Takaisin

Denosumabin vaikutus luuntiheyteen ja murtumien ilmaantuvuuteen menopaussin ohittaneilla osteporoottisilla naisilla

Näytönastekatsaukset
Marjo Tuppurainen
14.2.2017

Näytön aste: A

Denosumabi lisää luuston tiheyttä ja vähentää kliinisiä ja radiologisia nikamamurtumia sekä lonkka- että nikaman ulkopuoleisten murtumien ilmaantuvuutta menopaussin ohittaneilla osteoporoottisilla naisilla.

FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) -tutkimuksessa «Cummings SR, San Martin J, McClung MR ym. Denosuma...»1 7 868 iältään 60–90-vuotiasta naista, joiden lannerangan tai reisiluun kaulan T-score vaihteli välillä -2,5 SD - -4,0 SD, satunnaistettiin käyttämään joko 60 mg denosumabia (n = 3 933) tai lumelääkettä (n = 3 935) ihonalaisina injektiona 6 kuukauden välein 3 vuoden ajan. Satunnaistaminen tapahtui 5-vuotisikäryhmittäin. Poissulkukriteereinä olivat luun vaihduntaan vaikuttava tekijä ja yli 3 vuoden bisfosfonaatin käyttö. Alle 3 vuoden bisfosfonaatin käytössä tuli pitää 12 kuukauden wash-outjakso; i.v. bisfosfonaateista, fluoridista, strontiumista 5 vuoden wash-out; PTH:n, kortikosteroidin, HRT:n, SERM:n, tibolonin, kalsitoniinin ja kalsitriolin wash-out oli 6 viikkoa. Lisäksi vaikea nikamamurtuma tai enemmän kuin 2 keskivaikeaa nikamamurtumaa sulkivat pois tutkimuksesta.

Kaikki tutkittavat saivat päivittäin vähintään 1 000 mg kalsiumtabletteja. D-vitamiiniannos määräytyi seerumin D-vitamiinipitoisuuden perusteella; D-vitamiinipitoisuudella < 12 ng/ml suljettiin pois tutkimuksesta; 12–20 ng/ml, D-vitamiinilisä vähintään 800 IU/vrk; > 20 ng/ml, D-vitamiinilisä vähintään 400 IU/ vrk. Jos reisiluun tiheys laski > 7 %/12 kk tai > 10 % tutkimuksen aikana tai T-score laski alle -4,0 SD, tarjottiin muuta lääkitystä. Tutkittavilta otettiin selkänikamien sivuröntgenkuva vuosittain. Tutkimukseen osallistui 139 keskusta eripuolilta maailmaa.

Luuntiheys: Luuntiheysmittaus suoritettiin DXA:lla tutkimuksen alussa ja sen jälkeen vuosittain reisiluun päästä, lannenikamista alussa ja 3 vuoden kuluttua. 441 henkilön luuntiheyttä mitattiin 6 kertaa tutkimuksen kuluessa. Potilaiden keski-ikä oli 72,3 vuotta (+ 5,2), heistä oli alle 70-vuotiaita 26,4 %, 70–74-vuotiaita 42 % ja ≥ 75-vuotiaita 31,7 %, keskimääräinen BMI oli 26,0, T-score lannerangassa -2,8 SD, reisiluun kaulassa puolestaan -2,2 SD. Aiemmin nikamamurtuman sairastaneita oli 24 %. Kaikkiaan 82 % tutkittavista kävi tutkimuksen loppuun saakka, ja 76 % sai kaikki ennalta suunnitellut injektiot. Ryhmien välillä ei ollut eroja.

Luuntiheys: Luuntiheyttä tutkittiin 441 potilaan kohdalla. Luuntiheys parani lannerangassa 9,2 % (95 % luottamusväli 8,2–10,1) ja reisiluun kaulassa (total hip) 6,2 % (95 % luottamusväli 5,2–6,7 %) verrattuna lumelääkkeeseen.

Murtuma: Denosumabi vähensi uusien radiologisesti varmistettujen nikamamurtumien määrää 68 % (D 2,3 % (86/3702) vs. lume 7,2 % (264/3691), RR 0,32 (95 % luottamusväli 0,26–0,41, p < 0,001). Kumulatiivinen nikamamurtuman insidenssi oli eri vuosina seuraava; RR 0,39 (p < 0,001) 1. vuonna, 0,22 (p < 0,001) 2. vuonna ja 0,35 (p < 0,001) 3. vuonna. Denosumabi vähensi myös kliinisiä nikamamurtumia (0,8 vs. 2,6 %; RR 0,31, p < 0,001) ja multippeleita uusia nikamamurtumia (≥ 2) (0,6 % vs. 1,6 %, RR 0,39, p < 0,001). Reisiluun yläosan murtumien määrä väheni 40 % (D 0,7 % vs. lume 1,2 %, HR 0,60, 95 % luottamusväli 0,37–0,97; p = 0,04). Muiden nikaman ulkopuoleisten murtumien riski väheni 20 % (D 6,5 % vs. 8,0 % lume; HR 0,80; 95 % luottamusväli 0,67–0,95, p = 0,01).

Haittavaikutukset: Tutkimuksessa ei raportoitu vakavia haittavaikutuksia, kuten syöpää, infektioita, sydäntapahtumia, viivästynyttä murtuman paranemista, hypokalsemiaa, leuan osteonekroosia tai injektioon liittyviä komplikaatioita.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

FREEDOM EXTENSION-tutkimuksessa «Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C ym. Five yea...»2 raportoidaan FREEDOMin 7-vuotisen jatkotutkimuksen 5-vuotistulokset. Postmenopausaaliset osteoporoottiset naiset, jotka olivat saaneet edeltävästi denosumabia 3 vuoden ajan (n = 2 343), saivat jatkaa sitä ja lumeryhmässä 3 vuotta olleet (n = 2 207) saivat aloittaa denosumabin.

Viisi vuotta denosumabia käyttäneillä lannerangan ja reisiluun luuntiheys parani lähtötasosta 13,7 % ja 7,0 %, vastaavasti. Lumeryhmästä denosumabiin vaihtaneilla lannerangan luuntiheys parani 7,7 % ja reisiluun luuntiheys (total hip) 4,0 % kahden vuoden aikana. Vuosittainen murtumainsidenssi pysyi matalampana kuin varsinaisen Freedom-tutkimuksen lumeryhmällä ja teoreettisella, laskennallisella vertailuryhmällä. Haittavaikutukset eivät lisääntyneet 5-vuoden denosumabin käytöllä, 2 leuan osteonekroositapausta raportoitiin (ja myöhemmässä seurannassa myös reisiluun atyyppisia murtumia).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

DECIDE (The Determining Efficacy: Comparison off Initiating Denosumab versus Alendronate) on satunnaistettu, lumekontrolloitu, 1-vuoden faasi III -tutkimus «Brown JP, Prince RL, Deal C ym. Comparison of the ...»3 1 189 postmenopausaalisella naisella (ikä 64,1 ± 8,6 vuotta), jossa verrattiin luuntiheysmuutoksia denosumabin (60 mg s.c. 6 kuukauden välein) ja viikottaisen alendronaatin (70 mg p.o.) välillä. Naisten luuntiheys oli ≤ -2,0 SD lannerangassa tai reisiluun kaulassa (total hip). Poissulkukriteereinä olivat aiempi suonensisäisen bisfosfonaatin käyttö, fluoridin tai strontiumranelaatin käyttö, muut luun aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkkeet 3 edeltävän kuukauden aikana, alentunut munuaisten toiminta tai muu vasta-aihe alendronaatin käytölle.

Luuntiheys parani reisiluussa denosumabilla 3,5 % ja alendronaatilla 2,6 % (p < 0,0001). Denosumabilla luuntiheys parani kaikissa mitatuissa kohdissa enemmän kuin alendronaatilla (0,6 % reisiluun kaulassa, 1,0 % trokanterissa, 1,1 % lannerangassa, 0,6 % distaalisessa ranteessa, p < 0,0002 kaikissa mitatuissa kohteissa). Haittavaikutuksissa ei ollut eroja ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

STAND-tutkimus (The Study of Transitioning from Alendronate to Denosumab) «Kendler DL, Roux C, Benhamou CL ym. Effects of den...»4. Tähän 12 kuukauden tutkimukseen otettiin yli 55-vuotiaita postmenopausaalisia naisia, joiden lannerangan tai reisiluun (total hip) luuntiheys vaihteli välillä -2,0 SD – -4,0 SD ja jotka olivat käyttäneet vähintään 6 kuukautta 70 mg tai vastaavaa määrää alendronaattia viikottain. Tutkittavien keski-ikä oli 67,6 vuotta, menopaussista oli kulunut keskimäärin 19,3 vuotta. Satunnaistaminen tapahtui stratifioidusti aiemman alendronaatinkäytön pituuden mukaan. Keskimääräinen alendronaatin käyttö ennen tutkimuksen alkua oli 36 kuukautta (6–192 kk). 43 % oli käyttänyt geneeristä alendronaattia. Puolet naisista oli sairastanut osteoporoottisen murtuman, reisiluun tiheys oli keskimäärin -1,80 SD ja lannerangan 2,63 SD.

Poissulkukriteereinä olivat aiempi suonensisäisen bisfosfonaatin käyttö, fluoridin tai strontiumranelaatin käyttö, PTH:n käyttö 1 vuoden aikana, muut luun aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkkeet (SERM, hormonihoito, anaboliset steroidit, kalsitoniini tai kalsitrioli) 3 edeltävän kuukauden aikana, hyper/hypotyreoidismi, hypo/hyperparatyreoosi, kohonneet transaminaasit, alentunut munuaisfunktio, hyper/hypokalsemia tai D-vitamiini taso alle 20 ng/ml.

Tutkimus oli intention-to-treat-pohjainen. Kaikkiaan 95,4 % kävi tutkimuksen loppuun saakka.

Reisiluun luuntiheys nousi denosumabiryhmässä 1,90 % ja alendronaatilla 1,05 % (p < 0,0001). Vastaavasti lannerangassa denosumabilla luuntiheys nousi 3,03 %, alendronaatilla 1,85 % (p < 0,0001).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti:

«Cummings SR, San Martin J, McClung MR ym. Denosuma...»1: Puutteena on, että ei ollut vertailua toiseen osteoporoosilääkkeeseen.

«Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C ym. Five yea...»2: Puutteena on, että jatkotutkimuksessa ei ollut enää varsinaista lumeryhmää, vaan vertailu tehtiin laskennalliseen, ns. virtuaalikaksosen vertailuryhmään.

«Brown JP, Prince RL, Deal C ym. Comparison of the ...»3: Verrataan kahta tehokasta lääkitystä toisiinsa.

«Kendler DL, Roux C, Benhamou CL ym. Effects of den...»4: Tutkimusasetelma vastaa hyvin käytännön kliinistä tilannetta, jossa alendronaatti vaihdetaan toiseen lääkkeeseen pitkän käytön jälkeen. Tutkimuksella ei ole voimaa murtumanäytölle.

Kirjallisuutta

  1. Cummings SR, San Martin J, McClung MR ym. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65 «PMID: 19671655»PubMed
  2. Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C ym. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012;27:694-701 «PMID: 22113951»PubMed
  3. Brown JP, Prince RL, Deal C ym. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24:153-61 «PMID: 18767928»PubMed
  4. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL ym. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010;25:72-81 «PMID: 19594293»PubMed