Takaisin

Inhaloitu adrenaliini bronkioliitissa

Näytönastekatsaukset
Heli Jylkkä, Matti Korppi, Terhi Tapiainen ja Eeva Salo
12.6.2014

Näytön aste: B

Inhaloitu adrenaliini ei ilmeisesti vähennä imeväisikäisen bronkioliittipotilaan sairaalahoidon tarvetta.

Kanadalaisessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa «Plint AC, Johnson DW, Patel H ym. Epinephrine and ...»1 oli mukana 800 bronkioliittia sairastavaa ensiavun potilasta, jotka olivat 1,5–12 kuukauden ikäisiä (mediaani-ikä 5 kuukautta). Tutkimukseen ei otettu lapsia, joille oli aiemmin määrätty keuhkoputkia laajentava lääkitys tai tehty astmadiagnoosi tai joilla oli todettu sydänsairaus, keuhkosairaus tai immuunipuutos. Tutkimuksesta suljettiin pois lapset, jotka olivat saaneet bronkodilatoivaa lääkitystä ennen tutkimukseen osallistumista ja lapset, jotka olivat saaneet kortikosteroideja viimeisen kahden viikon aikana. Altistuminen vesirokkovirukselle viimeisen kolmen viikon aikana ja ennenaikaisena syntyminen olivat poissulkukriteerejä. Tutkimukseen ei otettu hyvin vaikeaa bronkioliittia sairastavia lapsia. Kaikki analyysit suoritettiin intention-to-treat-periaatteella. 1. ryhmä sai inhaloitavaa adrenaliinia ja deksametasonia suun kautta (n = 200), 2. ryhmä sai inhaloitavaa adrenaliinia ja lumetta suun kautta (n = 199), 3. ryhmä sai inhaloitavaa lumetta ja deksametasonia suun kautta (n = 200) ja 4. ryhmä sai lumetta inhaloituna ja suun kautta (n = 201).

Primaarisena vastemuuttujana oli sairaalaan joutuminen seitsemän vuorokauden sisällä tutkimukseen ottamisesta. Seitsemäntenä päivänä lapsista oli joutunut sairaalahoitoon adrenaliini-deksametasoniryhmässä 17,1 %, adrenaliiniryhmässä 23,7 %, deksametasoniryhmässä 25,6 % ja lumeryhmässä 26,4 %. Vakioimattomassa analyysissa adrenaliini-deksametasoniryhmän lasten sairaalaan joutumisen riski seitsemän päivän sisällä hoidosta väheni merkitsevästi (RR 0,65; 95 % luottamusväli 0,45–0,95, p = 0,02), mutta vakioidussa analyysissa tulos ei ollut merkitsevä (p = 0,07). Hoito yksin deksametasonilla tai adrenaliinilla ei vähentänyt sairaalan joutumisen suhteellista riskiä verrattuna lumeeseen tutkimukseen tulopäivänä, viikon kohdalla eikä 22 vuorokauden kohdalla. Adrenaliiniryhmän (p = 0,003) ja adrenaliini-deksametasoniryhmän (p < 0,001) lapsilla oli merkitsevästi matalammat RDAI-pisteet ensimmäisen tunnin aikana kuin lumeryhmässä, mutta myös korkeampi syke (p < 0,001). Adrenaliini-deksametasoniryhmässä oli myös ensimmäisen tunnin aikana merkitsevästi alhaisempi hengitystaajuus kuin lumeryhmässä. Mediaaniaika ensiavusta kotiutumiseen oli hieman lyhyempi adrenaliini-deksametasoniryhmässä kuin lumeryhmässä (4,6 vs 5,3 tuntia; p = 0,02), mutta adrenaliini- ja deksametasoniryhmien ajat eivät eronneet lumeesta merkitsevästi. Tutkimuksen lapsille ei tullut vakavia haittavaikutuksia. Kalpeutta esiintyi 9,5 %:lla, vapinaa 1,9 %:lla ja pahoinvointia 1,8 %:lla lapsista, mutta ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa haittavaikutuksissa. Väliaikainen hypertensio oli yhdellä lapsella adrenaliiniryhmässä ja deksametasoniryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kanadalaisessa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Patel H, Platt RW, Pekeles GS ym. A randomized, co...»2 satunnaistettiin sairaalaan otettuja alle 12 kuukauden ikäisiä bronkioliittipotilaita (n = 149) saamaan inhaloituna joko raseemista adrenaliinia (n = 50), salbutamolia (n = 51) tai lumetta (keittosuolaliuos, n = 48). Lasten keski-ikä oli 4,3 kuukautta, ja 71 % lapsista oli positiivinen RS-viruslöydös nenänielunäytteessä. Bronkioliitin määritelmänä oli ensimmäinen uloshengitysvaikeus ja akuutin hengitystieinfektion merkit. Tutkimukseen ei otettu keskosena syntyneitä, tehohoitoa tarvitsevia eikä lapsia, joilla oli sydänsairaus, keuhkosairaus, immuunipuutos tai jo käytössä keuhkoputkia avaava lääke. Raseemista adrenaliinia annettiin 1–6 tunnin välein. Primaarisena vastemuuttujana oli sairaalahoidon kesto, joka oli adrenaliiniryhmässä 59,8 tuntia (SD 62 tuntia), salbutamoliryhmässä 61,4 tuntia (SD 54 tuntia) ja lumeryhmässä 63,3 tuntia (SD 47 tuntia). Ryhmien välillä ei havaittu eroa intention-to-treat-analyysissä tai per-protocol-analyyseissä.

Tilastollisesti merkitsevää eroa ei löydetty myöskään sekundaarisissa vastemuuttujissa, joita olivat aika happisaturaatioarvoon > 95 % huoneilmalla, aika riittävään nesteiden saantiin suun kautta, RDAI-pisteytyksellä arvioitu hengitysvaikeus eri ajankohtina ja inhaloitavan lääkityksen tarve ja kesto. Ryhmien välillä ei ollut eroa haittavaikutuksissa, joita olivat lievä hypertensio, vapina sekä lyhytaikainen takykardia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Australialaisessa vuonna 2003 julkaistussa sokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa «Wainwright C, Altamirano L, Cheney M ym. A multice...»3 vertailtiin nebulisaattorilla annettua adrenaliinia ja lumetta (keittosuolaliuos) alle 12 kuukauden ikäisiä lapsilla (n = 194), joilla oli ensimmäinen sairaalahoitoa vaativa uloshengitysvaikeus ja kliininen bronkioliittidiagnoosi. Tutkimuksesta suljettiin pois lapset, joilla oli sydän- tai keuhkosairauksia (keskosuuteen liittyvät keuhkosairaudet hyväksyttiin mukaan) ja jotka tarvitsivat hengityksen avustamista. Lisäksi tutkimuksesta suljettiin pois lapset, jotka olivat saaneet kortikosteroideja viimeisen 24 tunnin aikana tai keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä viimeisen neljän tunnin aikana. Adrenaliiniryhmässä oli 99 lasta (keski-ikä 4,52 kuukautta) ja lumeryhmässä 95 lasta (keski-ikä 4,35 kuukautta).

Adrenaliiniryhmän lasten keskimääräinen sairaalahoidon kesto oli 58,8 tuntia (95 % luottamusväli 49,4–70,0 tuntia) ja lumeryhmän 69,5 tuntia (95 % luottamusväli 59,3–81,4 tuntia), joten hoito adrenaliinilla ei vaikuttanut merkittävästi sairaalahoidon kestoon. Ajassa, jolloin lapsi oli valmis kotiutettavaksi, ei ollut merkitsevää eroa adrenaliini- ja lumeryhmien välillä (46,5 vs 47,7 tuntia; p = 0,86). Aika sairaalahoidon alkamisesta kotiuttamiseen oli adrenaliiniryhmässä merkittävästi pidempi kuin lumeryhmässä, jos lapset tarvitsivat lisähappea ja suonensisäistä nesteytystä (p = 0,02). Kummassakaan ryhmässä ei todettu kovin merkittäviä muutoksia hengitystaajuudessa, verenpaineessa eikä hengitystyössä. Tutkimuksessa käytettiin intention-to-treat-analyysia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Norjalaisessa vuonna 2013 julkaistussa kaksoisokkoutetussa, monikeskustutkimuksessa «Skjerven HO, Hunderi JO, Brügmann-Pieper SK ym. Ra...»4 oli mukana 404 bronkioliittia sairastavaa lasta, jotka olivat alle 12 kuukauden ikäisiä (keski-ikä 4,2 kuukautta). Lapset satunnaistettiin adrenaliini- ja lumeryhmään (keittosuola). Lisäksi lapset satunnaistettiin saamaan raseeminen adrenaliini ja keittosuola inhalaationa joko tarvittaessa tai säännöllisesti. Tutkimuksesta suljettiin pois lapset, joilla oli jokin vakava perussairaus tai pitkäkestoiset alahengitystieoireet, ollut useampi kuin yksi aikaisempi obstruktiivinen keuhkosairaustapahtuma tai joilla oli ollut glukokortikoidihoito viimeisen kuukauden aikana. Adrenaliini- ja lumeryhmän välillä ei ollut eroa sairaalahoidon kestossa (78,7 vs 81,8 tuntia; p = 0,43). Sekundaarisia vastemuuttujia olivat muutos kliinisessä pisteytyksessä 30 minuuttia inhalaation jälkeen, nenämahaletkun käyttö, happilisän tarve tai hengityksen tukeminen. Myöskään näissä ei havaittu merkitsevää muutosta ryhmien välillä ennen ja jälkeen ensimmäisen inhalaation. Tutkimuksen keskeytti 36 (17,7 %) lasta adrenaliiniryhmässä ja 47 (23,4 %) lasta keittosuolaryhmässä, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Haittavaikutuksia seurattiin 24 tunnin ajan eikä vakavia haittavaikutuksia ilmaantunut kenellekään.

Sairaalahoidon keskipituus oli merkitsevästi lyhempi lapsilla, jotka saivat inhalaatioita tarvittaessa verrattuna lapsiin, jotka saivat niitä säännöllisesti (keskimäärin 73,9 vs 86,5 tuntia, p = 0,01). Heillä oli myös pienempi todennäköisyys happilisän (38,3 % vs 48,7 %; p = 0,04) tai hengityksen tukemisen tarpeeseen (4,0 % vs 10,8 %; p = 0,01). Tarvittaessa inhalaatioita saaneet lapset saivat inhalaatioita 30 % vähemmän kuin ne lapset, jotka saivat niitä säännöllisesti (p < 0,001). Alaryhmäanalyysissä, jossa vertailtiin alle kolmen kuukauden ikäisiä lapsia (n = 177) yli kolmen kuukauden ikäisiin, ei havaittu eroa raseemisen adrenaliinin ja keittosuolan vaikutuksen välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Euroopassa bronkioliitin diagnoosi on yleensä rajattu alle 12 kuukauden ikäisten lasten ensimmäiseen uloshengitysvaikeuteen. Tutkimukset otettiin tähän näytönastekatsaukseen tällä rajauksella.

Vuonna 2009 julkaistussa kanadalaisessa tutkimuksessa lapset satunnaistettiin neljään ryhmään, mikä vaikeuttaa tulosten tulkintaa.

Vuonna 2002 julkaistussa kanadalaisessa tutkimuksessa lapset satunnaistettiin kolmeen ryhmään saamaan salbutamolia, raseemista adrenaliinia ja lumetta, mikä vaikeuttaa parivertailujen (adrenaliini vs lume) tulkintaa.

Vuonna 2009 julkaistun suuren kanadalaisen monikeskustutkimuksen mukaan adrenaliini helpottaa lasten uloshengitysvaikeutta, mutta muissa tutkimuksissa adrenaliini ei ollut lumetta tehokkaampi. Tuoreen norjalaisen tutkimuksen mukaan adrenaliini ei ole tehokkaampi kuin lume lasten uloshengitysvaikeuden hoidossa. Tutkimuksessa verrattiin lisäksi adrenaliini- ja keittosuolainhalaatioiden tehoa tarvittaessa tai säännöllisesti annosteltuina.

Lapset, jotka saivat inhalaatioita tarvittaessa (tulosten mukaan 30 % vähemmän), tarvitsivat lyhyemmän sairaalahoidon ja vähemmän lisähappea ja hengitysavustusta kuin lapset, jotka saivat adrenaliini-inhalaatioita säännöllisesti.

Kirjallisuutta

  1. Plint AC, Johnson DW, Patel H ym. Epinephrine and dexamethasone in children with bronchiolitis. N Engl J Med 2009;360:2079-89 «PMID: 19439742»PubMed
  2. Patel H, Platt RW, Pekeles GS ym. A randomized, controlled trial of the effectiveness of nebulized therapy with epinephrine compared with albuterol and saline in infants hospitalized for acute viral bronchiolitis. J Pediatr 2002;141:818-24 «PMID: 12461499»PubMed
  3. Wainwright C, Altamirano L, Cheney M ym. A multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of nebulized epinephrine in infants with acute bronchiolitis. N Engl J Med 2003;349:27-35 «PMID: 12840089»PubMed
  4. Skjerven HO, Hunderi JO, Brügmann-Pieper SK ym. Racemic adrenaline and inhalation strategies in acute bronchiolitis. N Engl J Med 2013;368:2286-93 «PMID: 23758233»PubMed