Takaisin

Golimumabin teho nivelpsoriaasiksessa

Näytönastekatsaukset
Kati Mykkänen
27.6.2016

Näytön aste: C

Golimumabi saattaa olla tehokas nivelpsoriaasin hoidossa.

Kyseessä oli 24 viikon kaksoissokkoutettu, monikeskus-, lumekontrolloitu faasi 3 tutkimus «Kavanaugh A, McInnes I, Mease P ym. Golimumab, a n...»1, jossa selvitettiin golimumabin tehoa ja turvallisuutta sekä annosvastetta 405:llä aktiivista nivelpsoriaasia sairastavalla potilaalla. Tutkimuksen sisäänottokriteereinä oli aktiivinen nivelpsoriaasi huolimatta käytössä olevasta reuma- tai tulehduskipulääkityksestä ja vähintään 3 turvonnutta ja 3 arkaa niveltä. Lisäksi potilailla tuli olla vähintään läpimitaltaan 2 cm:n suuruinen plakkipsoriaasi-ihomuutos. Potilaat satunnaistettiin 3 ryhmään: golimumabi 50 mg s.c. 4 viikon välein (n = 146), golimumabi 100 mg s.c. 4 viikon välein (n = 146) ja lumelääkeryhmä (n = 113). Viikon 16 kohdalla potilaat, joilla oli tapahtunut alle 10 % korjaantuminen lähtötilanteeseen verrattuna turvonneiden ja arkojen nivelten lukumäärässä, siirtyivät lumelääkeryhmästä golimumabi 50 mg 4 viikon välein annosteluun tai golimumabi 50 mg 4 viikon välein ryhmästä golimumabi 100 mg 4 viikon välein ryhmään.

Ensisijainen päätemuuttuja oli ACR20-hoitovaste 14 viikon kohdalla. PASI-75-arvo määritettiin niillä potilailla, joilla BSA (body surface index, ihottuman peitossa oleva ihoalue) oli vähintään 3 %. Muina muuttujina oli käytössä SF-36, toimintakykyindeksi HAQ, NAPSI (kynsimuutokset) ja MASES-indeksi (entesiitit), lisäksi nivelpsoriaasin aktiivisuutta mittaavat PsARC (Psoriatic arthritis response criteria) ja DAS28 (Disease activity score in 28 joints) ja DAS28CRP. Satunnaistetut ryhmät olivat lähtötilanteessa samanlaiset. Lumelääkeryhmässä 12 (11 %) potilasta ja yhteensä 13 (4 %) potilasta golimumabiryhmistä keskeytti tutkimuksen. Kaikki tutkimuksen aloittaneet potilaat olivat mukana päätetapahtumia laskettaessa.

Ensisijaisen päätemuuttujan (ACR20) viikolla 14 saavutti 51 % 50 mg golimumabia saaneista potilaista, 45 % 100 mg golimumabia saaneista ja 9 % lumelääkettä saaneista potilaista (p < 0,001). Käytettyjen golimumabiannosten välillä ei ollut eroa ACR20-hoitovasteen saavuttamisen osalta (golimumabi 50 mg; ACR20 51 %, golimumabi 100 mg; ACR20 45 %). Hoitovaste säilyi samanlaisena viikon 24 kohdalla.

Muiden nivelpsoriaasin taudin aktiivisuutta mittaavien muuttujien kohdalla saavutettiin vastaavasti tilastollisesti merkittävä ero molemmissa golimumabiryhmissä verrattuna lumelääkeryhmään. Daktyliittien esiintyvyyden osalta ei todettu tilastollisesti merkittävää eroa lumelääkkeeseen verrattuna, mutta golimumabi annoksella 100 mg näytti olevan merkittävää vaikutusta daktyliitin vaikeusasteeseen. Potilaista, joiden kohdalla PASI-75-vaste mitattiin, golimumabi 50 mg ja 100 mg -ryhmissä 40 % ja 58 % saavutti vasteen ja lumelääkeryhmästä vastaavasti 3 % potilaista (p < 0,001). Kynsimuutosten osalta (NAPSI) saavutettiin vastaavanlaiset tulokset. Golimumabi oli yleisesti hyvin siedetty eikä tilastollista eroa haittavaikutusten osalta, mukaan lukien vakavat haittavaikutukset, todettu eri ryhmien välillä. Ainoastaan maksaentsyymien nousua esiintyi yleisemmin golimumabi- kuin lumelääkeryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksessa ei voitu osoittaa merkittävää eroa nivelpsoriaasin taudin aktiivisuutta mittaavien mittareiden osalta verrattaessa keskenään golimumabin annosteluja 50 mg ja 100 mg 4 viikon välein. Jonkin verran oli viitettä korkeamman annoksen suuremmasta tehosta iho- ja kynsioireisiin. Golimumabin teho ja haittavaikutukset näyttävät nivelpsoriaasipotilailla vastaavan muilla TNF:n estäjillä saatuja tuloksia.

GO-Reveal-tutkimus oli satunnaistettu, kaksoisokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus «Kavanaugh A, McInnes IB, Krueger GG ym. Patient-re...»2. 405 aktiivista nivelpsoriaasia (≥ 3 turvonnutta ja aristavaa niveltä ja psoriaasiläiskiä, joiden halkaisija ≥ 2cm) sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet saaneet riittävää vastetta perinteisistä antireumaattisista lääkkeistä tai tulehduskipulääkkeistä, satunnaistettiin 3 ryhmään. Potilaat eivät olleet saaneet edeltävästi käyttää TNF-alfan estäjiä. Tutkimuksen aikana potilaat saivat jatkaa metotreksaatin, tulehduskipulääkkeiden tai suun kautta otettavien kortikosteroidien käyttöä. Prednisonin maksimiannos tutkimuksen aikana oli 10 mg/vrk.

4 viikon välein yhden ryhmän potilaat saivat lumelääkettä (n = 113), toisen ryhmän potilaat golimumabia 50 mg s.c (n = 146) ja kolmannen ryhmän potilaat golimumabia 100 mg s.c. (n = 146). 16 viikon kohdalla potilaat, jotka eivät olleet saaneet > 10 % vastetta turvonneiden ja aristavien nivelten lukumäärässä, satunnaistettiin uudelleen. Lumeryhmän potilaat siirtyivät saamaan 50 mg golimumabia (n = 51), 50 mg golimumabia saaneet potilaat siirtyivät saamaan 100 mg golimumabia (n = 28). 100 mg golimumabia saaneet potilaat jatkoivat samalla annoksella. Lääkityksen anto jatkui kaksoissokkoutetusti. Viikon 24 kohdalla 25 potilasta oli keskeyttänyt tutkimuksen.

Potilaiden yleisvointia ja toimintakykyä arvioitiin erilaisilla mittareilla. HAQ DI -mittarissa (health assessment questionnaire disability index) merkittäväksi muutokseksi laskettiin vähintään 0,3 yksikön paraneminen. Viikon 24 kohdalla yhdistetyssä golimumabiryhmässä (50 mg ja 100 mg käytössä, n = 292) muutos oli 0,36 ± 0,53, lumeryhmässä -0,01 ± 0,49. Viikon 52 kohdalla muutos oli golimumabiryhmässä 0,42 ± 0,53, lumeryhmässä 0,37 ± 0,56. Viikon 104 kohdalla muutos oli golimumabiryhmässä 0,44 ± 0,55, lumeryhmässä 0,36 ± 0,58. On huomattava, että viikosta 24 eteenpäin kaikki tutkimuksessa mukana olleet potilaat saivat golimumabia. Viikon 24 kohdalla tuloksissa oli tilastollisesti merkittävä ero golimumabiryhmän hyväksi (p < 0,001).

SF36-testistä (short form 36) valittiin PCS- (physical component summary) ja MCS- (mental component summary) osiot. Kliinisesti merkittäväksi muutokseksi testissä laskettiin tuloksen paraneminen vähintään 5 pisteellä. Viikon 24 kohdalla tulokset PCS-osiossa paranivat yhdistetyssä golimumabiryhmässä 7,83 ± 9,41 pisteellä, lumeryhmässä 0,67 ± 8,72 pisteellä (p < 0001 lumeeseen verrattuna). MCS-osioissa viikon 24 kohdalla golimumabiryhmässä tulokset paranivat 3,84 ± 10,79 pisteellä, lumeryhmässä tulokset heikentyivät 0,60 ± 12,13 pisteellä (p < 0,001 lumeeseen verrattuna).

Potilaita pyydettiin arvioimaan edeltävien 4 viikon ajalta päivittäistä pärjäämistä töissä, koulussa ja kotona visuaalisella mittarilla asteikolla 0–10 (0 = paras, 10 = huonoin tilanne). Viikon 24 kohdalla yhdistetyssä golimumabiryhmässä tulos oli 2,24 ± 2,89, lumeryhmässä 0,08 ± 2,62 (p < 0,001 lumeeseen verrattuna).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimus oli lääkeyrityksen sponsoroima.

Go-Reveal-tutkimuksesta julkaistiin 1 vuoden (52 viikon) ja 2 vuoden (= 104 viikon) seurannan tulokset «Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB ym. Goli...»3, «Kavanaugh A, McInnes IB, Mease PJ ym. Clinical eff...»4. Tutkimus oli lumekontrolloitu viikolle 24 asti, tästä eteenpäin kaikki potilaat käyttivät golimumabia. Lumeryhmän potilaat saivat golimumabia 50 mg s.c 4 viikon välein, mutta heitä arvioitiin edelleen lumeryhmässä. Potilaat saivat käyttää lisäksi NSAID-valmisteita, prednisonia ≤ 10 mg/vrk ja metotreksaattia stabiililla annoksella. Lumeryhmässä metotreksaattia käytti 48 % potilaista, golimumabi 50 mg ryhmässä 49 % ja golimumabi 100 mg ryhmässä 47 %. Prednisonia lumeryhmässä käytti 17 % potilaista, golimumabi 50 mg -ryhmässä 13 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 19 %. NSAID-valmisteita sai lumeryhmässä 78 % potilaista, golimumabi 50 mg -ryhmässä 75 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 75 % potilaista. Psoriaasiin ei saanut antaa valohoitoa. Tutkimus oli kaksoissokkoutettu viikolle 52, tästä eteenpäin avoin.

Viikon 104 kohdalla tutkimuksessa oli mukana 335 potilasta (83 %). Lumeryhmästä (n = 113) 9 potilasta (8 %), golimumabi 50 mg -ryhmästä (n = 146) 8 potilasta (5,5 %) ja golimumabi 100 mg -ryhmästä (n = 146) 10 potilasta (6,8 %) oli saanut haittavaikutuksia ja poistunut tämän vuoksi seurannasta. Yhdenkään potilaan psoriaasi ei ollut vaikeutunut seuranta-aikana. Golimumabin epätyydyttävän kliinisen tehon vuoksi seurannasta poistui lumeryhmästä 6 potilasta (5,3 %), golimumabi 50 mg -ryhmästä 5 (3,4 %) ja golimumabi 100 mg -ryhmästä 4 (2,7 %) potilasta. Yhteensä 6 potilasta katosi seurannasta, 1 potilas kuoli ja muusta (luokittelemattomasta) syystä seurannasta poistui 21 potilasta.

Potilaiden käsistä ja jaloista otettiin röntgenkuvat viikolla 0, 24, 52 ja 104. Kaksi radiologia arvioi kuvia toisistaan riippumatta nivelpsoriaasille modifioidun SHS-mittariston (Sharp/van der Heijde) mukaisesti. Arvioijat eivät tienneet kuvien ottoajankohtaa tai potilaiden käyttämää lääkitystä. Seurannasta poistuneiden potilaiden radiologinen data imputoitiin lineaarista ekstrapolaatiota käyttäen. Viikon 24 kohdalla golimumabi 50 mg -ryhmässä radiografista muutosta oli huomattavasti vähemmän kuin lumeryhmässä: -0,16 ± 1,31 vs 0,27 ± 1,26, p= 0,011. Golimumabi 100 mg -ryhmässä muutosta oli -0,02 ± 1,32, p= 0,086 lumeryhmään verrattuna. Alaryhmäanalyysissä todettiin metotreksaattia golimumabin lisänä käyttäneiden potilaiden kohdalla vähemmän muutosta kuin pelkkää golimumabia käyttäneiden potilaiden kohdalla: -0,34 ± 1,10 golimumabi 50 mg ryhmässä ja -0,16 ± 1,36 golimumabi 100 mg -ryhmässä.

Viikon 104 kohdalla SHS-mittariston muutos lumeryhmässä oli 0,08 ± 3,19, golimumabi 50 mg -ryhmässä -0,39 ± 2,04, golimumabi 100 mg -ryhmässä -0,32 ± 1,87. Golimumabiryhmissä oli 2 vuoden seurannassa edelleen vähäisempää radiologista progressiota kuin lumelääkettä 24 viikkoa saaneiden ryhmässä.

Viikon 52 «Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB ym. Goli...»3 kohdalla ITT-analyysissä DAS28-mittaristolla hyvän tai kohtalaisen vasteen saavutti lumeryhmässä 81 %, golimumabi 50 mg -ryhmässä 82 % ja golimumabi 100 mg ryhmässä 83 %. Viikon 104 kohdalla kohtalaisen tai hyvän vasteen saavutti lumeryhmässä 77 %, golimumabi 50 mg -ryhmässä 86,3 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 85,6 %. ITT-analyysissä ACR20-vasteen saavutti lumeryhmässä 66 %, golimumabi 50 mg -ryhmässä 67 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 71 %. ACR50-vasteen saavutti lumeryhmässä 39 %, golimumabi 50 mg -ryhmässä 49 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 51 %. ACR70-vasteen saavutti lumeryhmässä 20 %, golimumabi 50 mg -ryhmässä 36 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 30 %.

Daktyliittien määrä väheni ITT-analyysissä 52 viikon seurannassa lumeryhmässä 57,2 %, yhdistetyssä golimumabiryhmässä 76,6 %. Viikon 104 kohdalla daktyliittien määrä väheni lumeryhmässä 67,4 %, yhdistetyssä golimumabiryhmässä 85,3 %. Entesiittien määrä mitattuna MASES-indeksillä väheni viikon 52 kohdalla lumeryhmässä 39,1 %, yhdistetyssä golimumabiryhmässä 54,1 %. Viikon 104 kohdalla entesiittien määrä väheni lumeryhmässä 40,4 %, yhdistetyssä golimumabiryhmässä 56,0 %.

Yleisimmät haittavaikutukset 104 viikon seurannassa olivat ylähengitystieinfektio 23 %:lla kaikista golimumabia saaneista potilaista ja nasofaryngiitti 16 %:lla kaikista golimumabia saaneista potilaista. Haittavaikutusten suhteen ei havaittu eroa 50 mg tai 100 mg golimumabia saaneiden potilaiden välillä. 6 potilasta sai seuranta-aikana vakavaksi luokitellun infektion: golimumabi 50 mg -ryhmässä 2 potilasta sai absessin ja 1 tromboflebiitin, golimumabi 100 mg -ryhmässä oli 1 histoplasmoosi, kolekystiitti ja selluliitti. Yksikään potilas ei saanut tuberkuloosia. Sydäntapahtumien riski ei kasvanut golimumabia saaneilla potilailla normaaliväestöön verrattuna, ei myöskään maligniteettien riski.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimus oli lääkeyrityksen sponsoroima.

Go-Reveal-tutkimuksesta julkaistiin 5 vuoden (256 viikon) seurannan tulokset «Kavanaugh A, McInnes IB, Mease P ym. Clinical effi...»5. 405 satunnaistetusta potilaasta oli poistunut seurannasta 5 vuoden kohdalla 126 (31 %). Jäljellä olevien potilaiden tulokset arvioitiin ITT-analyysillä. DAS28 CRP-mittarilla hyvän tai kohtalaisen vasteen sai lumeryhmässä 75 %, golimumabi 50 mg -ryhmässä 84 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 8 5 %. ACR20-vasteen saavutti lumeryhmässä 63 %, golimumabi 50 mg -ryhmässä 66 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 70 %. ACR50-vasteen saavutti lumeryhmässä 43 %, golimumabi 50 mg -ryhmässä 48 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 51 %. ACR70-vasteen saavutti lumeryhmässä 33 %, golimumabi 50 mg -ryhmässä 31 % ja golimumabi 100 mg -ryhmässä 36 %. Golimumabia ja metotreksaattia saaneiden potilaiden ACR20/50/70 -vasteita verrattiin golimumabia monoterapiana saaneiden potilaiden vasteisiin. Tuloksissa ei todettu merkittäviä eroja.

Radiologisia muutoksia arvioitiin nivelpsoriaasille modifoidun Sharp/van der Heijde mittariston avulla kahden toisistaan riippumattoman arvioijan toimesta. Lumeryhmän ja golimumabi 50 mg ryhmän välillä muutokset olivat minimaalisia: 0,3 ± 3,8 vs 0,3 ± 4,2. Lumeryhmän ja golimumabi 100 mg -ryhmän välillä muutokset olivat 0,3 ± 3,8 vs 0,1 ± 2,7. Potilailla, jotka olivat käyttäneet metotreksaattia golimumabin ohella, oli vähemmän radiologisia muutoksia verrattuna golimumabia monoterapiana käyttäneisiin potilaisiin SHS-mittaristolla mitattuna: golimumabi 50 mg -ryhmässä -0,3 ± 4,8 vs 0,9 ± 3,3 ja golimumabi 100 mg -ryhmässä -0,3 ± 3,4 vs 0,4 ± 1,8.

Golimumabi 50 mg - ja golimumabi 100 mg -ryhmien välillä ei havaittu eroja haittavaikutusten määrässä. 5 vuoden seuranta-aikana kuoli 5 potilasta, heistä 2 onnettomuuksissa, 1 kuolemansyy oli tuntematon ja 2 potilasta kuoli syöpään (pienisoluinen keuhkokarsinooma, ruokatorven karsinooma). Maligniteettejä todettiin seuranta-aikana 21 potilaalla. Näistä 10 oli ei-melanoottisia ihosyöpiä. Ei-melanoottisia ihosyöpiä lukuun ottamatta maligniteettien riski ei poikennut Yhdysvaltojen väestön yleisestä maligniteettien ilmaantuvuudesta. Julkaisussa ei mainita, poikkesiko ei-melanoottisten ihosyöpien insidenssi Yhdysvaltojen väestön normaali-ilmaantuvuudesta ja kuinka paljon.

Vasta-aineita golimumabille kehittyi 6 %:lla potilaista. Metotreksaattia golimumabin ohessa saaneille potilaille vasta-aineita kehittyi 1,8 %:lla, golimumabia monoterapiana saaneille potilaille 10 %:lla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimus oli lääkeyrityksen sponsoroima. Lähes kolmannes potilaista oli poistunut seurannasta.

Kirjallisuutta

  1. Kavanaugh A, McInnes I, Mease P ym. Golimumab, a new human tumor necrosis factor alpha antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: Twenty-four-week efficacy and safety results of a randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2009;60:976-86 «PMID: 19333944»PubMed
  2. Kavanaugh A, McInnes IB, Krueger GG ym. Patient-reported outcomes and the association with clinical response in patients with active psoriatic arthritis treated with golimumab: findings through 2 years of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1666-73 «PMID: 23666608»PubMed
  3. Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB ym. Golimumab in psoriatic arthritis: one-year clinical efficacy, radiographic, and safety results from a phase III, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2012;64:2504-17 «PMID: 22378566»PubMed
  4. Kavanaugh A, McInnes IB, Mease PJ ym. Clinical efficacy, radiographic and safety findings through 2 years of golimumab treatment in patients with active psoriatic arthritis: results from a long-term extension of the randomised, placebo-controlled GO-REVEAL study. Ann Rheum Dis 2013;72:1777-85 «PMID: 23161902»PubMed
  5. Kavanaugh A, McInnes IB, Mease P ym. Clinical efficacy, radiographic and safety findings through 5 years of subcutaneous golimumab treatment in patients with active psoriatic arthritis: results from a long-term extension of a randomised, placebo-controlled trial (the GO-REVEAL study). Ann Rheum Dis 2014;73:1689-94 «PMID: 24748630»PubMed