Takaisin

Memantiinin vaikutus käytösoireisiin keskivaikean ja vaikean Alzheimerin taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Minna Löppönen ja Jaana Suhonen
13.9.2016

Näytön aste: A

Memantiini vähentää käytösoireita keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla.

Cochranen systemaattisessa katsauksessa «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»1 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa sekä vaskulaaridementiassa ja sekamuotoisessa dementiassa. Haku kattoi julkaisut 8.2.2006 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset systemaattiset katsaukset sekä satunnaistetut ja kontrolloidut tutkimukset – myös meneillään olevat tutkimukset, joissa verrattiin memantiinia ja lumelääkettä.

Cochrane-meta-analyysin yhteenveto memantiinin tehosta keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla perustuu 3 satunnaistettuun, lumekontrolloituun, kaksoissokkoon monikeskustutkimukseen. Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, toimintakykyyn, yleisvaikutelmaan ja käytösoireisiin sekä memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

Analyysissä arvioitiin yhteensä 1 006 keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä), joiden MMSE oli 3−14. Tutkimusten seuranta-aika oli 24 viikkoa.

Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin potilaasta välittyvää yleisvaikutelmaa (CIBIC-Plus), kognitiota (SIB), päivittäistä toimintakykyä (ADCS-ADL) ja käytösoireita (NPI). Toissijaisena päätetapahtumana oli memantiinin aiheuttamat haittavaikutukset.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Gauthier ym. 2007 meta-analyysissä «Gauthier S, Loft H, Cummings J. Improvement in beh...»2 arvioitiin memantiinin kliinistä tehoa käytösoireisiin kuudessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokossa monikeskustutkimuksessa keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.

Analyysissä arvioitiin yhteensä 1 826 keskivaikeaa tai vaikeaa (MMSE < 20) Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (memantiini 20 mg/vrk -ryhmä n = 959, lumeryhmä n = 867), joiden keski-ikä oli 76,2 ± 8,1 memantiiniryhmässä ja 76,2 ± 8,3 lumeryhmässä, seuranta-aika oli 24 tai 28 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin käytösoireita, joita arvioitiin NPI-mittarilla (NPI, Neuropsychiatric Inventory) 12 ja 24/28 viikon seuranta-ajan jälkeen.

Käytösoireet: Cochrane-meta-analyysin mukaan havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero käytösoireissa memantiinin eduksi 24 viikon seurannassa mitattuna NPI-mittarilla, keskiarvojen (mean ± SD) muutos alkutilanteeseen verrattuna memantiini- ja lumeryhmän välillä (2,76 NPI-pistettä; 95 % luottamusväli 0,88−4,63, p = 0,04). Agitaatiota esiintyi vähemmän memantiini- kuin lumeryhmässä.

Gauthier ym. meta-analyysissä «Gauthier S, Loft H, Cummings J. Improvement in beh...»2 merkitsevä ero ryhmien välillä memantiinin eduksi tuli esille 12 ja 24/28 hoitoviikon jälkeen keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla NPI-mittarilla arvioituna (p = 0,001 ja p = 0,008). Yksittäisiä NPI-testin osa-alueita arvioitaessa 12 viikon seuranta-ajan jälkeen memantiinihoito oli merkitsevästi parempi kuin lumehoito (harhat p = 0,007, hallusinaatiot p = 0,037 ja agitaatio/aggressiivisuus p = 0,001), samoin 24/28 viikon seuranta-ajan jälkeen (harhat p = 0,001, agitaatio/aggressiivisuus p = 0,001 ja ärtyneisyys/levottomuus p = 0,005).

Meta-analyysit vahvistavat tutkimusnäyttöä siitä, että memantiini ehkäisee ja vähentää merkitsevästi keskivaikeaa ja vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden käytösoireita vähintään puolen vuoden ajan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit tutkimuksista «McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine...»1 ja «Gauthier S, Loft H, Cummings J. Improvement in beh...»2

Memantiinitutkimuksien seuranta-ajat olivat lyhyitä (noin 6 kuukautta), mutta Gauthier ym. meta-analyysissä «Gauthier S, Loft H, Cummings J. Improvement in beh...»2 potilasmäärä oli jo kohtalaisen suuri. Puhtaan memantiinivaikutuksen arviointia hankaloittaa 1 tutkimuksessa mukana ollut donepetsiililääkitys. Kustannusvaikuttavuustuloksia ei voida suoraan verrata suomalaiseen väestöön. Sovellettaessa tuloksia valikoimattomaan väestöön on syytä ottaa huomioon, että lääketutkimuksista on suljettu pois potilaita eri syiden takia: muun muassa potilaita, joilla on ollut vaikeita yleissairauksia ja yleisesti huono terveydentila. Tulokset on ilmaistu keskiarvoerona monioiremittaria käyttäen ryhmien välillä. Tulos kertoo lääkkeen biologisesta vaikutuksesta, mutta sen muuntumista kliinisesti havaittavaksi vaikutukseksi ei suoraan voida päätellä.

Matsunagan ja työtovereiden artikkelissa «Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monothera...»3 arvioitiin memantiinin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Tutkimuksia etsittiin sähköisistä tietokannoista ilman kielirajoituksia, ja haku kattoi julkaisut lokakuun 2014 loppuun asti. Vain ne artikkelit, jotka käsittelivät memantiinimonoterapiaa (ei siis sallittu memantiinin ja asetyylikoliiniesteraasiestäjien yhteiskäyttöä), hyväksyttiin analyysiin.

Katsaus perustuu 9 satunnaistettuun, kaksoissokkoon ja lumekontrolloituun tutkimukseen. Tutkimukseen osallistui yhteensä 2 433 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (vaihteluväli 26–470 potilasta tutkimusta kohden). Tutkittavien keski-ikä oli 76 vuotta ja MMSE vaihteli välillä 3–23 pistettä. Seuranta-aika oli 6 tutkimuksessa 24 viikkoa, yhdessä 28 viikkoa ja kahdessa 52 viikkoa. 3 tutkimusta suoritettiin Yhdysvalloissa, 2 Japanissa ja 1 Itävallassa, Britanniassa tai Kiinassa. Lisäksi 1 tutkimus oli monikeskustutkimus (Itävalta, Belgia, Tanska, Suomi, Ranska, Kreikka, Liettua, Hollanti, Puola, Espanja, Ruotsi ja Britannia).

Ensisijaisia päätetapahtumia (mittari) olivat kognitio (SIB, ADAS-Cog, MMSE, SMMSE) ja käytösoireet (NPI, Behave-AD). Toissijaisia päätetapahtumia olivat omatoimisuus (ADCS-ADLsev, ADCS-ADL19, ADCS-ADL23, BADLS), yleisvaikutelma (CIBIC-Plus), dementian vaikeusaste (FAST) ja lääkityksen keskeyttäminen mistä tahansa syystä, haittavaikutuksen vuoksi tai tehottomuudesta johtuen.

Memantiinimonoterapia (memantiini 20 mg tai 10 mg) vähensi käytösoireita NPI- ja Behave-AD-mittareilla mitattuna lumelääkkeeseen verrattuna. Standardoitu keskiarvojen ero seuranta-aikana alkutilanteeseen verrattuna oli −0,12 (95 % luottamusväli −0,22 – −0,01, p = 0,03) memantiini- ja lumeryhmän välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti:Matsunagan ja työtovereiden artikkelin tutkimuksista kaksi «Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in m...»4, «van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B ym. A 24-week ran...»5 oli mukana edellä mainitussa Cochrane-meta-analyysissä.

Alzheimerin tautia sairastavien määrä oli suuri (N = 2 433), joka tuo luotettavuutta tuloksiin. Tutkittavien joukossa oli tosin myös lievää Alzheimerin tautia sairastavia potilailta 4 tutkimuksessa yhdeksästä. Analyysissä arvioitiin puhdasta memantiinivaikutusta verrattuna lumelääkkeeseen, joka vahvistaa näyttöä sen tehosta käytösoireiden vähentämisessä Alzheimer-potilailla.

Kirjallisuutta

  1. McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD003154 «PMID: 16625572»PubMed
  2. Gauthier S, Loft H, Cummings J. Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease by memantine: a pooled data analysis. Int J Geriatr Psychiatry 2008;23:537-45 «PMID: 18058838»PubMed
  3. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N. Memantine monotherapy for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10:e0123289 «PMID: 25860130»PubMed
  4. Reisberg B, Doody R, Stöffler A ym. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41 «PMID: 12672860»PubMed
  5. van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B ym. A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007;21:136-43 «PMID: 17545739»PubMed