tiedossa olevia kardiovaskulaarisairauksia oli eri hoitoryhmissä 2,6–8,5 %:lla, uniapneaa sairastavilla tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin uniapnean suhteen terveillä tai kuorsaajilla. Vaikeaa uniapneaa sairastavilla ei kuitenkaan ollut eroa kardiovaskulaarisairauksien määrässä CPAP:lla hoidettujen ja hoitamattomien välillä.

CPAP-hoidossa olevien edellytettiin käyttävän laitetta vähintään 4 tunnin ajan vuorokaudessa ja laitteen käyttötunteja seurattiin laitteen käyttötuntimittarista. Päätetapahtumia olivat kuolemaan johtava sydän- ja verisuonitapahtuma (sydän- tai aivoinfarktin aiheuttama kuolema) ja muut sydän- ja verisuonitapahtumat (sydäninfarkti, aivoinfarkti, sepelvaltimoiden ohitusleikkaus tai pallolaajennus).

Hoitamatonta vaikeaa uniapneaa sairastavilla kuolemaan johtavan sydän- ja verisuonitapahtuman vaara (1,06/100 henkilövuotta) ja muun sydän- ja verisuonitapahtuman (2,13/100 henkilövuotta) ilmaantuvuus oli suurempi kuin lievää – keskivaikeaa hoitamatonta uniapneaa sairastavilla (0,55, p = 0,02 ja 0,89, p < 0,0001), kuorsaajilla (0,34, p = 0,0006 ja 0,58, p < 0,0001), CPAP-hoidetuilla vaikeaa uniapneaa sairastavilla (0,35, p = 0,0008 ja 0,64, p < 0,0001) tai terveillä verrokeilla (0,3, p = 0,0012 ja 0,45, p < 0,0001).

Monimuuttujamallin perusteella hoitamattomaan, vaikeaan uniapneaan liittyy merkitsevästi lisääntynyt riski fataaleihin (OR 2,87, 95 % luottamusväli 1,17–7,51) ja ei-fataaleihin (OR 3,17, 95 % luottamusväli 1,12–7,51) kardiovaskulaaritapahtumiin verrattuna terveisiin. CPAP-hoito vähentää riskiä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Kyseessä oli laaja aineisto ja tutkimuksellisesti mielekäs kysymyksenasettelu. Tutkimus ei kuitenkaan ollut satunnaistettu. Vertailuryhmänä olivat potilaat, joille CPAP-hoito ei onnistunut sekä tärkeimpien demografisten suureiden perusteella kaltaistetut. CPAP-hoidon toteutuminen ei ole tiedossa. Tutkimuksen perusteella hoitamattomaan vaikeaan uniapneaan (AHI > 30) näyttäisi liittyvän lisääntynyt kardiovaskulaaritapahtumien riski, mutta lievään uniapneaan ei lisäriskiä hoitamattomanakaan liity. Osalla potilaista oli kardiovaskulaarisairaus jo tutkimukseen otettaessa, mutta tämän suhteen ei ollut eroja CPAP-hoidettujen ja hoitamattomien vaikeaa uniapneaa sairastavien välillä.

Uniapneapotilaita (n = 168), joille CPAP-hoito oli aloitettu vähintään 5 vuotta aiemmin, seurattiin tutkimuksessa «Doherty LS, Kiely JL, Swan V ym. Long-term effects...»2 keskimäärin 7,5 vuotta. Tutkimuksessa verrattiin sydäntapahtumia CPAP-hoidetuilla (n = 107, keski-ikä 50,1 vuotta, BMI 31,2 kg/m2, miehiä 100) ja niillä, jotka eivät CPAP-hoitoa sietäneet (n = 61, keski-ikä 52,8 vuotta, BMI 30,2 kg/m2, miehiä 55). Tutkimusryhmissä ei ollut lähtötilanteessa tilastollista eroa tiedossa olevien sepelvaltimo- tai aivoverenkiertoasairauksien määrässä (CPAP-ryhmä 14 %, kontrolliryhmä 18 %). CPAP-hoidon käyttötunteja ei ilmoitettu. CPAP-hoidetuilla diagnoosihetkellä AHI oli korkeampi kuin hoitamattomilla (mediaani 48,3/h vs. 36,7/h, p = 0,02), mutta ikä, BMI, sydän- ja verisuonisairauksien määrä tai niiden riskitekijät tai aika diagnoosihetkestä eivät eronneet.

Kardiovaskulaarisairauksiin liittyviä kuolemia ilmaantui seuranta-aikana enemmän hoitamattomille (n = 9) kuin hoidetuille (n = 1) (14,8 vs. 1,9 %, p = 0,009), mutta uusien verenpaine-, sydänoire- tai aivoinfarktitapausten määrissä ei ollut eroa. Kardiovaskulaaritapahtumien kokonaismäärä (kuolemat ja uudet kardiovaskulaarisairaudet) oli suurempi hoitamattomilla kuin CPAP-hoidetuilla uniapneapotilailla (31 vs. 18 %, p < 0,05).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksen vahvuutena oli yli 10 vuoden seuranta-aika, mutta potilasmäärä oli melko pieni. Tutkimus ei ollut satunnaistettu, ja vertailuryhmänä olivat potilaat, joille CPAP-hoito ei onnistunut. CPAP-hoidetuista ei ollut tietoa käyttötunneista tai muuten hoidon onnistumisesta. Osalla tutkimuspotilaista oli lähtötilanteessa tiedossa kardiovaskulaarisairaus, mutta ryhmät eivät eronneet tämän suhteen. Tutkimusasetelma kuvastaa toisaalta hyvin normaalia kliinistä hoitotilannetta. Ero saatiin CPAP-hoidon hyväksi vain kardiovaskulaarikuolemissa, ei muissa kardiovaskulaaritapahtumissa.

Satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa «Barbé F, Durán-Cantolla J, Sánchez-de-la-Torre M y...»3 selvitettiin CPAP-hoidon vaikutusta verenpaineeseen ja kardiovaskulaaritapahtumiin (iskeeminen sydän- tai aivoverenkiertotapahtuma, kardiovaskulaarisairauksiin liittyvä kuolema) ei-väsyneillä uniapneapotilailla. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli jokin aikaisempi kardiovaskulaarinen tapahtuma tiedossa. Lähtötilanteessa noin puolella potilaista oli verenpainetauti.

Tutkimus toteutettiin 14 sairaalassa Espanjassa vuosina 2004–2006, ja potilaita valikoitui yhteensä 725. Satunnaistamisen jälkeen CPAP-ryhmään tuli 357 potilasta (miehiä 87,7 %, AHI-mediaani 42 (29–59), BMI-keskiarvo (SD) 31,3 (4,86) kg/m2, ESS 6,5 (2,77) ja kontrolliryhmään ilman CPAP- tai muuta aktiivia hoitoa 366 potilasta (miehiä 83,6 %, AHI-mediaani 35 (26–49), BMI-keskiarvo (SD) 31,1 (4,98) kg/m2, ESS 6,5 (2,24). Kaikki potilaat saivat ravinto-ohjausta ja yleiset unihygieniaohjeet.

Keskimäärin CPAP-hoito oli 5 tuntia/yö, mutta 36 %:lla käyttö oli < 4 tuntia/yö. CPAP-ryhmässä todettiin 68 potilaalla uusi verenpainetauti ja 28:lla kardiovaskulaaritapahtuma, kontrolliryhmässä vastaavat luvut olivat 79 ja 31. Uuden verenpainetaudin tai kardiovaskulaaritapahtuman esiintyvyys (incidence density rate) oli 9,20/100 henkilövuotta (95 % luottamusväli 7,36–11,04) CPAP-ryhmässä ja 11,02 /100 henkilövuotta (95 % luottamusväli 8,96–13,08) kontrolliryhmässä. Esiintyvyyden suhde oli 0,83 (95 % luottamusväli 0,63–1,1; p = 0,20). Tutkimuksessa ei todettu tilastollista yhteyttä uniapnean vaikeusasteen (AHI, SaO2-taso) ja kardiovaskulaaritapahtumien tai verenpainetaudin ilmaantuvuuden suhteen. Alaryhmäanalyysissa merkitsevä ero tuli potilailla, jotka käyttivät CPAP-hoitoa < 4 tuntia/yö ja joilla SaO2-taso oli < 90 % yli 6,8 % yöstä (esiintyvyyden suhde oli 1,89 (95 % luottamusväli, 1,14–3,13; p = 0,01).

Tutkimuksen perusteella CPAP-hoito ei vähentänyt tilastollisesti merkitsevästi verenpainetaudin ilmaantuvuutta tai kardiovaskulaaritapahtumia ei-väsyneillä uniapneapotilailla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Kyseessä oli kohtalaisen suurella aineistolla laadukkaasti tehty tutkimus, jossa potilaiden ESS-pisteet olivat matalat. Valtaosa potilaista oli miehiä. Tilastollinen merkitsevyys olisi mahdollisesti tullut esille suuremmassa otoksessa, mutta kliinisen merkittävyyden osalta ero vaikuttaa kuitenkin vähäiseltä. CPAP-hoidon toteutuminen vastaa suomalaista aineistoa, joten vastaavuus suomalaiseen väestöön on hyvä. Vaikka kokonaisuutena ei ryhmien välillä saatu eroa, alaryhmäanalyysin perusteella näyttäisi siltä, että uniapneapotilaat, joilla on yöllinen hypoksia, hyötyvät CPAP-hoidosta kardiovaskulaaritapahtumien vähentämiseksi.

Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa «Peker Y, Glantz H, Eulenburg C ym. Effect of Posit...»4 selvitettiin CPAP-hoidon vaikutusta sepelvaltimotautia sairastavien uniapneapotilaiden kardiovaskulaaritapahtumien riskiin. Uniapnea oli todettu polysomnografiassa, tutkimuskriteereinä AHI ≥ 15 ja ESS < 10. Potilailla oli tehty edeltäen sepelvaltimoiden ohitusleikkaus.

Tutkimukseen valikoitui yhteensä 244 (miehiä 82 %) potilasta, jotka satunnaistettiin CPAP-hoitoon (n = 122; keskiarvo (SD) AHI 28,3 (12,7); ESS 5,2 (2,4); BMI 28,4 (3,8) kg/m2) tai seurantaryhmään ilman aktiivia hoitoa (n = 122; AHI 29,3 (14,0); ESS 5,5 (2,2); BMI 28,5 (3,5) kg/m2). Ensisijainen päätetapahtuma oli ensimmäinen re-vaskularisaatiotoimenpide, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö tai kardiovaskulaarinen kuolema. Keskimääräinen seuranta-aika oli 57 kuukautta.

Ryhmissä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa ensisijaisen päätetapahtuman esiintyvyydessä, CPAP-ryhmässä 18,1 % ja seurantaryhmässä 22,1 % (hazard ratio 0,80; 95 % luottamusväli 0,46–1,14; p = 0,449). Ala-analyysissa CPAP-hoitoa ≥ 4 tuntia yössä käyttäneillä oli kuitenkin merkittävästi alentunut riski (hazard ratio 0,29; 95 % luottamusväli 0,10–0,86; p = 0,026) verrattaessa potilaisiin, joilla CPAP-käyttö oli alle 4 tuntia, tai verrattuna niihin, jotka olivat seurantaryhmässä.

Kokonaisuutena CPAP-hoidolla ei saatu tilastollista merkitsevyyttä kardiovaskulaaritapahtumien vähenemiseen, mutta laitehoidon toteuttaneilla oli merkittävä hoitovaste.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Kyseessä oli laadukkaasti tehty tutkimus, johon oli valittu väsymyksen suhteen oireettomia, vaikeaa ja keskivaikea-asteista uniapneaa sairastavia potilaita. Intention-to-treat-analyysin perusteella ei vastetta saatu. Tuloksissa ei kuitenkaan ilmene yksityiskohtaisesti CPAP-hoidon onnistuminen ja hoidon mahdollisesti keskeyttäneiden osuus, maininta vain CPAP-hoidon komplianssista (60 %).

Satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (SAVE) «McEvoy RD, Antic NA, Heeley E ym. CPAP for Prevent...»5 selvitettiin keskivaikeaa tai vaikeaa uniapneaa sairastavilla CPAP-hoidon tehokkuutta kardiovaskulaaritaudin sekundaaripreventiossa. Tutkimusaineistossa oli 2 717 iältään 45–75-vuotiasta (miehiä 80 %) uniapneaa sairastavaa potilasta, jolla oli tiedossa sepelvaltimo- tai aivoverenkiertosairaus. Potilaat satunnaistettiin joko CPAP-ryhmään (n = 1 346; keskiarvo ± SD AHI 29,0 ± 15,9; ESS 7,3 ± 3,6) tai saamaan konservatiivista hoitoa (n = 1 341; AHI 29,6 ± 16,4; ESS 7,5 ± 3,6). Päämuuttujana oli jokin uusi kardiovaskulaaritapahtuma (sydäninfarkti, epästabiili angina, TIA, aivoverenkiertohäiriö, kuolema kardiovaskulaaritapahtumaan). Toissijaisesti arvioitiin elämänlaatua, muita kardiovaskulaaritapahtumia ja väsymystä. Seuranta-aika oli 84 kuukautta.

CPAP-käyttö pitkäaikaisessa hoidossa oli keskimäärin (± SD) 3,3 (± 2,3) tuntia/yö, hoidon aikana keskimääräinen AHI oli 3,7. 42 % potilaista käytti CPAP-laitetta ≥ 4 tuntia/yö. Keskimääräinen seuranta-aika oli 3,7 vuotta, jonka aikana päätetapahtumia CPAP-ryhmässä oli 229 (17 %) ja 207 (15,4 %) konservatiivista hoitoa saaneilla (hazard ratio 1,10; 95 % luottamusväli 0,91–1,32; p = 0,34). Tilastollista eroa ei todettu mihinkään yksittäiseen päätetapahtumaan. CPAP-hoidolla kuorsaus, päiväväsymys ja elämänlaatu paranivat merkitsevästi.

Tutkimuksen perusteella CPAP-hoito yhdistettynä tavanomaiseen konservatiiviseen hoitoon ei vähentänyt kardiovaskulaaritapahtumia konservatiiviseen hoitoon verrattuna sekundaaripreventiona, vaikka uniapnean oireet lievittyivät.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Kyseessä oli hyvin tehty satunnaistettu tutkimus laajalla potilasaineistolla, jossa oli pääasiassa miehiä. Tutkimus oli tehty monikeskustutkimuksena useissa maissa, ja osalla potilaista uniapneadiagnoosi oli tehty seulontalaitteistolla (ApneaLink). Potilailla ei ollut vaikeaa päiväväsymystä ja CPAP-hoito toteutui sub-optimaalisesti, vain puolet käytti CPAP-laitetta ≥ 4 tuntia/yö. Erillistä ala-analyysiä ei tehty CPAP-hoidon toteuttaneista. Tutkimuspotilaat ja -asetelma kuvastavat kuitenkin tuloksiltaan hyvin nykyisiä hoitokäytäntöjä, joten tulos on merkittävä.

Satunnaistetussa 5 vuoden seurantatutkimuksessa «Parra O, Sánchez-Armengol Á, Capote F ym. Efficacy...»6 arvioitiin CPAP-hoidon vaikutusta ensimmäisen aivoinfarktinsa saaneiden uniapneapotilaiden uusiin kardiovaskulaaritapahtumiin. Potilaat satunnaistettiin joko CPAP-hoitoon (n = 71) tai perinteiseen hoitoon (n = 69). Potilaiden ikä oli keskimäärin 64 vuotta, AHI > 20 (ei tarkempia lukuarvoja), ESS noin 8 ja BMI noin 30 kg/m2. Kardiovaskulaarisairauksien määrän tai näiden riskitekijöiden suhteen ryhmät eivät eronneet toisistaan.

Seurannassa arvioitiin sairastumista uuteen kardiovaskulaaritapahtumaan tai -kuolemaan 5 vuoden aikana. Lopullisessa analyysissä CPAP-ryhmässä oli 57 potilasta (14 kieltäytyi CPAP-hoidosta). CPAP-käyttötunnit olivat keskimäärin 5,3/yö. Todennäköisyys kardiovaskulaaritapahtuman välttämiselle oli CPAP-ryhmässä seuranta-aikana 89,5 % ja kontrolliryhmässä 75,4 %, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (log-rank test 3,565; p = 0,059). Kardiovaskulaarikuolemia CPAP-ryhmässä ei ollut lainkaan, kontrolliryhmässä 7/69 (log-rank test 5,887; p = 0,015); nämä liittyivät erityisesti aivoverenkiertotapahtumiin.

Tutkimuksen perusteella CPAP-hoidolla voitiin vähentää etenkin uusiutuvaan aivoinfarktiin liittyvää kuolleisuutta keskivaikeaa tai vaikeaa uniapneaa sairastavilla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Kyseessä oli kliinisesti mielekäs satunnaistettu tutkimus, jossa kuitenkin potilasmäärät olivat melko pieniä ajatellen kysymyksenasettelua. Uniapnean vaikeusaste ei tutkimuksessa käy tarkemmin ilmi, merkittävä tieto olisi ollut vaikeaa uniapneaa sairastavien osuus. CPAP-hoitoryhmässä hoito toteutui käyttötuntien perusteella hyvin, mutta yli 4 tuntia/vrk käyttäneiden osuus ei ole tiedossa. CPAP-hoitoryhmässä kieltäytymisiä hoidosta oli noin 20 %. Tulos on viitteellinen CPAP-hoidon hyödyn suhteen lähinnä aivoinfarktin uusiutumisriskin vähentämisessä.

Kirjallisuutta

  1. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E ym. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005;365:1046-53 «PMID: 15781100»PubMed
  2. Doherty LS, Kiely JL, Swan V ym. Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome. Chest 2005;127:2076-84 «PMID: 15947323»PubMed
  3. Barbé F, Durán-Cantolla J, Sánchez-de-la-Torre M ym. Effect of continuous positive airway pressure on the incidence of hypertension and cardiovascular events in nonsleepy patients with obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. JAMA 2012;307:2161-8 «PMID: 22618923»PubMed
  4. Peker Y, Glantz H, Eulenburg C ym. Effect of Positive Airway Pressure on Cardiovascular Outcomes in Coronary Artery Disease Patients with Nonsleepy Obstructive Sleep Apnea. The RICCADSA Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med 2016;194:613-20 «PMID: 26914592»PubMed
  5. McEvoy RD, Antic NA, Heeley E ym. CPAP for Prevention of Cardiovascular Events in Obstructive Sleep Apnea. N Engl J Med 2016;375:919-31 «PMID: 27571048»PubMed
  6. Parra O, Sánchez-Armengol Á, Capote F ym. Efficacy of continuous positive airway pressure treatment on 5-year survival in patients with ischaemic stroke and obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. J Sleep Res 2015;24:47-53 «PMID: 25040553»PubMed