Takaisin

Inhaloitu kortikosteroidi ja lasten astman luonnollinen kulku

Näytönastekatsaukset
Tuomas Jartti ja Mika Mäkelä
29.3.2022

Näytön aste: A

Lasten astman luonnolliseen kulkuun ei voida vaikuttaa varhaisella inhaloidun kortikosteroidin aloituksella.

Yhdysvaltalaiseen monikeskustutkimukseen «Childhood Asthma Management Program Research Group...»1 (Childhood Asthma Management Program, CAMP) osallistui 1 041 iältään 5–12-vuotiasta lievää tai keskivaikeaa astmaa sairastavaa lasta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko inhaloitua budesonidia (200 µg 2 x/vrk; 311 lasta), nedokromiilia (8 mg 2 x/vrk; 312 lasta) tai lumetta (418 lasta) 4–6 vuoden ajan. Salbutamoli oli käytössä tarvittaessa avaavana lääkkeenä.

Pääseurantamuuttuja oli muutos bronkodilataation jälkeisessä uloshengityksen sekuntikapasiteetissa (∆Br FEV1, mitattuna % viitearvosta). Tärkein tulos oli, että hoitoryhmien välillä ei todettu eroa ∆Br FEV1-arvossa.

Toissijaisissa seurantamuuttujissa havaittiin, että verrattuna lumeeseen budesonidia saaneilla lapsilla oli pienempi väheneminen hoidon aikana uloshengityksen sekuntikapasiteetin osuudessa nopeasta vitaalikapasiteesista ennen bronkodilataatiota (FEV1/FVC, 0,2 vs. 1,8 % viitearvosta, p = 0,0001), pienempi hengitysteiden herkkyys metakoliinille (seurannan jälkeinen arvo/lähtöarvo, 3,0 vs. 1,9, p < 0,001), vähemmän sairaalahoitoja (2,5 vs. 4,4 per 100 henkilövuotta, p = 0,04), vähemmän päivystyskäyntejä (12 vs. 22 per 100 henkilövuotta, p < 0,001), vähemmän salbutamolin tarvetta oireisiin (p < 0,001), vähemmän prednisolonin tarvetta (70 vs. 122 per 100 henkilövuotta, p = 0,01), ja pidempi aika lisäastmalääkkeen aloitukseen pois lukien prednisoloni ja avaava lääke (p = 0,01).

Verrattuna lumeeseen nedokromiili vähensi päivystyskäyntejä (16 vs. 22 per 100 henkilövuotta, p < 0,001) ja prednisolonin tarvetta (102 vs. 122 per 100 henkilövuotta, p < 0,001). Pituuskasvu oli budesonidiryhmässä 1,1 cm vähemmän kuin lumeryhmässä (22,7 vs. 23,8 cm, p = 0,005); tämä ero näkyi selvimmin ensimmäisen hoitovuoden aikana. Nedokromiilin ja lumeen välillä ei todettu eroa pituuskasvussa.

Johtopäätöksenä tutkimuksessa todettiin, ettei pitkäaikainen 4–6 vuoden kestoinen budesonidi- tai nedokromiililääkitys eronnut lumeesta keuhkojen toiminnan osalta lievää tai keskivaikeaa astmaa sairastavilla lapsilla, mutta inhaloitu budesonidi auttaa hengitysteiden hyperreaktiivisuuteen ja parantaa astman tasapainoa paremmin kuin lume tai nedokromiili. Haittavaikutuksena budesonidi aiheuttaa ohimenevän hidastumisen kasvunopeudessa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Yllä mainitun CAMP-tutkimuksen jatkoraportissa «Covar RA, Spahn JD, Murphy JR ym. Progression of a...»2 selvitettiin tekijöitä, jotka kytkeytyivät vähintään 1 % per vuosi vähenemiseen bronkodilataation jälkeisessä uloshengityksen sekuntikapasiteetissa (Br FEV1).

25,7 %:lla koko kohortista (n = 990) oli merkitsevä muutos bronkodilataation jälkeisessä uloshengityksen sekuntikapasiteetissa (∆Br FEV1). Logistisessa regressioanalyysissä, ∆Br FEV1 liittyi nuoreen ikään tutkimuksen alkaessa (≥ vs. < 9 vuotta, Odds-luku 0,50, 95 % luottamusväli 0,34–0,74, p = 0,0005), sukupuoleen (tyttö vs. poika, vastaavasti, 0,43, 95 % luottamusväli 0,30–0,61, p < 0,0001), klinikkaan (p = 0,02) ja korkeaan Br FEV1-arvoon (% viitearvosta, 1,15, 95 % luottamusväli 1,03–1,21, p = 0,02).

Mitä korkeampi perustason keuhkojen toiminta, sitä loivempi lasku havaittiin Br FEV1-arvossa (p < 0,0001). ∆Br FEV1-osuuksissa eikä Br FEV1-laskun jyrkkyydessä ei todettu eroja hoitoryhmien välillä. Vain 1 keskuksessa mitattiin biomarkkereita ja todettiin, että ∆Br FEV1 liittyi washout-jaksolla havaittuun eosinofiiliseen tulehdukseen.

Yhteenvetona todettiin jatkotutkimusten tarve selvittämään keuhkojen toiminnan heikkenemisen tai heikon keuhkojenkasvun mekanismit lasten astmassa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: hyvä

Alankomaalainen tutkimus «Hofhuis W, van der Wiel EC, Nieuwhof EM ym. Effica...»3 selvitti 3 kuukauden kestoisen flutikasonihoidon vaikutusta keuhkojen toimintaan uloshengitysvaikeudesta kärsivillä vauvoilla. Tutkijoita kiinnosti erityisesti se, vastaisivatko vauvat, joilla oli atopia tai ihottumaa, flutikasonihoitoon eri tavalla kuin ei-atooppiset vauvat. 65 vauvaa satunnaistettiin saamaan flutikasonipropionaattia 200 µg/vrk tai lumetta. 62 vauvaa (iän keskiarvo, 11,3 kuukautta) selvitti tutkimuksen loppuun. Uloshengityksen huippuvirtaus (Vmax FRC) mitattiin ennen ja jälkeen hoidon.

Keskimääräinen Vmax FRC-arvo ilmaistuna Z-scorella oli alle normaalin lähtötilanteessa ja myös hoidon jälkeen kummassakin hoitoryhmässä. Muutos Vmax FRC-arvossa ei ollut myöskään erilainen ryhmien välillä.

6 viikon hoidon, mutta ei 13 viikon hoidon, jälkeen flutikasoniryhmässä oli enemmän oireettomia päiviä ja vähemmän yskää kuin lumeryhmässä. Atopialla tai ihottumalla ei ollut vaikutusta tuloksiin.

Tutkijoiden johtopäätös oli, että 3 kuukauden kestoisella flutikasonihoidolla ei ollut vaikutusta keuhkojen toimintaan eikä hengitystieoireisiin uloshengitysvaikeudesta kärsivillä vauvoilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Isobritannialainen tutkimus «Murray CS, Woodcock A, Langley SJ ym. Secondary pr...»4 selvitti varhain aloitetun pitkäkestoisen flutikasonihoidon vaikutusta keuhkojen toimintaan 5 vuoden iässä. Sisäänottokriteerinä oli 1 pitkittynyt (> 1 kuukauden kestänyt) uloshengitysvaikeus tai 2 jaksottaista (> 24 tunnin kestoista) lääkärin varmistamaa uloshengitysvaikeuskohtausta. Potilaat satunnaistettiin saamaan säännöllisesti inhaloitua flutikasonipropionaattia 100 µg 2 krt/vrk tai lumelääkettä. Annosta vähennettiin joka 3. kuukausi pienimpään mahdolliseen. Jos oireet eivät olleet kontrollissa 3 kuukauden kuluttua, flutikasoni lisättiin avoimesti 100 µg 2 krt/vrk hoitoon.

Lapsia seurattiin 5 vuoden ikään, jolloin vanhemmat täyttivät terveyskyselyn, ja lasten keuhkojen toiminta mitattiin (oskillometria, spesifi hengitystievastus (sR(aw); spirometria, uloshengityksen sekuntikapasiteetti (FEV1); hengitysteiden reaktiviteetti hyperventilaatitestillä (EVH)).

200 lasta aloitti hoidon (130 poikia, mediaani-ikä 1,2 vuotta, vaihteluväli 0,5–4,9; 101 lumeryhmässä, 99 flutikasoniryhmässä). 173 (85 flutikasoniryhmässä, 88 lumeryhmässä) suoritti tutkimuksen loppuun.

Ryhmien välillä ei todettu eroa toistuvan uloshengitysvaikeuden tai astman osuudessa, astmalääkityksen tarpeessa, keuhkojen toiminnassa tai hengitysteiden hyperreaktiviteetissa. Tulokset eivät muuttuneet, vaikka avoimen flutikasonin aloitus huomioitiin analyysissä. Hoitoryhmien välillä ei todettu eroa myöskään ajankohdassa, jolloin flutikasoni aloitettiin eikä sen osuudessa.

Tutkijoiden johtopäätöksinä oli, että varhain aloitettu inhaloitu kortikosteroidi ei vaikuttanut lasten astman luonnolliseen kulkuun, toistuvan uloshengitysvaikeuden kehittymiseen, keuhkojen toiminnan laskuun tai hengitysteiden hypereaktiviteetin kehittymiseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Yhdysvaltalaiseen monikeskustutkimukseen «Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS ym. Long-term in...»5 (PEAK, Prevention of Early Asthma in Kids) osallistui 285 iältään 2–3-vuotiasta lasta, joilla oli positiivinen astmaa ennustava indeksi (asthma predictive index). Heidät satunnaistettiin saamaan joko flutikasonipropionaattia 88 µg 2 krt/vrk tai lumetta 2 vuoden ajan, jonka jälkeen kumpaakin ryhmää seurattiin ilman lääkitystä vuoden ajan. Pääseurantamuuttuja oli episodivapaat päivät seurantavuoden aikana (kun kumpikin ryhmä oli ilman lääkitystä). Episodivapaat päivät määriteltiin päiviksi, jolloin ei ollut astmaoireita, päivystyskäyntejä eikä lisälääkkeen tarvetta mukaan lukien liikuntaa edeltävä salbutamoli. Episodivapaat päivät kysyttiin vanhemmilta haastattelemalla 2 viikon välein.

Seurantavuoden aikana ryhmien välillä ei todettu eroa episodivapaiden päivien määrässä, astman pahenemisvaiheiden määrässä tai keuhkojen toiminnassa. 2 vuoden hoitojakson aikana kortikosteroidiryhmässä oli enemmän episodivapaita päiviä (93,2 %.95 % luottamusväli 91,1–94,9) vs. 88,4 % (vastaavasti, 84,9–91,2), p = 0,006), vähemmän prednisolonikuurin vaatineita astman pahenemisvaiheita (57,4, 49,0–67,3 vs. 89,4 per 100 potilasvuotta (78,3–102,2), p < 0,001), vähemmän montelukastin tarvetta (keskiarvot, 11,4 (9,3–13,7) vs. 24,2 päivää vuodesta (20,5–27,9), p < 0,001), vähemmän flutikasonilisälääkitystä (tutkimuksesta määrätyn lisäksi) (keskiarvot, 8,3 (6,8–10,4) vs. 17,6 päivää vuodesta (14,9–20,9), p < 0,001) kuin lumeryhmässä, mutta eroa ryhmien välillä ei havaittu ylimääräisten lääkärikäyntien lukumäärässä eikä avaavan lääkkeen käytössä.

Kortikosteroidiryhmässä lumeryhmään verrattuna pituuden lisäys oli 1,1 cm vähemmän 24 kuukauden kohdalla, mutta enää 0,7 cm vähemmän tutkimuksen lopussa 36 kuukauden kohdalla (kuitenkin tilastollisesti merkitsevästi, p = 0,008).

Johtopäätöksinä todettiin, että inhaloitu flutikasonihoito vähensi oireita ja astman pahenemisvaiheita hoidon aikana ja hidasti ohimenevästi kasvua. 2 vuoden inhaloitu flutikasonihoito ei kuitenkaan vaikuttanut astmaoireisiin eikä keuhkojen toimintaan kolmannen, hoitovapaan vuoden aikana. Tulosten mukaan inhaloidulla kortikosteroidi hoidolla ei ole pitkäaikaista tautia modifioivaa vaikutusta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Tanskalaiseen tutkimukseen «Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L ym. Intermitten...»6 rekrytoitiin 411 iältään yhden kuukauden ikäistä vauvaa, joista 294 satunnaistettiin saamaan ensimmäisen uloshengitysvaikeuskohtauksen yhteydessä 2 viikon jaksoissa inhaloitua budesonidia 400 µg/vrk tai lumetta, jotka aloitettiin 3 päivän kestoiseen kohtaukseen. Tutkimus kesti 3 vuotta.

Pääseurantamuuttuja oli oireettomien päivien määrä. Tärkeimmät sekundaariset seurantamuuttujat olivat aika toistuvaan uloshengitysvaikeusoireiluun (5 vähintään 3 peräkkäisen päivän kestoista uloshengitysvaikeuskohtausta 6 kuukauden sisällä; päivittäiset oireet 4 viikon ajan tai akuutti vaikea astmakohtaus, joka vaati sairaalahoidon tai suun kautta otettavan kortikosteroidin arvioituna tutkimuslääkäreiden toimesta), jolloin tutkimus keskeytettiin tutkittavan osalta. Turvallisuus arvioitiin kasvuna ja luun tiheytenä tutkimuksen lopussa.

Eroa ei havaittu oireettomien päivien osuudessa hoitoryhmien välillä (83 % budesonidi- ja 82 % lumeryhmässä). Eroa ei myöskään havaittu tutkimuksen keskeyttämisessä: 24 % lapsista keskeytti tutkimuksen persistoivan uloshengitysvaikeusoireilun vuoksi budesonidi- ja 21 % lumeryhmässä. Löydökseen ei vaikuttanut atooppisen ihottuma esiintyvyys. Akuuttien uloshengitysvaikeuskohtausten kesto oli 10 päivää kummassakin ryhmässä. Kasvussa tai luuston tiheydessä ei todettu eroa ryhmien välillä.

Johtopäätöksinä todettiin, että jaksottainen inhaloitu kortikosteroidihoito ei vaikuta jaksottaisen uloshengitysvaikeuden muuttumiseen persistoivaksi uloshengitysvaikeusoireiluksi eikä sillä ollut vaikutusta akuutin uloshengitysvaikeuden kestoon.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Norjalaisessa tutkimuksessa «Devulapalli CS, Lødrup Carlsen KC, Håland G ym. No...»7 seurattiin 452 lasta, joista 233 kärsi toistuvasta hengityksen vinkunasta. Seuranta oli prospektiivinen 2 vuoden ikään saakka, ja lapset tutkittiin sen jälkeen uudelleen 10-vuotiaina. Astman kriteereiksi asetettiin taudille sopivat oireet ja/tai astmalääkitys viimeisen vuoden aikana ja/tai yli 10 % vähenemä FEV1:ssä rasituskokeen aikana.

Astma todettiin 97 lapsella. Suurimmalla osalla oli ollut toistuvia obstruktiivisia bronkiitteja varhaislapsuudessa. Logistisessa regressiossa riskitekijöiksi astmalle osoittautuivat sukupuoli (poika, aOR 1,82 (95 % luottamusväli,1,01–3,27, p = 0,046)), vaikeusaste 2 vuoden iässä (1,14 (95 % luottamusväli,1,03–1,28, p = 0,01) ja statistisesti ei-merkitsevänä varhainen inhaloitavan kortikosteroidin käyttö (95 % luottamusväli,1,84 (0,89–3,82).

Johtopäätöksenä todettiin, että varhainen inhaloitavan kortikosteroidin käyttö ennen 2 vuoden ikää toistuvasti vinkuvilla lapsilla ei ollut yhteydessä alentuneeseen astmariskiin 10-vuotiaana.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Kommentti: Tutkimus oli asetelmaltaan prospektiivinen syntymäkohortti, jossa toistuvasta vinkunasta kärsiviä lapsia ei satunnaistettu saamaan joko inhaloitavaa kortikosteroidia tai lumelääkettä. Statistisesti on pyritty vakioimaan merkittäviä sekoittavia tekijöitä. Samasta tutkimuksesta on julkaistu myös keuhkofunktioita mittaava työ, jossa lopputulos oli sama, eli varhainen hoito ei vaikuttanut keuhkofunktion kehittymiseen.

Kommentit:

«Childhood Asthma Management Program Research Group...»1: Tutkimus osoittaa, että 5–12-vuotiaiden lievää tai keskivaikeaa astmaa sairastavien lasten keuhkojen toiminta ei huonone tasaisesti.

«Covar RA, Spahn JD, Murphy JR ym. Progression of a...»2: Tutkimus osoittaa, että osalla 5–12-vuotiasta lievää tai keskivaikeaa astmaa sairastavista lapsista keuhkojen toiminta tasaisesti heikkenee.

«Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS ym. Long-term in...»5: Tutkimus osoittaa, että 2–3-vuotiailla lapsilla, joilla oli korkea astmariski, inhaloitu kortikosteroidi hoito ei vaikuttanut astman luonnolliseen kulkuun.

«Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L ym. Intermitten...»6: Inhaloidun kortikosteroidin aloituksessa 3 vuorokauden viive, mikä voi vaikuttaa lääkityksen tehoon.

Kirjallisuutta

  1. Childhood Asthma Management Program Research Group., Szefler S, Weiss S ym. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-63 «PMID: 11027739»PubMed
  2. Covar RA, Spahn JD, Murphy JR ym. Progression of asthma measured by lung function in the childhood asthma management program. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:234-41 «PMID: 15028558»PubMed
  3. Hofhuis W, van der Wiel EC, Nieuwhof EM ym. Efficacy of fluticasone propionate on lung function and symptoms in wheezy infants. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:328-33 «PMID: 15531753»PubMed
  4. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ ym. Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double-blind, randomised, controlled study. Lancet 2006;368:754-62 «PMID: 16935686»PubMed
  5. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS ym. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006;354:1985-97 «PMID: 16687711»PubMed
  6. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L ym. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:1998-2005 «PMID: 16687712»PubMed
  7. Devulapalli CS, Lødrup Carlsen KC, Håland G ym. No evidence that early use of inhaled corticosteroids reduces current asthma at 10 years of age. Respir Med 2007;101:1625-32 «PMID: 17513101»PubMed