Takaisin

C-reaktiivinen proteiini ja leukosyytit lasten keuhkokuumeen etiologian selvittämisessä

Näytönastekatsaukset
Heli Jylkkä, Matti Korppi ja Ville Peltola
12.6.2014

Näytön aste: A

Suuri C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuus tai leukosyyttiarvo lisää bakteerin aiheuttaman keuhkokuumeen todennäköisyyttä, mutta pieni pitoisuus tai arvo ei sulje pois bakteeri-infektiota.

Vuonna 2008 julkaistussa meta-analyysissa «Flood RG, Badik J, Aronoff SC. The utility of seru...»1 haluttiin selvittää, voidaanko C-reaktiivisen proteiinin (CRP) avulla erottaa virus- ja bakteeriperäinen lasten kotisyntyinen keuhkokuume toisistaan.

Meta-analyysissa oli mukana ennen vuotta 2006 julkaistuja tutkimuksia, jotka täyttivät seuraavat kriteerit:

  1. potilaiden ikä oli yhden kuukauden ja 18 vuoden välillä,
  2. CRP-määritys ja keuhkokuva oli otettu alkuvaiheen arvioinnissa,
  3. seerumin CRP:n raja-arvoa 30–60 mg/l oli käytetty erottamaan virus-ja bakteeriperäinen keuhkokuume toisistaan,
  4. bakteeri- ja virusperäisen keuhkokuumeen kriteerit oli esitetty ja
  5. lapset olivat akuutisti sairaita.

Tutkimusanalyysiin otettiin mukaan kahdeksan prospektiivista tutkimusta (n = 1 230), joista kolme oli tehty Suomessa. Bakteerin aiheuttamaksi keuhkokuumeeksi hyväksyttiin sekä pelkkä bakteeri-infektio että virus-bakteerisekainfektio. Viruskeuhkokuumeet ja etiologialtaan epäselvät keuhkokuumeet yhdistettiin ei-bakteeriperäisiksi keuhkokuumeiksi. Keuhkokuumeen etiologia oli selvitetty veriviljelyn, yskösviljelyn tai pleuranesteen viljelyn avulla tai serologisin menetelmin.

Yhdessä tutkimuksessa ei käytetty mikrobiologista diagnostiikkaa. Mukaan otetuilla lapsilla oli kliinisesti ja radiologisesti osoitettu keuhkokuume. Bakteerietiologia oli löytynyt 41 % lapsista joko yksin tai viruksen kanssa. Seerumin CRP oli merkitsevästi todennäköisemmin yli 35–60 mg/l lapsilla, joilla oli bakteerin aiheuttama keuhkokuume kuin lapsilla, joilla oli ei-bakteeriperäinen keuhkokuume (OR = 2,58; 95 % luottamusväli 1,20–5,55). Hyväksyttyjen tutkimusten välillä oli huomattavaa heterogeenisuutta (Q = 37,7; p < 0,001; I2 = 81,4). Meta-analyysin perusteella seerumin CRP > 30–60 mg/l ei ollut riittävän sensitiivinen ja spesifinen osoittamaan keuhkokuumeen bakteerietiologiaa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysin jälkeen tehtyyn italialaiseen prospektiiviseen tutkimukseen «Don M, Valent F, Korppi M ym. Differentiation of b...»2 otettiin 101 aikaisemmin tervettä lasta, joilla todettiin keuhkokuvassa kotisyntyinen keuhkokuume. Potilailla oli hengitystieinfektion oireita ja keuhkokuumeeseen sopiva löydös keuhkokuvassa. Tutkimukseen ei otettu lapsia, joilla oli krooninen perussairaus, uloshengitysvaikeus tai sairaalasyntyinen keuhkokuume. Lapsista 63 % oli alle 5-vuotiaita (mediaani 3,6 vuotta), ja 81 % hoidettiin kotona. Keuhkokuumeen etiologia tutkittiin serologisesti. Bakteeri löytyi 47 lapselta (69 %), virus 42 lapselta (62 %) ja viruksen sekä bakteerin aiheuttama sekainfektio 21 lapselta (31 %). Seerumin kohonneilla CRP- ja prokalsitoniini-pitoisuuksilla (PCT) ja valkosolumäärillä ei ollut merkitsevää yhteyttä keuhkokuumeen etiologiaan. Kun CRP oli > 100 mg/l, valkosolut > 15x 109/l, PCT > 1,0 µg/l ja lasko > 65 mm/h, oli positiivisen tuloksen uskottavuusosamäärä (LR+, likelihood ratio) 2,7 pneumokokin ja viruksen aiheuttaman keuhkokuumeen erottamisessa, kun taas näillä arvoilla atyyppisen bakteerin ja viruksen aiheuttaman keuhkokuumeen erottamisessa LR+ oli 3,9. Mikään näistä markkereista ei erottanut yksin eikä yhdessä luotettavasti pneumokokin ja atyyppisen bakteerin aiheuttamaa keuhkokuumetta toisistaan.

Tutkimus osoitti, että mikään määrityksistä tai niiden yhdistelmä ei ollut riittävän sensitiivinen ja spesifinen erottelemaan bakteerin ja viruksen osoittamaa keuhkokuumetta toisistaan. Vaikka erottelukyky paranee yhdistämällä useiden mittareiden tiedot, matalat arvot eivät pysty sulkemaan bakteerietiologiaa pois. Sen sijaan lapsen ikä oli merkittävä ennustetekijä keuhkokuumeen etiologiassa, silla 86 % virusinfektioista oli alle 5-vuotiailla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Suomalaiset tutkimukset:

Suomalaisessa väestöpohjaisessa tutkimuksessa «Heiskanen-Kosma T, Korppi M. Serum C-reactive prot...»3, joka oli toteutettu vuosina 1981–1982, oli mukana 193 kotisyntyistä keuhkokuumetta sairastavaa lasta. Keuhkokuume oli kaikissa tapauksissa radiologisesti varmennettu. Keuhkokuumeen etiologia selvitettiin serologisesti. Lasten keski-ikä oli 5,7 vuotta, ja 51 % lapsista oli alle 5-vuotiaita. Sairaalahoitoa tarvitsi 53 % alle 5-vuotiaista ja 12 % 5–15-vuotiaista lapsista. Mikrobiologinen etiologia osoitettiin 68 % potilaista. Mikrobiologisten löydösten perusteella potilaat jaettiin neljään ryhmään. Pneumokokkiryhmään kuuluivat Streptococcus pneumoniae -bakteerin sekä yksin aiheuttamat infektiot että sekainfektiot virusten ja muiden bakteerien kanssa (n = 57). Atyyppisten bakteerien ryhmään kuuluivat Mycoplasma pneumoniae ja Chlamydia pneumoniae -infektiot sisältäen sekainfektiot virusten kanssa sekä kaksi sekainfektiota kapselittoman Haemphilus influenzaen kanssa (n = 43). Virusryhmään kuuluivat potilaat, joilla keuhkokuumeen aiheuttajana oli ainoastaan virus, ja yksi tapaus, jossa kyseessä oli viruksen ja Branhamella catarrhalis -bakteerin aiheuttama sekainfektio (n = 28). Tuntemattoman etiologian ryhmään kuului 61 potilasta, ja tähän ryhmään oli sijoitettu myös kaksi yksittäistä kapselittoman H. influenzae -kannan infektiota sekä yksi yksittäinen B. catarrhalis -infektio.

Keskimäärin CRP-pitoisuus oli pneumokokkiryhmässä 26,8 mg/l (95 % luottamusväli 20,1–33,5 mg/l), mykoplasma-klamydiaryhmässä 31,8 mg/l (20,5–33,1 mg/l), virusryhmässä 26,1 mg/l (19,1–33,1 mg/l) ja tuntemattoman etiologian ryhmässä 24,9 mg/l (18,8–31,0 mg/l). Keskimääräinen CRP oli 27,1 mg/l sairaalapotilailla (n = 63) ja 27,4 mg/l poliklinikkapotilailla (n = 130). Noin puolella potilaista CRP oli alle 20 mg/l.

Tutkimuksen mukaan seerumin CRP-arvoilla ei ollut merkitsevää yhteyttä keuhkokuumeen etiologiaan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuosina 1981–82 tehdyssä suomalaisessa tutkimuksessa «Korppi M. Non-specific host response markers in th...»4 oli mukana 194 kotisyntyisen keuhkokuumeen vuoksi sairaalaan otettua lasta. Keuhkokuva oli otettu kaikilta lapsilta, ja keuhkokuumediagnoosi varmistettu serologisesti 161 tapauksessa. Potilaista 92 oli alle 2-vuotiaita ja 69 yli 2-vuotiaita. Virusperäinen keuhkokuume oli 38 lapsella ja pneumokokin aiheuttama keuhkokuume 41 lapsella. LR+ oli korkein (1,7) seuraavalla yhdistelmällä: CRP > 80 mg/l, valkosolut > 17 x 109/l, PCT > 0,84 μg/l tai lasko > 63 mm/h. Sensitiivisyys oli 61 % ja spesifisyys 65 %.

Tutkimuksen mukaan nämä määritykset eivät ole riittävän sensitiivisiä ja spesifisiä erottamaan bakteeri- ja virusperäistä keuhkokuumetta toisistaan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Samasta aineistosta vuonna 1997 julkaistussa tutkimuksessa «Korppi M, Heiskanen-Kosma T, Leinonen M. White blo...»5 selvitettiin seerumin CRP:n, laskon ja veren valkosolujen käyttökelpoisuutta lasten serologisesti varmistetun pneumokokin aiheuttaman keuhkokuumeen erottamisessa viruskeuhkokuumeesta. CRP ja lasko olivat merkitsevästi korkeammat lapsilla, joilla oli keuhkokuvassa alveolaarinen varjostuma (n = 53) kuin lapsilla, joilla oli interstitiaalinen varjostuma (n = 108). CRP-arvon > 60 mg/l sensitiivisyys erottaa pneumokokin aiheuttama keuhkokuume viruksen aiheuttamasta oli 26 %, spesifisyys 83 % ja LR+ 1,5.

Tutkimuksen mukaan CRP:llä, laskolla ja valkosoluilla on rajallinen kyky erottaa pneumokokkikeuhkokuume muista keuhkokuumeista, mutta korkea CRP sulkee pois pelkän virusetiologian. CRP:n ja laskon yhdistäminen analyyseissä radiologisiin löydöksiin ei parantanut erottelukykyä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Suomalaisessa vuonna 2000 julkaistussa tutkimuksessa «Toikka P, Irjala K, Juvén T ym. Serum procalcitoni...»6 oli mukana 126 lasta, joilla oli serologisesti todettu kotisyntyinen sairaalassa hoidettu keuhkokuume. Keuhkokuumeista 54 % oli bakteeriperäisiä ja 32 % virusperäisiä. Aiheuttajaa ei pystytty määrittämään 14 % tapauksista. Lapsilla, joilla oli bakteerin aiheuttama keuhkokuume, seerumin CRP oli merkitsevästi korkeampi kuin niillä, joilla keuhkokuumeen aiheuttaja oli virus (96 mg/l vs 54 mg/l; p = 0,008). Samoin seerumin PCT oli merkitsevästi korkeampi (2,1 vs 0,56 µg/l; p = 0,019). Jos raja-arvona käytettiin CRP > 80 mg/l, oli sensitiivisyys 59 %, spesifisyys 68 % ja LR+ 1,85. CRP-arvon ollessa yli 150 mg/l oli sensitiivisyys 31 %, spesifisyys 88 % ja LR+ 2,6.

Tutkimuksen perusteella CRP ja PCT eivät erottele luotettavasti bakteeri- ja virusperäistä keuhkokuumetta toisistaan, mutta hyvin korkea CRP sulkee pois pelkän virusetiologian.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

«Flood RG, Badik J, Aronoff SC. The utility of seru...»1: CRP:n tulkinnassa on huomioitava mittausajankohta, sillä hyvin nopeasti kehittyneessä infektiossa CRP ei välttämättä ole vielä suurentunut. CRP:n tulkinta on luotettavaa vasta, kun taudin oireiden alusta on kulunut 12 tuntia. Tässä meta-analyysissä CRP:n mittausajankohtaa ei ole määritelty.

Yleiskommentti:

Seerumin CRP-pitoisuuden ja veren leukosyyttimäärän perusteella ei voida luotettavasti erottaa lasten virus- ja bakteeriperäistä keuhkokuumetta toisistaan. LR+-arvon tulkinnassa on huomioitava taudin yleisyys tutkittavassa potilasryhmässä. Korkeat CRP- ja leukosyyttiarvot sulkevat pois puhtaan virusinfektion, mutta matalia arvoja esiintyy myös bakteerin aiheuttamissa keuhkokuumeissa. Lisäksi on huomioitava CRP-mittauksen ajankohta, sillä hyvin nopeasti kehittyneessä infektiossa CRP ei ole välttämättä ehtinyt vielä suurentua. CRP:tä voidaan käyttää harkittaessa sairaalahoidon tarvetta ja valittaessa antibioottia sairaalaan otetuilla potilailla. Tutkimusten heikkoutena oli se, että ei ole olemassa luotettavaa menetelmää bakteeri- ja virusperäisen keuhkokuumeen erottamiseksi. Näytönastekatsauksessa mukana olleissa tutkimuksissa bakteerietiologia perustui serologisiin tutkimuksiin, joiden luotettavuutta on kyseenalaistettu.

Vuonna 2011 julkaistussa BTS:n (British Thoracic Society) lasten kotisyntyisen keuhkokuumeen hoitosuosituksissa «Harris M, Clark J, Coote N ym. British Thoracic So...»7 todetaan, että akuutin vaiheen markkereita ei voida käyttää virus- ja bakteeriperäisen keuhkokuumeen etiologian erottamisessa eikä niitä pitäisi rutiininomaisesti tutkia lapsilta. Myös vuonna 2011 julkaistut IDSA:n (Infectious Diseases Society of America) hoitosuositukset «Bradley JS, Byington CL, Shah SS ym. The managemen...»8 puoltavat samaa käytäntöä. Kummassakin suosituksessa näyttö on arvioitu vahvaksi.

Kirjallisuutta

  1. Flood RG, Badik J, Aronoff SC. The utility of serum C-reactive protein in differentiating bacterial from nonbacterial pneumonia in children: a meta-analysis of 1230 children. Pediatr Infect Dis J 2008;27:95-9 «PMID: 18174874»PubMed
  2. Don M, Valent F, Korppi M ym. Differentiation of bacterial and viral community-acquired pneumonia in children. Pediatr Int 2009;51:91-6 «PMID: 19371285»PubMed
  3. Heiskanen-Kosma T, Korppi M. Serum C-reactive protein cannot differentiate bacterial and viral aetiology of community-acquired pneumonia in children in primary healthcare settings. Scand J Infect Dis 2000;32:399-402 «PMID: 10959648»PubMed
  4. Korppi M. Non-specific host response markers in the differentiation between pneumococcal and viral pneumonia: what is the most accurate combination? Pediatr Int 2004;46:545-50 «PMID: 15491381»PubMed
  5. Korppi M, Heiskanen-Kosma T, Leinonen M. White blood cells, C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in pneumococcal pneumonia in children. Eur Respir J 1997;10:1125-9 «PMID: 9163657»PubMed
  6. Toikka P, Irjala K, Juvén T ym. Serum procalcitonin, C-reactive protein and interleukin-6 for distinguishing bacterial and viral pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:598-602 «PMID: 10917215»PubMed
  7. Harris M, Clark J, Coote N ym. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax 2011;66(Suppl 2):ii1-23 «PMID: 21903691»PubMed
  8. Bradley JS, Byington CL, Shah SS ym. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;53:e25-76 «PMID: 21880587»PubMed