Takaisin

Galantamiinin vaikutus kognitioon Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Raivio ja Tuula Pirttilä Ɨ
9.9.2016

Näytön aste: A

Galantamiini kohentaa kognitiota ja vuosien aikana hidastaa sen laskua Alzheimerin taudin kaikissa vaiheissa.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 «http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm»1 arvioitiin galantamiinin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Katsauksessa oli mukana 6 heinäkuuhun 2004 mennessä julkaistua kontrolloitua tutkimusta ja 1 julkaisematon kontrolloitu tutkimus, joissa on tutkittu galantamiinin tehoa annoksilla 8−36 mg/vrk. Tutkimusten kesto vaihteli: 3 kuukautta (n = 3), 5 kuukautta (n = 1), ja 6 kuukautta (n = 2). Kaikkiaan tutkimuksiin osallistui yhteensä 3 324 lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (1 051 lume- ja 2 273 galantamiiniryhmässä), joiden keski-ikä kaikissa tutkimuksissa vaihteli 70 ja 80 ikävuoden välillä.

Vaikutusta kognitioon arvioitiin kaikissa tutkimuksissa käyttäen ADAS-cog-testiä (n = 6). Kaikissa tutkimuksissa galantamiiniryhmä (annoksilla 16−36 mg/vrk) selviytyi merkitsevästi paremmin hoidon jälkeen. Meta-analyysi osoitti, että ero galantamiinin (24 mg/vrk) ja lumeryhmän välillä (potilaita 981) oli 3 kuukauden hoidon jälkeen 3,00 pistettä (95 % luottamusväli 5,23–0,77) ja 6 kuukauden hoidon jälkeen 3,41 pistettä (95 % luottamusväli 4,20–2,63). Annoksella 32 mg/vrk ero lumeryhmään (potilaita 836) on 3,29 pistettä (95 % luottamusväli 4,14–2,45) 6 kuukauden hoidon jälkeen ja annoksella 24−32 mg/vrk (potilaita 744) 1,65 pistettä (95 % luottamusväli 2,43–0,87) 6 kuukauden hoidon jälkeen.

3 tutkimuksessa ilmoitettiin niiden potilaiden määrä, joilla saavutettiin merkittävä (yli 4 pistettä) koheneminen kognitiossa: ero lumeryhmään annoksella 16 mg/vrk 16 % (NNT 6; 95 % luottamusväli 4–12), annoksella 24 mg/vrk 14−17,4 % (NNT 6; 95 % luottamusväli 5–10) ja annoksella 32 mg/vrk 17 % (NNT 6; 95 % luottamusväli 4–10).

NICEn meta-analyysin tulokset osoittivat, että galantamiinilla annoksilla 16−32 mg/vrk on tehoa lievän ja keskivaikean Alzheimerin taudin kognitiivisten oireiden hoidossa ainakin puolen vuoden ajan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa «Burns A, Bernabei R, Bullock R ym. Safety and effi...»2 tutkittiin galantamiinin tehoa vanhainkodissa asuvilla, vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Seulotuista 505 potilaasta tutkimuksen aloitti 407 potilasta. Potilaat satunnaistettiin galantamiini- (n = 207) tai lumeryhmään (n = 200). Potilaat olivat 40−95-vuotiaita (keskiarvo 83,5 vuotta, naisia 81 %), MMSE 5−12 pistettä, liikuntakykyisiä ja heidän kuulonsa ja näkönsä tuli olla riittävän hyvä testeistä selviytymiselle. Valtaosalla (80,3 %) oli puhdas Alzheimerin tauti, lopuilla oli Alzheimerin taudin lisäksi vaskulaarisia muutoksia aivoissa. Tutkimuksesta jätettiin pois potilaat, joilla oli niin vaikea kardiovaskulaarinen sairaus, että 6 kuukautta kestävä tutkimus ei olisi onnistunut.

Aikaisempi AT-lääkitys tuli olla lopetettu vähintään 3 kuukautta ennen tutkimusta. Galantamiinin ylläpitoannos oli 16−24 mg/vrk (87 % 24 mg/vrk). Tutkimuksen keskeytti 78 potilasta (19 %), yhtä paljon kummassakin ryhmässä. Tutkimuksen lopettaneilla potilailla, joista oli tarvittavat tiedot (162 galantamiini- ja 149 lumeryhmässä), galantamiini paransi kognitiota (SIB) 26 viikon jälkeen 1,9 pistettä, kun lumeryhmässä kognitio heikkeni 3,0 pistettä, ryhmien välinen ero 4,36 pistettä (95 % luottamusväli 1,3−7,5). Tulos oli vastaava myös LOCF-analyysissä. Päivittäinen toimintakyky heikentyi molemmissa ryhmissä eikä ryhmien välillä todettu merkittäviä eroja.

Galantamiinin siedettävyys oli hyvä eikä galantamiiniryhmässä esiintynyt mitään haittatapahtumaa merkitsevästi enemmän kuin lumeryhmässä. Kuolemantapauksia oli galantamiiniryhmässä merkitsevästi vähemmän kuin lumeryhmässä (4 % vs 11 %, p = 0,012). Galantamiiniryhmän paino laski ja sydämen syke laski enemmän kuin lumeryhmässä mutta merkittävän bradykardian (syke alle 50) esiintyvyydessä ei ollut eroja ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Hager ym. 2014 amerikkalaisessa monikeskus-RCT:ssa «Hager K, Baseman AS, Nye JS ym. Effects of galanta...»3 tutkittiin 2 vuoden ajan galantamiinin tehoa ja turvallisuutta lievää ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla. Kognitiota arvioitiin MMSE-testillä 24 kuukauden kohdalla sekä galantamiinia (n = 1 024) että lumetta saaneilla (n = 1 021). Keski-ikä oli 73 vuotta, MMSE keskimäärin 19/30. Kognitio heikkeni lumetta saaneilla enemmän kuin galantamiiniryhmässä (HR -2,14 vs -1,41, p < 0,001). Mortaliteetti oli selvästi pienempi galantamiiniryhmällä (HR 0,58, p < 0,011). Toimintakyky DAD-muutoksella arvioituna oli parempi galantamiiniryhmässä (-8,16 [SD 17,25]) lumeryhmään (-10,81 [SD 18,27]) verrattuna (p = 0,002).

Galantamiinin pitkäaikainen käyttö on turvallista ja se vähentää mortaliteettia ja parantaa kognitiota ja arkiselviytymistä lievää ja keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksessa käytetty MMSE-mittari kognition arvioinnissa on heikko osoittamaan merkitseviä muutoksia verrattuna ADAS-cog-mittariin.

Monikansallisessa laajassa retrospektiivisessä tutkimuksessa «Kavanagh S, Van Baelen B, Schäuble B. Long-term ef...»4 7 vuoden ajalta analysoitiin yhteensä 258 (kysely alun perin 1 728:lle) lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta, joille oli aloitettu galantamiinilääkitys. Heistä osa oli jatkanut lääkitystä eripituisia aikoja, osa lopettanut lääkityksen kokonaan. Päätetapahtuma oli MMSE-muutos ajan funktiona, kun arvioitiin galantamiinin pitkäaikaista tehoa.

Galantamiinin käyttäjillä MMSE-lasku/vuosi oli keskimäärin 2,4 pistettä (SD 6,0), kun heillä, jotka olivat lopettaneet galantamiinin käytön, MMSE-lasku/vuosi oli 4,5 pistettä (SD 6,4). Niillä, jotka vaihtoivat toiseen AKE-lääkkeeseen, MMSE-lasku/vuosi oli 2,6 pistettä (SD 5,5). Galantamiinin pitkäaikainen (yli 3 vuotta) käyttö hidastaa kognition alenemaa MMSE-testillä mitattuna verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut lääkehoitoa. Galantamiinin lopetus alle 1 vuoden kuluessa johtaa kognition nopeampaan heikkenemiseen, mikä vastaa täysin hoitamattomia potilaita. Kaikissa tuloksissa p < 0,001.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tanin ja työryhmän systemaattisessa katsauksessa «Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of ...»5 arvioitiin donepetsiilin, galantamiinin, rivastigmiinin ja memantiinin tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimuksia etsittiin elektronisista tietokannoista, kongressiesitelmistä, väitöskirjaluetteloista ja Cochrane-tutkimusrekistereistä. Haku kattoi julkaisut marraskuuhun 2013 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset, satunnaistetut sokkoutetut tutkimukset, joissa verrattiin edellä mainittuja lääkkeitä lumeeseen. Meta-analyysiin valikoitui 10 donepetsiili-, 4 galantamiini-, 3 rivastigmiini- ja 6 memantiinitutkimusta, jotka sisälsivät riittävästi tietoa. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin kriteeristöllä, jonka on luonut The Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE Working Group). Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, yleisvaikutelmaan, käytösoireisiin ja toimintakykyyn. Toissijaisia päätetapahtumia olivat lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset.

Meta-analyysiin galantamiinin suhteen osallistui yhteensä 2 265 lievää, kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta. Tutkittavien keski-iät olivat eri tutkimuksissa 77,1 (0,5) – 83,7 (5,7) vuotta. Seuranta-aika oli 24 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin kognitiota (ADAS-cog), yleisvaikutelmaa (CIBIC-plus), käytösoireita (NPI) ja toimintakykyä (ADCS-ADL).

Galantamiinin osalta meta-analyysin yhteenveto kognition suhteen perustuu 3 satunnaistettuun, lumekontrolloituun ja kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla eurooppalaisilla ja yhdysvaltaisilla potilailla. Tässä todettiin merkitsevä, positiivinen vaikutus toimintakykyyn ADAS-cog- mittarilla arvioituna (muutos interventio- ja lumeryhmien välillä) galantamiinin 24 mg annoksella -3,03 (95 % luottamusväli -3,66 – -2,41), ja 32 mg annoksella -3,2 (95 % luottamusväli -3,28 – -3,12).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Tutkimuksessa muutokset kognitiossa, käytösoireissa ja toimintakyvyssä on ilmoitettu keskiarvojen erona memantiinia käyttäneiden ja lumelääkettä saaneiden välillä. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa kertomalla paremmaksi tulleiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuutena (responderianalyysi).

Yleiset kommentit:

Yksittäisten tutkimusten potilasmäärät olivat suhteellisen pieniä, mutta kaikkiaan galantamiinilla tehtyihin tutkimuksiin oli osallistunut kohtalaisen suuri määrä potilaita. Tulokset eri tutkimuksissa olivat yhteneväiset. Myös vaikutuksen kesto säilyi seurantatutkimuksessa ainakin 2 vuoden ja retrospektiivisessa tutkimuksessa 7 vuoden ajan.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamin and memantine for Alzheimer's disease. http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ1001.htm
  2. Burns A, Bernabei R, Bullock R ym. Safety and efficacy of galantamine (Reminyl) in severe Alzheimer's disease (the SERAD study): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet Neurol 2009;8:39-47 «PMID: 19042161»PubMed
  3. Hager K, Baseman AS, Nye JS ym. Effects of galantamine in a 2-year, randomized, placebo-controlled study in Alzheimer's disease. Neuropsychiatr Dis Treat 2014;10:391-401 «PMID: 24591834»PubMed
  4. Kavanagh S, Van Baelen B, Schäuble B. Long-term effects of galantamine on cognitive function in Alzheimer's disease: a large-scale international retrospective study. J Alzheimers Dis 2011;27:521-30 «PMID: 21891871»PubMed
  5. Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis 2014;41:615-31 «PMID: 24662102»PubMed