Takaisin

Inhaloidut beetasympatomimeetit bronkioliitin aiheuttaman uloshengitysvaikeuden hoidossa

Näytönastekatsaukset
Heli Jylkkä, Matti Korpi ja Eeva Salo
12.6.2014

Näytön aste: B

Inhaloitu salbutamoli ei todennäköisesti vähennä oireita alle 1-vuotiaiden lasten bronkioliitissa.

Vuonna 2011 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa «Hartling L, Fernandes RM, Bialy L ym. Steroids and...»1 oli mukana 48 satunnaistettua tutkimusta (4 897 potilasta, 13 vertailua). Salbutamolia tai terbutaliinia vertasi lumeeseen yhteensä 20 tutkimusta, joista yhdeksän oli tehty sairaalapotilailla (n = 488) ja 11 avohoidon potilailla (n = 926). Tutkimusten lapset olivat alle 2-vuotiaita, joilla oli ensimmäinen akuutti, virusinfektioon kliinisesti sopiva uloshengitysvaikeus. Ainoastaan alle 1-vuotiaita lapsia oli mukana 24 tutkimuksessa. Katsauksesta suljettiin pois tutkimukset, joiden osanottajilla oli ollut aikaisempi uloshengitysvaikeus tai astma sekä ne potilaat, jotka tarvitsivat tehohoitoa tai avustettua hengitystä. Lisäksi tutkimukset, joissa potilaiden steroidien tarve bronkioliitin akuuttivaiheessa arvioitiin pitkäaikaiseksi, suljettiin pois katsauksesta.

Avohoitopotilaita koskevat tutkimukset oli julkaistu vuosina 1990–2008. Tutkimukset oli tehty Kanadassa (3), Turkissa (3), Yhdysvalloissa (2), Egyptissä, Intiassa ja Iranissa. Kahdessa tutkimuksessa systemaattisen virheen riski oli arvioitu matalaksi, kuudessa epäselväksi ja kolmessa korkeaksi.

Ensiavun potilailla riskissä joutua sairaalaan ensimmäisen päivän kohdalla lume- ja salbutamoliryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa suorassa vertailussa (RR 0,78; 95 % luottamusväli 0,53–1,14; 4 tutkimusta, n = 196) eikä verkostometa-analyysissa (mixed treatment comparison; OR 1,04; 95 % luottamusväli 0,46–2,35). Seitsemännen päivän kohdalla ei myöskään ollut tilastollisesti merkitsevää eroa ryhmien välillä (RR 1,03; 95 % luottamusväli 0,34–3,10; 2 tutkimusta, n = 259). Kliinisessä pisteytyksessä tulokset suosivat salbutamolia yhden tunnin kuluttua lääkkeen annosta (SMD -0,49, 95 % luottamusväli -0,96 – -0,01; 8 tutkimusta, n = 565), mutta 2 ja 3–6 tunnin kohdalla eroa ei enää havaittu.

Sairaalapotilaita koskevat tutkimukset oli julkaistu vuosina 1991–2009. Tutkimukset oli tehty Turkissa (2), Ranskassa, Saudi-Arabiassa, Singaporessa, Kanadassa, Yhdysvalloissa, Tunisiassa ja Australiassa. Systemaattisen virheen riski oli arvioitu matalaksi vain yhdessä tutkimuksessa, epäselväksi viidessä tutkimuksessa ja korkeaksi kolmessa tutkimuksessa.

Kliinisessä pisteyksessä tulokset suosivat salbutamolia 6–12 tunnin kuluttua lääkkeen annosta (SMD -0,81; 95 % luottamusväli -1,21 – -0,40; 2 tutkimusta, n = 136), mutta eivät muina ajankohtina arvioituna. Salbutamoli ei vähentänyt sairaalahoidon pituutta suorassa (MD 0,11; 95 % luottamusväli -0,26–0,48; 6 tutkimusta, n = 346) eikä verkostometa-analyysissa (mixed treatment comparison; MD 0,04, 95 % luottamusväli -0,33–0,41).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Tasokkaat tutkimukset alle 12 kuukauden ikäisillä lapsilla

Kanadalaisessa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Patel H, Platt RW, Pekeles GS ym. A randomized, co...»2 satunnaistettiin ensiapuun saapuneita alle 12 kuukauden ikäisiä bronkioliittipotilaita (n = 149) saamaan inhaloituna joko raseemista adrenaliinia (n = 50), salbutamolia (n = 51) tai lumetta (keittosuolaliuos, n = 48). Lasten keski-ikä oli 4,3 kuukautta, ja 71 % lapsista oli positiivinen RS-viruslöydös nenänielunäytteessä. Bronkioliitin määritelmänä oli ensimmäinen uloshengitysvaikeus ja akuutin hengitystieinfektion merkit. Tutkimukseen ei otettu keskosia, tehohoitoa tarvitsevia potilaita eikä lapsia, joilla oli sydän- tai keuhkosairaus, immuunipuutos tai jo käytössä keuhkoputkia avaava lääke. Inhalaatioita annettiin 1–6 tunnin välein.

Primaarisena vastemuuttujana oli sairaalahoidon kesto, jossa ei havaittu eroa ryhmien välillä intention-to-treat- eikä per-protocol-analyyseissä. Keskimääräinen sairaalahoidon kesto oli adrenaliiniryhmässä 59,8 tuntia (SD 62), salbutamoliryhmässä 61,4 tuntia (SD 54) ja lumeryhmässä 63,3 tuntia (SD 47). Tilastollisesti merkitsevää eroa ei löydetty myöskään sekundaarisissa vastemuuttujissa, joita olivat aika happisaturaation nousuun > 95 % huoneilmalla, aika riittävään nesteiden saantiin suun kautta, RDAI-pisteytyksellä arvioitu hengitysvaikeus ja inhaloitavien lääkkeiden tarve ja kesto. Ryhmien välillä ei ollut eroa haittavaikutuksissa, joita olivat lievä hypertensio, vapina sekä lyhytaikainen takykardia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Turkissa suoritetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa «Karadag B, Ceran O, Guven G ym. Efficacy of salbut...»3 satunnaistettiin 70 kohtalaisen vaikeaan bronkioliittin sairastunutta lasta saamaan inhaloituna joko salbutamolia (n = 24), ipratropiumia (n = 22) tai lumetta (keittosuola, n = 23) kuuden tunnin välein. Tutkimukseen otetut lapset olivat alle 1-vuotiaita (keski-ikä 5,1 kuukautta). Tutkimukseen ei otettu keskosia tai alle kuukauden ikäisiä lapsia, jotka olivat olleet hengityskoneessa neonataalikaudella eikä kroonisia keuhko- tai sydänsairauksia sairastavia lapsia (mukaanlukien astma). Tutkimuksesta suljettiin pois myös lapset, joiden oireet olivat kestäneet jo yli viikon tai joilla epäiltiin bakteeri-infektiota tai joilla oli kuumetta > 38,5 °C. Primaarisena vastemuuttujana olivat erot ryhmien välillä kliinisessä, tutkimusta varten suunnitellussa pisteytyksessä (hengitystiheys, uloshengitysvaikeus, apuhengityslihasten käyttö ja yleisvointi) ja happisaturaatioarvoissa 30 minuutin, 8 tunnin, 24 tunnin ja 2 vuorokauden kuluttua. Voimalaskelmassa kliinisesti merkittäväksi paranemiseksi oli määritelty kahden pisteen väheneminen kokonaispisteissä, mutta aikaa ei ollut tässä voimalaskelmassa määritetty. Sekundaarisena vastemuuttujana oli sairaalahoidon kesto.

Salbutamolilla hoidetuilla lapsilla saavutettiin paremmat kliiniset pisteet kuin lumeella hoidetuilla 30 minuutin (p = 0,04), 8 tunnin (p = 0,0001) ja 24 tunnin (p = 0,02) kuluttua inhalaatiosta, mutta ei kahden vuorokauden kuluttua (p > 0,05). Ipratropium oli tehokkaampi kuin lume 30 minuutin ja 8 tunnin kuluttua inhalaatiosta, mutta ei vuorokauden eikä kahden vuorokauden kuluttua.

Happisaturaatioarvoissa ei ollut merkitsevää eroa ryhmien välillä 30 minuutin kohdalla, mutta 8 tunnin kuluttua happisaturaatio oli parempi salbutamoliryhmässä (p < 0,001) ja ipratropiumryhmässä (p = 0,05) verrattuna lumeryhmään. Happisaturaatio oli 24 tunnin kohdalla merkitsevästi parempi salbutamoliryhmässä kuin lumeryhmässä (p = 0,001). Vaikka kaikissa ryhmissä hengitystiheys laski merkitsevästi (p < 0,001), niin havaittava ero oli merkitsevä vain 24 tunnin kohdalla salbutamoli- ja lumeryhmän välillä (p = 0,02) ja ipratropium- ja lumeryhmän välillä (p = 0,02). Sairaalahoidon kestossa ei ollut eroa aktiivisesti hoidettujen ja lumeryhmän välillä (2,5 ± 1,5 vrk vs 2,4 ± 1,2 vrk; p = 0,85). Haittavaikutuksia ei esiintynyt. Yksi potilas ipratropiumryhmästä suljettiin myöhemmin tutkimuksesta pois heikentyneen tilan vuoksi. Tutkimuksen asetelma on ongelmallinen, koska satunnaistaminen tapahtui kolmessa ryhmässä mutta tulokset esitetään myös parivertailuina ilman vakiointeja.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Bronkioliitin kliininen määritelmä on ongelmallinen, koska sen ikäraja vaihtelee eri maissa. Yhdysvalloissa bronkioliitin yläikäraja on 24 kuukautta, kun taas Euroopassa diagnoosi on yleensä rajattu alle 12 kuukauden ikäisten lasten ensimmäiseen uloshengitysvaikeuteen. Meta-analyysissa oli mukana tutkimuksia, joissa lasten ikäraja oli 24 kuukautta, jonka vuoksi alle 12 kuukauden ikäisillä lapsilla tehtyjä tutkimuksia on käsitelty vielä erikseen tässä näytönastekatsauksessa. Katsauksen mukaan salbutamoli ei vähentänyt oireita eikä lyhentänyt sairaalahoitoa alle 24 kuukauden ikäisillä lapsilla, joilla oli ensimmäinen virusinfektioon liittyvä uloshengitysvaikeus. Suomalaiseen väestöön hyvin sovellettavassa kanadalaisessa tutkimuksessa inhaloitu salbutamoli ei vähentänyt alle 1-vuotiaiden bronkiolittipotilaiden oireita.

Kirjallisuutta

  1. Hartling L, Fernandes RM, Bialy L ym. Steroids and bronchodilators for acute bronchiolitis in the first two years of life: systematic review and meta-analysis. BMJ 2011;342:d1714 «PMID: 21471175»PubMed
  2. Patel H, Platt RW, Pekeles GS ym. A randomized, controlled trial of the effectiveness of nebulized therapy with epinephrine compared with albuterol and saline in infants hospitalized for acute viral bronchiolitis. J Pediatr 2002;141:818-24 «PMID: 12461499»PubMed
  3. Karadag B, Ceran O, Guven G ym. Efficacy of salbutamol and ipratropium bromide in the management of acute bronchiolitis--a clinical trial. Respiration 2008;76:283-7 «PMID: 18042975»PubMed