Takaisin

Donepetsiilin vaikutus käytösoireisiin Alzheimerin taudissa

Näytönastekatsaukset
Minna Raivio ja Tuula Pirttilä †
9.9.2016

Näytön aste: B

Donepetsiili 10 mg/vrk ilmeisesti vähentää käytösoireita kaikissa Alzheimerin taudin vaiheissa.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1 arvioitiin donepetsiilin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Meta-analyysissä on mukana 13 heinäkuuhun 2004 mennessä julkaistua kontrolloitua tutkimusta ja 1 julkaisematon kontrolloitu tutkimus. Tutkimusten kesto vaihteli: 12 viikkoa (n = 3), 24 viikkoa (n = 8), 52 viikkoa (n = 1), 54 viikkoa (n = 1) ja 60 viikkoa (n = 1). Kaikkiaan tutkimuksiin osallistui yhteensä 4 111 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (1 716 lumeryhmässä ja 2 395 donepetsiiliryhmässä), joiden keski-ikä kaikissa tutkimuksissa vaihteli 70 ja 80 ikävuoden välillä. Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta tutkittavilla oli lievä tai keskivaikea tauti, yhdessä tutkimuksessa keskivaikea tai vaikea tauti.

Donepetsiilin vaikutusta käytösoireisiin lievässä tai keskivaikeassa Alzheimerin taudissa on arvioitu 4 tutkimuksessa käyttäen NPI-mittaria. Kolmessa 12−24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa ero donepetsiiliryhmän (10 mg/vrk) ja lumeryhmän välillä oli merkitsevä ero (3,16, 5,92 ja 6,2 pistettä), mutta 52 ja 60 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa ei donepetsiili- ja lumeryhmien välillä ollut eroa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa «Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, ran...»2 tutkittiin donepetsiilihoidon (10 mg/vrk) tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimukseen otettiin pääsääntöisesti kotona asuvia potilaita (n = 290), joiden MMSE oli lähtötilanteessa 5−17 pistettä, ikä 48−92 vuotta (keskimäärin 73,5 vuotta). Tutkimuksen kesto oli 24 viikkoa. Ryhmien välillä oli tilastollisesti merkitsevä ero, 5,64 pistettä, donepetsiiliryhmän hyväksi.

Tutkimukset osoittavat, että donepetsiili annoksella 10 mg/vrk saattaa vähentää käytösoireita lyhytkestoisessa hoidossa (12−24 viikkoa).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Ruotsalaiseen 6 kuukautta kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Winblad B, Kilander L, Eriksson S ym. Donepezil in...»3 osallistui 248 pitkäaikaishoidossa olevaa potilasta (seulottuja 334), joilla oli vaikea Alzheimerin tauti (MMSE 1−10). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmään (donepetsiili 10 mg/vrk, n = 128) tai lumeryhmään (n = 120). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita (keski-ikä 84 vuotta, naisia 76,6 %) ja kykeneviä kävelemään ainakin avustettuna. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja toimintakyvyn muutos (ADCS–ADL vaikea). Tutkimuksen keskeytti 54 potilasta, yhtä paljon molemmissa ryhmissä. Lopettamisen syy oli haittavaikutus donepetsiiliryhmässä 16 %:lla ja lumeryhmässä 7 %:lla.

Käytösoireet vähenivät molemmissa ryhmissä eikä ryhmien välillä ollut merkitsevää eroa (NPI;-3,2 ± 1,3 vs -1,7 ± 1,4, p = 0,43).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kansainväliseen 24 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Black SE, Doody R, Li H ym. Donepezil preserves co...»4 osallistui 343 potilasta (seulottuja 543), joilla oli vaikea Alzheimerin tauti (MMSE 1−12). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmään (donepetsiili 10 mg, n = 176) tai lumeryhmään (n = 167). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita ja kykeneviä liikkumaan vähintään pyörätuolilla. Pitkäaikaishoidossa olevat potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Palvelutalossa asuvia oli 8,2 %, loput tutkittavista asuivat kotona. Suurin osa potilaista oli 75-vuotiaita tai sitä vanhempia (71,2 %), 18,7 % oli yli 84-vuotiaita. Naisia oli 70,3 %. Suurin osa (61,2 %) ei ollut koskaan käyttänyt Alzheimerin tautilääkkeitä. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja yleisvaikutelma (CIBIC-plus). Donepetsiiliryhmästä tutkimuksen lopetti 59 potilasta (33,5 %) ja lumeryhmästä 40 potilasta (24 %). Lopettamisen syy oli haittavaikutus 19,3 %:lla donepetsiiliryhmässä ja 10,8 %:lla lumeryhmässä.

Käytösoireet vähenivät molemmissa ryhmissä eikä ryhmien välillä ollut merkitsevää eroa (NPI;-1,91 ± 1,33 vs -3,31 ± 1,38, p = 0,4612).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Japanilaiseen 24 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of...»5 osallistui 302 potilasta (seulottuja 354), joilla oli vaikea Alzheimerin tauti (MMSE 1−12). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmiin (donepetsiili 10 mg, n = 96, donepetsiili 5 mg /vrk, n = 101) tai lumeryhmään (n = 105). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita ja kykeneviä liikkumaan vähintään pyörätuolilla. Pitkäaikaishoidossa olevat potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaiden keski-ikä oli noin 78 vuotta, ja suurin osa (yli 80 %) oli naisia. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja yleisvaikutelma (CIBIC-plus). Donepetsiiliryhmissä tutkimuksen lopetti 12,9 % (5 mg) ja 20,8 % (10 mg) ja lumeryhmästä 20 %. Lopettamisen syy oli haittavaikutus 13,5 %:lla donepetsiiliryhmässä 10 mg, 7,9 % donepetsiiliryhmässä 5 mg ja 10,5 %:lla lumeryhmässä.

Käytösoireet (BEHAVE-AD) vähenivät kaikissa ryhmissä eikä ryhmien välillä ollut merkitsevää eroa: lume -0,5 ± 0,6, 5 mg -0,5 ± 0,6 ja 10 mg -0,1 ± 0,6.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Tanskalaisjohtoisessa tutkimuksessa «Waldemar G, Gauthier S, Jones R ym. Effect of done...»6 yhdistettiin data kahdesta RCT-donepetsiilityöstä ja arvioitiin donepetsiilin vaikutusta apatiaan lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Potilaiden (N = 576) MMSE oli 10–26, donepetsiiliannos 10 mg/vrk, seuranta-aika 24 viikkoa ja päätemuuttujana NPI. Donepetsiiliryhmässä oli 286 potilasta, lumeryhmässä 290.

Apatiaa esiintyi neuropsykiatrisista oireista eniten. Donepetsiililla voitiin merkitsevästi lykätä apatiaa lievän ja keskivaikean vaiheen Alzheimerin tautia sairastavilla henkilöillä verrattuna lumeeseen (p = 0,01). Lisäksi motorisen levottomuuden esiintyminen lykkääntyi merkitsevästi donepetsiilia käyttävillä (p = 0,04). Myös deluusiot (p = 0,04) ja hallusinaatiot (p = 0,03) vähenivät verrattuna lumeeseen. Eroja ei saatu muissa NPI-osa-alueissa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Howard R, McShane R, Lindesay J ym. Donepezil and ...»7 vuodelta 2012 verrattiin donepetsiilin ja memantiinin tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimukseen otettiin 295 kotona asuvaa potilasta, jotka sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 5–13) ja jotka olivat ennen tutkimusta käyttäneet vähintään 3 kuukauden ajan donepetsiilia. Heidät satunnaistettiin neljän eri ryhmään: 1. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilia, 2. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin, 3. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin ja aloitti memantiinin ja 4. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilin käyttöä ja aloitti memantiinin. Tutkimus kesti 52 viikkoa. Ensisijaisina päätemittareina käytettiin MMSE-testiä ja Bristol Activities of Daily Living -mittaria (BADLS), toissijaisena päätemittarina NPI-testiä ja GHQ-12-mittaria.

Donepetsiilin käyttöä jatkavan ryhmän MMSE oli 52 viikon jälkeen keskimäärin 1,9 pistettä (95 % luottamusväli 1,3–2,5, p < 0,001) korkeampi verrattuna niihin, jotka lopettivat donepetsiilin käytön. Vastaavasti hyöty havaittiin BADLS-mittarilla, jolla 52 viikon jälkeen toimintakyvyn heikentymistä mittaavat pisteet olivat 3,0 pistettä matalammat donepetsiiliryhmällä verrattuna ryhmään, joka lopetti donepetsilin käytön (95 % luottamusväli 1,8–4,3, p < 0,001). NPI-mittarilla donepetsiilia käyttävillä havaittiin 2,3 pistettä matalammat arvot verrattuna donepetsiilin lopettaneisiin (95 % luottamusväli -1,1–5,7, p = 0,08), vastaavasti GHQ-12-mittarilla todettiin 0,5 pistettä matalammat arvot (95 % luottamusväli -1,0–0,01, p = 0,89), jotka eivät jääneet merkitseviksi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tanin ja työryhmän systemaattisessa katsauksessa «Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of ...»8 arvioitiin donepetsiilin, galantamiinin, rivastigmiinin ja memantiinin tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimuksia etsittiin elektronisista tietokannoista, kongressiesitelmistä, väitöskirjaluetteloista ja Cochrane-tutkimusrekistereistä. Haku kattoi julkaisut marraskuuhun 2013 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset, satunnaistetut sokkoutetut tutkimukset, joissa verrattiin edellä mainittuja lääkkeitä lumeeseen. Meta-analyysiin valikoitui 10 donepetsiili-, 4 galantamiini-, 3 rivastigmiini- ja 6 memantiinitutkimusta, jotka sisälsivät riittävästi tietoa. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin kriteeristöllä, jonka on luonut The Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE Working Group).

Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, yleisvaikutelmaan, käytösoireisiin ja toimintakykyyn. Toissijaisia päätetapahtumia olivat lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset.

Meta-analyysiin donepetsiilin suhteen osallistui yhteensä 3 613 lievää, kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta. Tutkittavien keski-iät olivat eri tutkimuksissa 69,4 (8,8) – 84,5 (5,9) vuotta. Seuranta-aika oli 24 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin kognitiota (ADAS-cog), yleisvaikutelmaa (CIBIC-plus), käytösoireita (NPI) ja toimintakykyä (ADCS-ADL).

Donepetsiilin osalta meta-analyysin yhteenveto käytösoireiden suhteen perustuu 3 satunnaistettuun, lumekontrolloituun ja kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen lievää ja keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla eurooppalaisilla ja yhdysvaltaisilla potilailla. Tässä todettiin merkitsevä, positiivinen vaikutus käytösoireisiin NPI-mittarilla arvioituna donepetsiilin 10 mg:n annoksella -2,72 (95 % luottamusväli -4,92 – -0,52). Donepetsiilin 5 mg:n annoksella ei ollut merkitsevää vaikutusta toimintakykyyn.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksessa muutokset kognitiossa, käytösoireissa ja toimintakyvyssä on ilmoitettu keskiarvojen erona memantiinia käyttäneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa kertomalla paremmaksi tulleiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuutena (responderianalyysi).

Yleiset kommentit:

Artikkelit «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1, «Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, ran...»2: Yksittäisten tutkimusten potilasmäärät olivat suhteellisen pieniä. Käytösoireiden esiintyvyys oli tehdyissä tutkimuksissa ylipäätään huomattavasti vaihtelevaa.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamin and memantine for Alzheimer’s disease. http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm
  2. Feldman H, Gauthier S, Hecker J ym. A 24-week, randomized, double-blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease. Neurology 2001;57:613-20 «PMID: 11524468»PubMed
  3. Winblad B, Kilander L, Eriksson S ym. Donepezil in patients with severe Alzheimer's disease: double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet 2006;367:1057-65 «PMID: 16581404»PubMed
  4. Black SE, Doody R, Li H ym. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007;69:459-69 «PMID: 17664405»PubMed
  5. Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer's disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25:399-407 «PMID: 18391486»PubMed
  6. Waldemar G, Gauthier S, Jones R ym. Effect of donepezil on emergence of apathy in mild to moderate Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2011;26:150-7 «PMID: 20597141»PubMed
  7. Howard R, McShane R, Lindesay J ym. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012;366:893-903 «PMID: 22397651»PubMed
  8. Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis 2014;41:615-31 «PMID: 24662102»PubMed