Takaisin

Donepetsiilin vaikutus kognitioon Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Raivio ja Tuula Pirttilä†
8.9.2016

Näytön aste: A

Donepetsiili kohentaa kognitiota kaikissa Alzheimerin taudin vaiheissa.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1 arvioitiin donepetsiilin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Meta-analyysissä oli mukana 13 heinäkuuhun 2004 mennessä julkaistua kontrolloitua tutkimusta ja 1 julkaisematon kontrolloitu tutkimus. Tutkimusten kesto vaihteli: 12 viikkoa (n = 3), 24 viikkoa (n = 8), 52 viikkoa (n = 1), 54 viikkoa (n = 1) ja 60 viikkoa (n = 1). Kaikkiaan tutkimuksiin osallistui yhteensä 4 111 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (1 716 lume- ja 2 395 donepetsiiliryhmässä), joiden keski-ikä kaikissa tutkimuksissa vaihteli 70 ja 80 ikävuoden välillä. Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta tutkittavilla oli lievä tai keskivaikea tauti, yhdessä tutkimuksessa keskivaikea tai vaikea tauti.

Donepetsiilin vaikutusta kognitioon arvioitiin käyttäen ADAS-cog- (n = 8) tai MMSE-testiä (n = 9) «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1. Donepetsiilin (5 mg/vrk) vaikutusta arvioitiin 6 tutkimuksessa käyttäen ADAS-cog-testiä. Kaikissa tutkimuksissa donepetsiiliryhmä selviytyi paremmin 12–24 viikon hoidon jälkeen, keskimääräinen ero lumeryhmään 0,90 pistettä. Meta-analyysi 3 tutkimuksesta (potilaita 850) osoitti, että ero ryhmien välillä oli 2,51 pistettä (95 % luottamusväli 3,26–1,76). 3 tutkimuksessa käytettiin MMSE-testiä, ja keskimääräinen ero ryhmien välillä oli 1 piste donepetsiiliryhmän eduksi. 1 tutkimuksessa ero lumeryhmään ei ollut merkitsevä. 2 tutkimuksesta tehdyssä meta-analyysissä ryhmien välillä oli merkitsevä ero, 1,08 pistettä (95 % luottamusväli 0,57–1,58) 12−24 viikon hoidon jälkeen.

Donepetsiilin (10 mg/vrk) vaikutusta arvioitiin 4 tutkimuksessa käyttäen ADAS-cog-testiä, ja kaikissa tutkimuksissa donepetsiiliryhmä selviytyi paremmin, keskimääräinen ero lumeryhmään 2,97 pistettä. Meta-analyysi 2 tutkimuksesta (potilaita 608) osoitti, että ero ryhmien välillä oli 3,01 pistettä (95 % luottamusväli 3,91–2,10). 6 tutkimuksessa käytettiin MMSE-testiä. Kaikissa tutkimuksissa ryhmien välinen ero oli merkitsevä, keskimääräinen ero ryhmien välillä oli 1,5 pistettä. 2 tutkimuksesta tehty meta-analyysi osoitti, että ryhmien välillä on merkitsevä ero, 1,30 pistettä (95 % luottamusväli 0,78–1,82).

1 tutkimuksessa «Rogers SL, Farlow MR, Doody RS ym. A 24-week, doub...»2 ilmoitettiin niiden potilaiden määrä, joilla saavutettiin merkittävä (yli 4 pistettä) koheneminen kognitiossa; lumeryhmä 26,8 %, donepetsiili 5 mg 37,8 % (NNT 9; 95 % luottamusväli 5–113) ja donepetsiili 10 mg 53,5 % (NNT 4; 95 % luottamusväli 3–6).

1 tutkimuksessa (potilaita 286) ero donepetsiilin (10 mg) ja lumeryhmän välillä 52 viikon hoidon jälkeen oli 1,84 pistettä (95 % luottamusväli 0,53–3,15) 52 viikon hoidon jälkeen «Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to ...»3. Toisessa pidemmässä tutkimuksessa (potilaita 486) donepetsiiliryhmän (5 tai 10 mg) MMSE-pisteet heikkenivät 1,5 pistettä ja lumeryhmän 1,75 pistettä 60 viikon hoidon jälkeen. Ero ryhmien välillä oli tilastollisesti merkitsevä «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1, «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, ran...»4tutkittiin donepetsiilihoidon (10 mg/vrk) tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa AT:ssa. Tutkimukseen otettiin pääsääntöisesti kotona asuvia potilaita (n = 290), joiden MMSE oli lähtötilanteessa 5−17 pistettä, ikä 48−92 vuotta (keskimäärin 73,5 vuotta). Tutkimuksen kesto oli 24 viikkoa. Ero donepetsiili- ja lumeryhmän välillä oli MMSE-testissä 1,79 pistettä (p = 0,0019) ja 5,62 SIB-testissä (p < 0,0001).

NICEn meta-analyysin «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1tulokset osoittivat, että donepetsiili annoksilla 5 mg ja 10 mg/vrk tehoaa lievän ja keskivaikean Alzheimerin taudin kognitiivisten oireiden hoidossa ainakin 1 vuoden ajan. Donepetsiili annoksella 10 mg/vrk kohentaa kognitiota myös taudin vaikeassa vaiheessa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Ruotsalaiseen 6 kuukautta kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Winblad B, Kilander L, Eriksson S ym. Donepezil in...»5 osallistui 248 pitkäaikaishoidossa olevaa potilasta (seulottuja 334), joilla oli vaikea AT (MMSE 1−10). Potilaat satunnaistettiin hoito- (donepetsiili 10 mg/vrk, n = 128) tai lumeryhmään (n = 120). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita (keski-ikä 84 vuotta, naisia 76,6 %) ja kykeneviä kävelemään, ainakin avustettuna. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja toimintakyvyn muutos (ADCS–ADL vaikea). Tutkimuksen keskeytti 54 potilasta, yhtä paljon molemmissa ryhmissä. Lopettamisen syy oli haittavaikutus donepetsiiliryhmässä 16 %:lla ja lumeryhmässä 7 %:lla.

Donepetsiiliryhmän kognitio parani (3,4 ± 1,5) ja lumeryhmän kognitio heikkeni (-2,2 ± 1,5) seuranta-aikana, ryhmien välinen ero oli merkitsevä (SIB 5,7; 95 % luottamusväli 1,5−9,8, p = 0,008). Donepetsiili vaikutti kaikkiin kognition osa-alueisiin; kielellisissä toiminnoissa, praksiksessa ja visuospatiaalisissa toiminnoissa ero oli tilastollisesti merkitsevä lumeryhmään verrattuna. MMSE-pisteiden koheneminen oli suurempi donepetsiiliryhmässä (1,5 ± 0,4) verrattuna lumeryhmään (0,1 ± 0,4), (p = 0,01).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kansainväliseen 24 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Black SE, Doody R, Li H ym. Donepezil preserves co...»6osallistui 343 potilasta (seulottuja 543), joilla oli vaikea AT (MMSE 1−12). Potilaat satunnaistettiin hoito- (donepetsiili 10 mg, n = 176) tai lumeryhmään (n = 167). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita ja kykeneviä liikkumaan vähintään pyörätuolilla. Pitkäaikaishoidossa olevat potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Palvelutalossa asuvia oli 8,2 %, loput tutkittavista asui kotona. Suurin osa potilaista oli 75-vuotiaita tai sitä vanhempia (71,2 %), 18,7 % oli yli 84-vuotiaita. Naisia oli 70,3 %. Suurin osa (61,2 %) ei ollut koskaan käyttänyt AT-lääkkeitä. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja yleisvaikutelma (CIBIC-plus). Donepetsiiliryhmästä tutkimuksen lopetti 59 potilasta (33,5 %) ja lumeryhmästä 40 potilasta (24 %). Lopettamisen syy oli haittavaikutus 19,3 %:lla donepetsiili- ja 10,8 %:lla lumeryhmässä

Donepetsiiliryhmässä kognitio (SIB) pysyi samana tai parani 63,3 %:lla ja lumeryhmässä 39,4 %:lla, kognition muutoksen ero oli merkitsevä; donepetsiiliryhmä 0,19 ± 0,97 ja lumeryhmä -5,13 ± 1,01 (p = 0,001, effect size 0,4145). Lumeryhmässä kaikki kognition osa-alueet heikentyivät, kun donepetsiiliryhmässä todettiin paranemista muistissa, kielellisissä toiminnoissa, attentiossa, praksiksessa ja orientaatiossa. Myös MMSE-pisteiden muutoksessa oli merkitsevä ero ryhmien välillä; donepetsiiliryhmä 0,65 ± 0,27 ja lumeryhmä -0,03 ± 0,28 (p = 0,0267).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Japanilaiseen 24 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of...»7 osallistui 302 potilasta (seulottuja 354), joilla oli vaikea AT (MMSE 1−12). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmiin (donepetsiili 10 mg, n = 96, donepetsiili 5 mg /vrk, n = 101) tai lumeryhmään (n = 105). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita ja kykeneviä liikkumaan vähintään pyörätuolilla. Pitkäaikaishoidossa olevat potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaiden keski-ikä oli noin 78 vuotta, ja suurin osa (yli 80 %) oli naisia. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja yleisvaikutelma (CIBIC-plus). Donepetsiiliryhmissä tutkimuksen lopetti 12,9 % (5 mg) ja 20,8 % (10 mg) ja lumeryhmästä 20 %. Lopettamisen syy oli haittavaikutus 13,5 %:lla donepetsiiliryhmässä 10 mg, 7,9 %:lla donepetsiiliryhmässä 5 mg ja 10,5 %:lla lumeryhmässä.

Donepetsiiliryhmissä kognitio (SIB) parani (keskimäärin 2,5 pistettä (5 mg) ja 4,7 pistettä (10 mg)) ja lumeryhmässä heikkeni (keskimäärin -4,2 pistettä), (p < 0,001) 24 viikon aikana. Donepetsiiliryhmissä todettiin merkitsevä annosvaste (p < 0,001).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Howard R, McShane R, Lindesay J ym. Donepezil and ...»8 vuodelta 2012 verrattiin donepetsiilin ja memantiinin tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimukseen otettiin 295 kotona asuvaa potilasta, jotka sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 5–13) ja jotka olivat ennen tutkimusta käyttäneet vähintään 3 kuukauden ajan donepetsiilia. Heidät satunnaistettiin neljän eri ryhmään: 1. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilia, 2. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin, 3. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin ja aloitti memantiinin ja 4. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilin käyttöä ja aloitti memantiinin. Tutkimus kesti 52 viikkoa. Ensisijaisina päätemittareina käytettiin MMSE-testiä ja ADL-mittaria, toissijaisena päätemittarina NPI-testiä ja GHQ-12-mittaria.

Donepetsiilin käyttöä jatkavan ryhmän MMSE oli 52 viikon jälkeen keskimäärin 1,9 pistettä (95 % luottamusväli 1,3–2,5, p < 0,001) korkeampi verrattuna niihin, jotka lopettivat donepetsiilin käytön. Vastaavasti hyöty havaittiin ADL-mittarilla, jolla 52 viikon jälkeen toimintakyvyn heikentymistä mittaavat pisteet olivat 3,0 pistettä matalammat donepetsiiliryhmällä verrattuna ryhmään, joka lopetti donepetsilin käytön (95 % luottamusväli 1,8–4,3, p < 0,001). NPI-mittarilla donepetsiilia käyttävillä havaittiin 2,3 pistettä matalammat arvot verrattuna donepetsiilin lopettaneisiin, (95 % luottamusväli -1,1–5,7, p = 0,08), vastaavat arvot GHQ-12-mittarilla 0,5 pistettä matalammat arvot (95 % luottamusväli -1,0–0,01, p = 0,89), jotka eivät saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tanin ja työryhmän systemaattisessa katsauksessa «Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of ...»9 arvioitiin donepetsiilin, galantamiinin, rivastigmiinin ja memantiinin tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimuksia etsittiin elektronisista tietokannoista, kongressiesitelmistä, väitöskirjaluetteloista sekä Cochrane-tutkimusrekistereistä. Haku kattoi julkaisut marraskuuhun 2013 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset, satunnaistetut sokkoutetut tutkimukset, joissa verrattiin edellä mainittuja lääkkeitä lumeeseen. Meta-analyysiin valikoitui 10 donepetsiili-, 4 galantamiini-, 3 rivastigmiini- ja 6 memantiinitutkimusta, jotka sisälsivät riittävästi tietoa. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin kriteeristöllä, jonka on luonut The Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE Working Group).

Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, yleisvaikutelmaan, käytösoireisiin ja toimintakykyyn. Toissijaisia päätetapahtumia olivat lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset.

Meta-analyysiin donepetsiilin suhteen osallistui yhteensä 3 613 lievää, kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta. Tutkittavien keski-iät olivat eri tutkimuksissa 69,4 (8,8) – 84,5 (5,9) vuotta. Seuranta-aika oli 24 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin kognitiota (ADAS-cog), yleisvaikutelmaa (CIBIC-plus), käytösoireita (NPI) ja toimintakykyä (ADCS-ADL).

Donepetsiilin osalta meta-analyysin yhteenveto kognition suhteen perustuu 4 satunnaistettuun, lumekontrolloituun ja kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla eurooppalaisilla ja yhdysvaltaisilla potilailla. Tässä todettiin merkitsevä, positiivinen vaikutus kognitioon ADAS-cog-mittarilla arvioituna (keskimääräinen muutos intervention ja lumeryhmän välillä) donepetsiilin 5 mg annoksella -1,95 (95 % luottamusväli -2,60 – -1,29) ja donepetsiilin 10 mg annoksella 2,48 (95 % luottamusväli -3,23 – -1,73).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimuksessa muutokset kognitiossa, käytösoireissa ja toimintakyvyssä on ilmoitettu keskiarvojen erona memantiinia käyttäneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa kertomalla paremmaksi tulleiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuutena (responderianalyysi).

Yleiset kommentit:

Yksittäisten tutkimusten potilasmäärät olivat suhteellisen pieniä, mutta kaikkiaan donepetsiilillä tehtyihin tutkimuksiin oli osallistunut kohtalaisen suuri määrä potilaita. Tulokset eri tutkimuksissa olivat yhteneväiset. Seuranta-ajat olivat suhteellisen lyhyet, mutta 2 tutkimuksessa teho osoitettiin vähintään 1 vuoden ajan.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamin and memantine for Alzheimer’s disease. http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm
  2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS ym. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998;50:136-45 «PMID: 9443470»PubMed
  3. Birks J, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD001190 «PMID: 16437430»PubMed
  4. Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease. Neurology 2001;57:613-20 «PMID: 11524468»PubMed
  5. Winblad B, Kilander L, Eriksson S ym. Donepezil in patients with severe Alzheimer's disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet 2006;367:1057-65 «PMID: 16581404»PubMed
  6. Black SE, Doody R, Li H ym. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007;69:459-69 «PMID: 17664405»PubMed
  7. Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer's disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25:399-407 «PMID: 18391486»PubMed
  8. Howard R, McShane R, Lindesay J ym. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012;366:893-903 «PMID: 22397651»PubMed
  9. Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis 2014;41:615-31 «PMID: 24662102»PubMed