Viimeisten vajaan kymmenen vuoden aikana gadolinium-pohjaisia varjoaineita hyödyntävien magneettitutkimusten määrä on lisääntynyt. Samaan aikaan osalla näissä tutkimuksissa olleista potilaista on todettu harvinainen, mutta potentiaalisesti hengenvaarallinen tautitila nimeltään nefrogeeninen systeeminen fibroosi affisioiden ihoa, ihonalaiskudoksia tai sisäelimiä. NSF-tapauksia on kansainvälisessä kirjallisuudessa raportoitu vuoden 1997 jälkeen jo yli 500 potilaalla, eikä siihen ole olemassa parantavaa hoitoa. NSF:n patofysiologian on otaksuttu liittyvän varjoaineista vapautuvaan toksiseen gadoliniumiin ja sen kertymiseen iho- ja muihin kudoksiin. Kliiniset oireet tai löydökset syntyvät viikkojen – kuukausien kuluessa varjoaineen annosta. NSF:ään liittyy lisääntynyt mortaliteetti ja morbiditeetti.
NSF:n riskin on katsottu olevan erityisen suuri silloin, kun käytetään isoja varjoaineannoksia ja tietyntyyppisiä, lineaarisia gadoliniumkelaatteja, ja erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Toisaalta NSF:ää ei ole raportoitu yhdelläkään potilaalla, jonka eGFR olisi ollut edeltävästi yli 30 ml/min/1,73 m2 eikä olisi ollut AKI:a. Myös inflammatoriset tilat, hyperfosfatemia, dialyysipotilailla dialyysin tekemättä jättäminen pian varjoaineen annos jälkeen ja nuori ikä ovat riskitekijöitä NSF:n kehittymiselle. Suurin osa NSF-tapauksista on todettu potilailla, joilla on ollut jo varjoainetutkimusta edeltävästi dialyysiä vaativa, krooninen munuaisten vajaatoiminta, mutta noin 20 %:ssa raportoiduista tapauksista potilaalla on ollut AKI tai CKD 4–5.
Aivan viime vuosina magneettivarjoaineiden käytölle on annettu tiukennettuja ohjeita useilta tahoilta (muun muassa radiologi- ja urologiyhdistyksiltä). Erityisesti potilaille, joilla on eGFR jo edeltävästi alle 30 ml/min, gadolinium-pohjaisia varjoaineita ei suositella. Myöskään AKI-potilaille (riippumatta edeltävästä eGFR-tasosta) ei suositella gadoliniumin käyttöä. Esimerkiksi FDA:n lisäsuositus on, että vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä ei käytetä gadoliniumia myöskään potilailla, joiden eGFR on yli 30 ml/min. Samaan aikaan tiukennettujen ohjeiden kanssa NSF-tapausten määrä on vähentynyt merkittävästi.
Agarwal ja kumppanit laativat systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin «Agarwal R, Brunelli SM, Williams K ym. Gadolinium-...»1 etsien gadolinium-varjoaineiden ja NSF:n riskin assosiaatiota. Tutkimus kävi läpi tärkeimmät tietokannat vuodesta 1950 huhtikuuhun 2008, ja lopulta 7 kontrolloitua tutkimusta kaikkiaan 144 tutkimuksesta hyväksyttiin mukaan meta-analyysiin. Yhtään satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta ei löydetty. Potilaiden kokonaismäärä oli tutkimuksissa 4 276. Gadodiamidi oli ainoa tai eniten käytetty magneettivarjoaine 4 näistä tutkimuksista, ja 1 tutkimuksessa oli käytetty vain gadopentetaattia. Tutkimusten kesto oli 10 kuukaudesta yli 6 vuoteen.
Meta-analyysin perusteella (6 sisällytettyä tutkimusta) NSF:n riski Gd-varjoaineen käytön jälkeen oli merkitsevästi lisääntynyt (OR 26,7; 95 % luottamusväli 10,27–69,44), ja kausaliteettianalyysien mukaan Gd-varjoaineen ja NSF:n välillä on viitteitä kausaliteetista silloin, kun varjoainetta on käytetty vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa. Myös silloin, jos mukaan otettiin vain tutkimukset, joissa oli käytetty gadodiamidia, riskiassosiaatio oli merkitsevä (OR 20,0; 95 % luottamusväli 3,72–107,78) samoin kuin gadopentetaattitutkimuksessa (OR 14,74; 95 % luottamusväli 1,86–117,00). Heterogeenisuutta ei ilmennyt (I2 = 0 %). Julkaisuharhaa myös selvitettiin eikä sellaista voitu todeta.
Yhdysvaltalaisessa systemaattisessa katsauksessa «Bhave G, Lewis JB, Chang SS. Association of gadoli...»2 käytiin läpi PubMed ja avoimet potilastiedostot pyrkien selvittämään gadolinium-pohjaisten magneettivarjoaineiden ja NSF:n riskin assosiaatiota. Tutkimuksen mukaan Gd-varjoaineiden käyttöön liittyy voimakas NSF-riski etenkin silloin, jos potilailla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta tai muita vaikeita liitännäissairauksia tai jos käytetään suuria varjoainemääriä tai tiettyjä Gd-varjoaineita. Riski on edellä mainituista tekijöistä riippuen erittäin pienestä jopa 2–5 %:iin.
Tutkimusten tulosten perusteella annettiin suosituksia: Gd-varjoaineita kehotettiin antamaan matalana annoksena ja vain stabiileita Gd-yhdisteitä niille, joilla on CKD ja GFR yli 30 ml/min, ja välttämään Gd-varjoaineita potilailla, joiden GFR on alle 30 ml/min tai joilla on AKI. Dialyysipotilailla suositeltiin käytettäväksi jodivarjoaineita Gd-varjoaineiden sijasta.
Yhdysvaltain Massachusettsissa tehdyssä takautuvassa yksikeskustutkimuksessa «Wang Y, Alkasab TK, Narin O ym. Incidence of nephr...»3 selvitettiin Gd-pohjaisten magneettivarjoaineiden käytön jälkeistä NSF-riskiä sen jälkeen, kun Gd-varjoaineiden käytöstä oli annettu tarkennetut ohjeet vuonna 2007. Ohjeissa vaaditaan (a) selvittämään yli 60-vuotiaiden potilaiden munuaisfunktio ennen varjoainetutkimusta, (b) rajoittamaan Gd-varjoaineen määrä potilailla, joiden eGFR on alle 60 ml/min, ja (c) pidättäytymään Gd-varjoaineen käytöstä potilailla, joiden eGFR on alle 30 ml/min tai jotka ovat ylläpitodialyysissä. Tutkimusjaksot olivat vuosina 2002–2007 (ennen ohjeiden käyttöönottoa) ja vuosina 2008–2010.
Magneettivarjoainetutkimuksia tehtiin kaikkiaan 52 954, joista 88 % potilaille, joiden eGFR oli vähintään 60 ml/min, 12 % potilaille, joiden eGFR oli 30–59 ml/min, ja 36 potilaalle (0,07 %), joiden eGFR oli alle 30 ml/min. Gd-varjoaine oli ennen vuotta 2008 gadopentetaatti, mutta siihen kohdistuneiden NSF-epäilyjen vuoksi varjoaineeksi valittiin gadobenaatti potilaille, joiden eGFR oli alle 60 ml/min. Gadobenaatista luovuttiin kuitenkin siitä aiheutuneiden allergisten reaktioiden vuoksi eikä artikkeli kerro, mitä Gd-varjoainetta sen jälkeen käytettiin.
Ajanjaksolla 2002–2007 (113 120 Gd-tutkimusta) ilmeni 34 NSF-tapausta, kun sen sijaan ajanjaksolla 2008–2010 (52 954 tutkimusta) ei ilmaantunut yhtään. Ero NSF-tapausten määrässä on tilastollisesti merkitsevä (p < 0,01 kaikissa eGFR-luokissa). Tämän selitettiin johtuvan Gd-varjoaineiden vaihtumisella turvallisemmiksi, munuaisfunktion huomioimisella ja tutkimuksissa annettavan varjoainemäärän vähentämisellä.
2 yhdysvaltalaisessa keskuksessa suoritettu takautuva, havainnoiva tutkimus «Altun E, Martin DR, Wertman R ym. Nephrogenic syst...»4 selvitti samaa asiaa kuin edellä kerrottu tutkimus «Wang Y, Alkasab TK, Narin O ym. Incidence of nephr...»3. Tässä tutkimuksessa tiukennettua ohjeistusta edeltävät ajanjaksot olivat vuodet 2000–2006 (keskus A) ja 10/2003–2/2007 (keskus B) ja ohjeistuksen aikaiset ajanjaksot 6/2007–6/2008 (molemmat keskukset). Ennen tiukennettuja ohjeita ainoa käytössä ollut Gd-varjoaine oli gadodiamidi, ja ohjeistuksen jälkeen gadopentetaatti ja gadobenaatti. Seuranta-aika jatkui ajankohtaan 3/2009 asti.
NSF-diagnoosi tehtiin kliinisten löydösten ja ihobiopsiatulosten perusteella. Tulokset olivat samansuuntaiset kuin tutkimuksessa «Wang Y, Alkasab TK, Narin O ym. Incidence of nephr...»3: a) ennen ohjeistusta NSF-ilmaantuvuus (molemmat keskukset yhdessä, kaikki tutkimuspotilaat) oli 37 tapausta kaikkiaan 65 240 potilaasta (0,06 %) b) riskipotilailla, kuten AKI- ja CKD 3–5-potilaat (keskus A), NSF-insidenssi oli 28/925 (3 %) ja c) dialyysipotilailla (keskus B) NSF-tapauksia oli 312:sta 9 (2,9 %).
Tarkennetun ohjeistuksen jälkeen yhtään NSF-tapausta ei todettu. Kaikkiaan tutkimuspotilaita oli 25 167, riskipotilaita 147 ja dialyysipotilaita 402. Erot löydöksissä ajanjaksojen välillä olivat kaikissa tapauksissa tilastollisesti merkitseviä (P < 0,0001, P = 0,024, ja P = 0,001).
RESCUE-tutkimuksen «Deray G, Rouviere O, Bacigalupo L ym. Safety of me...»5 asetelma on kuvattu tarkemmin osiossa magneettivarjoaineet ja AKI:n riski. Tutkimuksen toissijaisena päätetapahtumana oli muun muassa NSF:n kehittymisen insidenssi. Tutkimusprotokollassa selostetaan, että potilaisiin otettiin yhteyttä 3 kuukautta magneettikuvantamistutkimuksesta.
Yhdelläkään ei todettu oireita tai kliinisiä merkkejä NSF:stä.
Yhdysvaltalainen Sambolin ja kumppaneiden tekemä tutkimus «Sambol EB, Van der Meer JG, Graham A ym. The use o...»6 on kuvattu tarkemmin osiossa magneettivarjoaineet ja AKI:n riski. Tutkimuksessa selvitettiin AKI:n insidenssin lisäksi sitä, ilmaantuiko gadodiamidia saaneille NSF:ia. Keskimäärin seuranta-aika oli 27,1 kuukautta, ja tiedot olivat käytettävissä 90,2 %:sta alun perin mukana olleista potilaista.
Yhdelläkään ei todettu NSF:ään sopivia löydöksiä.
Kommentit
«Deray G, Rouviere O, Bacigalupo L ym. Safety of me...»5: Artikkelissa ei kerrota, tavattiinko potilaat vai miten kontakti 3 kuukauden kohdalla tapahtui. Tutkimuksessa käytetty gadolinium-varjoaine oli nykytiedon mukaan NSF:n kehittymisriskin osalta turvallisin. Lisäksi käytetty annos oli nykysuositusten mukaisesti pieni.
«Sambol EB, Van der Meer JG, Graham A ym. The use o...»6: Vaikka tutkimuksessa käytettiin NSF:n kehittymisen kannalta riskivarjoainetta, ja vielä isoa annosta, ei siltikään yhtään NSF-tapausta todettu. Artikkelista ei selviä, miten potilaisiin otettiin myöhemmin yhteyttä (vai otettiinko ollenkaan) vai tutkittiinko tietoja vain heidän sairaskertomuksistaan.