Takaisin

Psykoosilääkkeet, aivoverenkiertohäiriöt ja kuolleisuus käytösoireista kärsivillä muistisairauspotilailla

Näytönastekatsaukset
Hannu Koponen ja Risto Vataja
13.9.2016

Näytön aste: B

Psykoosilääkkeiden käyttöön vaikeista käytösoireista kärsivillä muistisairauspotilailla ilmeisesti liittyy aivoverenkiertohäiriöiden ja kuolleisuuden lisääntymisen riski.

Uusien neuroleptien tehoa ja turvallisuutta dementiapotilaiden harhaluuloisuuden, aggression ja levottomuuden hoidossa selvitettiin Schneiderin ym. meta-analyysissa «Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Efficacy and a...»1 kaikkiaan 15 (3 tutkimusta aripipratsolilla, 5 olantsapiinilla, 3 ketiapiinilla ja 4 risperidonilla) huhtikuun loppuun 2005 mennessä julkaistun satunnaistetun, kontrolloidun kaksoissokkoutetun tutkimuksen perusteella. Analyysiin otettiin mukaan myös julkaisemattomia ja kongresseissa esitettyjä tutkimuksia. Kaikkiaan 3 353 potilasta sai vaikuttavaa lääkettä (603 aripipratsolia, 1 184 olantsapiinia, 391 ketiapiinia, 1 175 risperidonia) ja 1 757 lumetta. 6 tutkimukseen otettiin mukaan Alzheimerin taudin lisäksi muitakin dementiapotilaita. Potilaiden keski-ikä oli 81,2 vuotta (SD 7,8 vuotta) ja 70 % potilaista oli naisia. MMSE:n keskiarvo oli 11,3 (vaihteluväli 5,4−21,5).

Tutkimusten laatu vaihteli: satunnaistaminen ja sokkoutusmenettely oli useimmissa tutkimuksissa heikosti esitetty. Metodien kuvaamisen tarkkuus ja toissijaisten vastemuuttujien raportointi oli hyvin vaihtelevaa. Vasteen kokoa (effect size) ei kyetty kaikissa tutkimuksissa laskemaan tutkimusten puutteellisen tuloksen raportoinnin vuoksi.

Edellä mainitun meta-analyysin perusteella aivoverenkiertohäiriöriski oli suurempi neurolepteja saaneilla (OR 2,13;95 % luottamusväli 1,20−3,75, p = 0,009). Yksittäisistä lääkkeistä kuitenkin vain risperidonilla riski oli lisääntynyt (OR 3,43; 95 % luottamusväli 1,60−7,32, p = 0,001); 3,1 % risperidonia saaneista vs 1,0 % lumetta saaneista.

Kuolemantapauksia sattui neurolepteja saaneilla lumetta enemmän (OR 1,54; 95 % luottamusväli 1,06−2,23; p = 0,02), mutta minkään yksittäisen lääkkeen kohdalla kuoleman riski ei ollut lumetta suurempi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltain lääkintäviranomainen on 17 dementiaan liittyvän psykoosin lumekontrolloidun hoitotutkimuksen (aktiiveina lääkkeinä käytettiin aripipratsolia, olantsapiinia, ketiapiinia tai risperidonia; potilaita yhteensä 5 016) meta-analyysissa «U.S. Food and Drug Administration > Home > Drugs >...»2 «http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/default.htm»1 todennut toisen polven psykoosilääkkeiden käyttöön liittyvän 4,5 %:n kuolleisuuden, lumeryhmässä kuolleisuus oli 2,6 %. Meta-analyysissa ei tullut esille erityistä kuolleisuutta selittävää syytä tai mekanismia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Maust ja työtoverit selvittivät retrospektiivisessä tapaus-verrokkitutkimuksessaan «Maust DT, Kim HM, Seyfried LS ym. Antipsychotics, ...»3 psykoosilääkkeiden, valproaatin ja masennuslääkkeiden käyttöön liittyvää kuolleisuuden lisääntymistä käytösoireista kärsivillä muistisairauspotilailla. Tutkimus suoritettiin yhdysvaltalaisessa Veterans Administration -hoitojärjestelmässä vuosien 1998 ja 2009 välisenä aikana. Tutkimukseen osallistui kaikkiaan 90 786 yli 65-vuotiasta dementiadiagnoosin saanutta potilasta, joista 46 008:lle aloitettiin psykoosilääke (haloperidoli, olantsapiini, ketiapiini tai risperidoni), valproaatti tai masennuslääke käytösoireiden takia. Tutkimuksesta suljettiin pois ne potilaat, joilla valproaatin aloitussyy oli epilepsia.

Tutkimuksessa tarkasteltiin jonkin edellä mainitun lääkkeen käytön aloittamista seuraavaa kuolleisuutta ensimmäisten 180 hoitovuorokauden aikana. Adjustoinnissa otettiin huomioon ikä, rotu, sukupuoli, dementian kesto, deliriumin esiintyminen, sairaalahoidon tai hoitokotisijoituksen kesto ennen tutkimukseen mukaantuloa sekä hoitolaitoksen tiedot (sijainti, koko), ja kuolleisuutta verrattiin masennuslääkehoidon aloittaneiden potilaiden kuolleisuuteen. Tutkimuksen toisessa osassa selvitettiin lisäksi olantsapiini-, ketiapiini- tai risperidonilääkityksen aloittaneiden potilaiden kuolleisuuden absoluuttista muutosta. Annosvaikutusta tutkittaessa lääkeannokset jaettiin 3 osaan: matala annos haloperidoli-ekvivalenteissa alle 1,5 mg, keskisuuri 1,5–3 mg ja korkea yli 3 mg haloperidolia tai vastaava annos muuta psykoosilääkettä/vrk.

Verrattuna kaltaistettuihin lääkehoitoa käyttämättömiin potilaisiin haloperidolia saaneiden potilaiden kuolleisuusriskin lisääntyminen oli suurin (3,8 %; 95 % luottamusväli 1,0–6,6 %, p < 0,01; NNH 26; 95 % luottamusväli 15–99), seuravaksi suurin riski oli risperidonia saaneilla potilailla (3,7 %; 95 % luottamusväli 2,2–5,3 %; p < 0,01; NNH 27; 95 % luottamusväli 19–46). Olantsapiinia saaneiden potilaiden riski oli 2,5 % (95 % luottamusväli 0,3–4,7; p = 0,02) ja NNH-luku 40 (95 % luottamusväli 21–312), ketiapiinilla riskilisä oli 2,0 % (95 % luottamusväli 0,7–3,3 %; p < 0,01) ja NNH 50 (95 % luottamusväli 30–150). Verrattuna masennuslääkettä saaneisiin potilaisiin kuolleisuusriski vaihteli haloperidolia saaneiden 12,3 %:sta (95 % luottamusväli 8,6–16,0 %; NNH 8; 95 % luottamusväli 6–12) ketiapiinia saaneiden 3,2 %:iin (95 % luottamusväli 1,6–4,9; NNH 31; 95 % luottamusväli 21–62). Psykoosilääkeryhmässä kuolleisuuden lisääntymisellä oli yhteys annoksen kokoon: kuolleisuus oli 3,5 % suurempi korkeaa lääkeannosta saaneiden ryhmässä (95 % luottamusväli 0,5–6,5 %; p = 0,02). Verrattuna suoraan ketiapiiniin annosriippuvainen kuolleisuusriski oli suurempi risperidonilla (1,7 %; 95 % luottamusväli 0,6–2,8; p = 0,03) ja olantsapiinilla (1,5 %; 95 % luottamusväli 0,02–3,0 %; p = 0,47). Valproaattia saaneiden kuolleisuusriski oli 4,1 % (95 % luottamusväli -1,0–9,2, NNH:ta ei määritetty) ja masennuslääkeryhmässä 0,6 % (95 % luottamusväli 0,3–0,9; NNH 166; 95 % luottamusväli 107–362).

Tutkijoiden mukaan psykoosilääkkeiden käyttöön liittyvä kuolleisuuden lisäys voi olla aiempia havaintoja «Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Efficacy and a...»1 suurempi. Tutkimusasetelmasta johtuen potilaita ei satunnaistettu eri hoitoryhmiin, ja osa kuolleisuuseroista voi tutkijoiden mukaan liittyä eroihin oireiston vaikeusasteessa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti:Tutkimuksessa oli tutkimusasetelmaan liittyviä rajoitteita, koska lääkehoidon aloittamisen aikana eri lääkeryhmissä käytösoireiden vaikeusaste on voinut olla erilainen. Tätä pystyttiin arvioimaan vain epäsuorasti. Kuitenkin ao. tutkimuksessa todettu kuolleisuuden lisääntyminen psykoosilääkeannoksen kasvaessa tulisi ottaa huomioon psykoosilääkehoidon suunnittelussa.

Ballardin ja työtovereiden tutkimuksessa «Ballard C, Hanney ML, Theodoulou M ym. The dementi...»4 128 alun perin 165:sta Alzheimerin tautia sairastavasta käytösoireisesta potilaasta satunnaistettiin joko jatkamaan käytösoireisiin kohdennettua psykoosilääkettä (tioridatsiini, klooripromatsiini, haloperidoli 26 %:lla, trifluoperatsiini tai risperidoni 67 %:lla) tai siirtymään lumelääkkeen käyttöön. Edellä mainittu psykoosilääkehoito oli kestänyt vähintään 3 kuukautta ennen satunnaistamista. Tutkimuksen päätulosmuuttuja oli 12 kuukauden kuolleisuus.

12 kuukauden kuluttua lääkehoitoa jatkaneiden potilaiden ryhmässä oli elossa 70 % (95 % luottamusväli 58–80 %) ja lumeelle siirtyneiden ryhmässä 77 % (95 % luottamusväli 64–85 %). Tutkimuksen tänä aikana keskeyttäneitä oli kummassakin ryhmässä yhtä paljon (6 osallistujaa). Eloonjäämisero oli Kaplan-Mayers-analyysissä merkittävä (p = 0,02). Puhelinseurannan perusteella 24 kuukauden kuluttua tutkimuksen alusta elossa oli lääkeryhmässä 46 % ja lumeryhmässä 71 %. 36 kuukauden kuluttua lääkeryhmässä oli elossa 30 % ja lumeryhmässä 59 %. Kuolintodistus saatiin 78 %:lta kuolleista (59/76 vainajaa), joiden mukaan vaskulaariset kuolemat olivat yleisempiä lumeryhmässä, eikä psykoosilääkettä jatkaneiden potilaiden ryhmässä todettu lisääntynyttä aivoverenkiertohäiriöiden määrää.

Tutkijoiden johtopäätösten mukaan psykoosilääkkeillä on oma tärkeä ja rajattu sijansa Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden hoidossa, mutta tarpeetonta tai tarpeettoman pitkää psykoosilääkehoitoa tulee välttää.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

Euroopan lääkeviraston (EMEA) ihmislääkekomitean (CHMP) raportissa «European Medicines Agency. CHMP assessment report ...»5, «http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/opiniongen/Conventional_ %20Antipsychotics_Article5.3-Appendix1-CHMPAR.pdf»2 todetaan 1,6−1,7-kertaisen ylikuolevuuden olevan psykoosilääkkeiden luokkaominaisuuden ja esiintyvän sekä tavanomaisia että toisen polven psykoosilääkkeitä käytettäessä. CHMP on hyväksynyt suun kautta otettavan risperidonin kohtalaiseen tai vaikeaan Alzheimerin tautiin liittyvien pitkäkestoisten aggressioiden lyhytkestoiseen, korkeintaan 6 viikkoa kestävään hoitoon.

Kirjallisuutta

  1. Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Efficacy and adverse effects of atypical antipsychotics for dementia: meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Am J Geriatr Psychiatry 2006;14:191-210 «PMID: 16505124»PubMed
  2. U.S. Food and Drug Administration > Home > Drugs > Drug Safety and Availability > Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers. Internet-linkki: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/default.htm
  3. Maust DT, Kim HM, Seyfried LS ym. Antipsychotics, other psychotropics, and the risk of death in patients with dementia: number needed to harm. JAMA Psychiatry 2015;72:438-45 «PMID: 25786075»PubMed
  4. Ballard C, Hanney ML, Theodoulou M ym. The dementia antipsychotic withdrawal trial (DART-AD): long-term follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2009;8:151-7 «PMID: 19138567»PubMed
  5. European Medicines Agency. CHMP assessment report on conventional antipsychotics. EMEA/CHMP/590557/2008. Internet-linkki: http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/opiniongen/Conventional_ %20Antipsychotics_Article5.3-Appendix1-CHMPAR.pdf