Takaisin

Glukokortikoiden käyttö akuutissa RS-viruksen aiheuttamassa bronkioliitissa

Näytönastekatsaukset
Heli Jylkkä, Matti Korppi ja Eeva Salo
12.6.2014

Näytön aste: B

Glukokortikoidit eivät ilmeisesti lievennä oireita, vähennä sairaalahoidon tarvetta tai lyhennä sairaalahoidon kestoa RS-viruksen aiheuttamassa bronkioliitissa.

Vuonna 2013 päivitettyyn Cochrane-katsaukseen «Fernandes RM, Hartling L. Glucocorticoids for acut...»1, «»1 glukokortikoidien lyhytaikaisesta käytöstä systeemisenä tai inhaloituna lääkityksenä akuutin bronkioliitin hoidossa hyväksyttiin 17 satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta, jotka oli tehty alle 24 kuukauden ikäisillä lapsilla (N = 2 596). Vain 3/17 luokiteltiin matalan systemaattisen virheen riskin tutkimuksiksi. Bronkioliitiksi määriteltiin lapsen ensimmäinen infektion aikainen uloshengitysvaikeus. Ensisijainen päätetapahtuma oli lapsilla sairaalaan joutuminen ensimmäisenä päivänä tai kotiutetuilla seuraavan seitsemän päivänä aikana, ja lisäksi hoitoaika sairaalassa hoidetuilla lapsilla. Tutkimusten välillä oli vaihtelua bronkioliitin vakavuudessa, kortikoidien annostelussa ja käytetyissä mittareissa.

Meta-analyysissä glukokortikoidit eivät vähentäneet lumeeseen verrattuna merkitsevästi sairaalaan joutumisen riskiä ensimmäisenä päivänä (RR 0,92, 95 % luottamusväli 0,78–1,08) eikä seuraavan seitsemän päivän aikana (RR 0,86, 95 % luottamusväli 0,7–1,06). Samoin glukokortikoidien käyttö ei lyhentänyt merkitsevästi sairaalahoidon kestoa (keskimääräinen ero lumeryhmään verrattuna -0,18 vuorokautta, 95 % luottamusväli -0,39–0,04).

Katsauksen mukaan bronkioliitin akuutissa vaiheessa annettu systemaattinen tai inhaloitu glukokortikoidihoito ei vähennä sairaalaan ottamisen tarvetta eikä lyhennä sairaalassa annettuna hoitoaikaa alle 24 kuukauden ikäisillä bronkioliittipotilailla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Alle 12 kuukauden ikäisillä RS-viruspositiivisilla tehdyt tutkimukset

Amerikkalaisessa satunnaistetussa, kontrolloidussa, sokkoutetussa tutkimuksessa «Roosevelt G, Sheehan K, Grupp-Phelan J ym. Dexamet...»2 118 alle 12 kuukauden ikäistä bronkioliitin vuoksi sairaalassa hoidettua lasta satunnaistettiin saamaan lihaksensisäisesti deksametasonia (1 mg/kg/annos) tai lumetta kolmena päivänä. Tutkimuksesta suljettiin pois alle yhden kuukauden ikäiset lapset ja lapset, joilla oli synnynnäinen sydänvika sekä lapset, jotka olivat tarvinneet aikaisemmin lisähappea tai hengitysavustusta. Ensisijainen päätetapahtuma oli oireiden paraneminen (happisaturaatio yli 95 % ilman lisähappea, ei merkkejä hengitysvaikeudesta eikä hengityksen vinkunasta, ja normaali ruokinta). RS-virus todettiin antigeeni-testillä 39/65 (60 %) deksametasoniryhmän ja 40/53 (76 %) kontrolliryhmän potilaista. Sairaalassa tutkijalääkärit kartoittivat tilanteen 12 tunnin välein. Kotiutuksen jälkeen oireet (hengitysvaikeus, syöminen) kartoitettiin puhelimitse 10–14 vuorokautta hoidon alusta, mutta puhelinhaastattelun kysymyksiä ei tarkemmin kuvattu. Happisaturaatio oli < 95 % sairaalaan tullessa useammin deksametasoniryhmän lapsilla (79 %, p = 0,02) kuin kontrolliryhmän lapsilla (59 %).

Ryhmien välillä ei ollut eroja lisähapen tarpeen kestossa (p = 0,74) eikä siinä ajassa, jossa oireet paranivat (p = 0,22). RSV-positiivisilla tehtiin alaryhmäanalyysi, jonka tulos oli pääanalyysin mukaisesti negatiivinen ensisijaisten päätetapahtumien osalta (aika oireiden parantumiseen, happihoidon kesto).

Tutkimuksen mukaan lihakseen annettu deksametasoni ei vähennä oireita eikä nopeuta paranemista alle 12 kuukauden ikäisen lapsen bronkioliitissa eikä RS-viruksen aiheuttamassa bronkioliitissa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Englantilaiseen satunnaistettuun lumekontrolloituun sokkoutettuun tutkimukseen «Richter H, Seddon P. Early nebulized budesonide in...»3 otettiin 40 iältään 1–10 kuukauden ikäistä lasta, jotka hoidettiin sairaalassa bronkioliitin takia. RS-virus osoitettiin nenänielun eritteestä antigeenitestillä 83 %:lla lapsista. 21 lasta sai inhalaationa budesonidia 1 mg:n annoksella 12 tunnin välein 5 vuorokauden ajan, ja 19 lasta sai lumetta (0,9-prosenttinen keittosuolaliuos). Lapsia seurattiin kliinisesti.

Ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa kliinisessä paranemisessa 48 tunnin aikana (p = 0,92), lisähapen tarpeen kestossa (mediaani 1,0 vuorokautta kummassakin ryhmässä, p = 0,29) eikä sairaalahoidon kestossa (mediaani 2,0 budesonidi- ja 3,0 vuorokautta kontrolliryhmässä, p = 0,65).

Tutkimuksen mukaan inhalaationa annettu 5 vuorokauden budesonidihoito ei vähennä bronkioliitin oireita sairaalassa hoidetuilla alle 12 kuukauden ikäisillä lapsilla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Englantilaiseen satunnaistettuun sokkoutettuun monikeskustutkimukseen «Cade A, Brownlee KG, Conway SP ym. Randomised plac...»4 otettiin 161 alle 12 kuukauden ikäistä lasta, jotka hoidettiin sairaalassa ensimmäisen RS-viruksen aiheuttaman bronkioliitin takia. Lapset, joilla oli aikaisempi hengitysvaikeus, krooninen sydän- tai keuhkosairaus, immunologinen vajavuus, aikaisempi systeeminen steroidihoito tai jotka olivat syntyneet keskosina, suljettiin pois. Bronkioliitin kriteerejä tai virologista menetelmää ei kuvattu. Lapset satunnaistettiin saamaan joko budesonidia 1 mg kahdesti päivässä tai lumetta lääkesumuttimella annosteltuna kahden viikon ajan. Sairaalahoidon keston mediaani oli 2 vuorokautta kummassakin ryhmässä (p = 0,51). Oireiden keston mediaani oli 10 vuorokautta (95 % luottamusväli 10–13) budesonidia ja 12 vuorokautta (95 % luottamusväli 10–16) lumetta saaneilla (p = 0,07).

Tutkimuksen mukaan budesonidi inhaloituna ei nopeuta bronkioliitin paranemista eikä lyhennä sairaalahoitoa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Israelilaisessa lumekontrolloidussa sokkoutetussa tutkimuksessa «Bentur L, Shoseyov D, Feigenbaum D ym. Dexamethaso...»5 annettiin joko höyrystettyä deksametasonia tai 0,9-prosenttista suolaliuosta 6 tunnin välein 3–12 kuukauden ikäisille lapsille, jotka oli otettu sairaalaan bronkioliitin takia. Jokaisella 61 lapsella oli ensimmäinen hengitysvaikeus ja RSV-infektio, joka oli osoitettu antigeenitestillä nenänielusta otetussa näytteessä. Tutkimuksesta suljettiin pois lapset, joita oli hoidettu aikaisemmin steroideilla, ennen sairaalaan joutumista keuhkoputkia avaavilla lääkkeillä tai joilla oli krooninen sairaus, kuten bronkopulmonaalinen dysplasia, kystinen fibroosi tai sydänvika. Tutkimuslääkkeiden lisäksi kaikki lapset saivat inhalaation osana adrenaliinia. Lisähappea annettiin, jos happisaturaatio oli 92 % tai matalampi. Tutkimusaineiston koko perustui voimalaskelmaan, ja sairaalahoidon kesto oli primaarinen päätetapahtuma.

Kaplan-Meyer-analyysissä glukokortikoidia saaneista harvempi tarvitsi sairaalahoitoa viidentenä (40 % vs 75 %) ja kuudentena (30 % vs 60 %) hoitopäivänä (p = 0,038). Ryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa toissijaisissa päätetapahtumissa, kuten lisähapen tarpeessa, nesteytyksen tarpeessa tai happisaturaatiossa. Keskosena oli syntynyt 17 lasta, ja heillä glukokortikoidia saaneiden hoitoaika oli keskimäärin 2,6 vuorokautta lyhempi kuin lumetta saaneiden (p = 0,018).

Tutkimuksen mukaan inhaloituna annettu deksametasoni saattaa lyhentää bronkioliitin hoitoaikaa alle 12 kuukauden ikäisillä lapsilla, mutta ero näkyy vasta, kun hoito on jatkunut yli 5 vuorokautta.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Amerikkalaiseen satunnaistettuun, lumekontrolloituun, monikeskustutkimukseen «Corneli HM, Zorc JJ, Mahajan P ym. A multicenter, ...»6 otettiin 600 lasta, jotka hoidettiin 20 eri päivystyspoliklinikalla keskivaikean tai vaikean bronkioliitin takia. Lapset satunnaistettiin saamaan suun kautta deksametasonia (1 mg/kg/annos) tai lumetta. Ensisijainen päätetapahtuma oli sairaalaan joutuminen neljän tunnin seurannan aikana. Deksametasoniryhmän lapsista otettiin sairaalaan 39,7 % ja kontrolliryhmän lapsista 41,0 % (p = 0,74).

Kummassakin ryhmässä oireet vähenivät RACS-pisteytyksellä arvioituna: -5,3 deksametasoniryhmässä ja -4,8 kontrolliryhmässä (MD -0,5; 95 % luottamusväli -1,3–0,3). RS-virus tutkittiin antigeenitestillä 269 (44 %) potilaalta, ja tulos oli positiivinen 165/269 (62 %) tapauksessa. Tulokset säilyivät negatiivisina RSV-positiivisilla tehdyssä alaryhmäanalyysissä. Tutkimusaineiston koko perustui voimalaskelmaan, jonka oletuksena oli, että 40 % lumeryhmän lapsista joutuu sairaalaan, ja että 12 % väheneminen on kliinisesti merkittävä tulos.

Tutkimuksen mukaan yksi suun kautta annettu deksametasoniannos ei vähennä sairaalahoidon tarvetta alle 12 kuukauden ikäisten lasten bronkioliitissa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kanadalaisessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa «Plint AC, Johnson DW, Patel H ym. Epinephrine and ...»7 oli mukana 800 bronkioliittia sairastavaa ensiavun potilasta, jotka olivat 1,5–12 kuukauden ikäisiä (mediaani-ikä 5 kuukautta). Kaikilta otettiin RS-virusnäyte, ja 65 % oli positiivisia. 1. ryhmä sai inhaloitavaa adrenaliinia ja deksametasonia suun kautta (n = 200), 2. ryhmä sai inhaloitavaa adrenaliinia ja lumetta suun kautta (n = 199), 3. ryhmä sai inhaloitavaa lumetta ja deksametasonia suun kautta (n = 200) ja 4. ryhmä sai lumetta inhaloituna ja suun kautta (n = 201).

Primaarisena vastemuuttujana oli sairaalaan joutuminen seitsemän vuorokauden sisällä tutkimukseen ottamisesta. Seitsemäntenä päivänä lapsista oli joutunut sairaalahoitoon adrenaliini-deksametasoniryhmässä 17,1 %, adrenaliiniryhmässä 23,7 %, deksametasoniryhmässä 25,6 % ja lumeryhmässä 26,4 %. Vakioimattomassa analyysissa adrenaliini-deksametasoniryhmän lasten sairaalaan joutumisen riski seitsemän päivän sisällä hoidosta väheni merkitsevästi (RR 0,65; 95 % luottamusväli 0,45–0,95, p = 0,02), mutta vakioidussa analyysissa tulos ei ollut merkitsevä (p = 0,07).

Hoito yksin deksametasonilla tai adrenaliinilla ei vähentänyt sairaalan joutumisen suhteellista riskiä verrattuna lumeeseen tutkimukseen tulopäivänä, viikon kohdalla eikä 22 vuorokauden kohdalla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

«Fernandes RM, Hartling L. Glucocorticoids for acut...»1: Katsaus perustuu 17 satunnaistettuun lumekontrolloituun tutkimukseen ja yli 2 500 tapauksen meta-analyysiin alle 24 kuukauden ikäisillä. Vaikka glukokortikoideja annettiin erilaisilla annoksilla ja ohjelmilla ja vaikka eri tutkimusten mittareissa oli vaihtelua, on tulos varsin yksiselitteinen. Systeemisesti tai inhaloituina annetuista glukokortikeista ei ole hyötyä akuutin bronkioliitin hoidossa. Kun hyötyä ei ole alle 24 kuukauden ikäisillä, on oletettavaa, että hyötyä ei ole myöskään alle 12 kuukauden ikäisillä, vaikka tätä ryhmää ei analysoitu erikseen. Kuusi tutkimusta oli tehty alle 12 kuukauden ikäisillä lapsilla, ja näistä viidessä oli RS-virusdiagnostiikka käytössä.

«Roosevelt G, Sheehan K, Grupp-Phelan J ym. Dexamet...»2: Tutkimukseen sopivia lapsia oli kaikkiaan 197, joista 122 otettiin tutkimukseen, ja joista 4 suljettiin vielä tutkimuksen aikana pois. Artikkelissa ei kuvattu, missä vaiheessa, miten satunnaistaminen tapahtui. Deksametasoniryhmässä oli 12 lasta enemmän kuin kontrolliryhmässä. Voimalaskun mukaan ryhmiin tarvittiin 60 lasta, mikä toteutui deksametasoniryhmän osalta. Lisäksi lähtötilanteessa ja vielä 12 tunnin kohdalla bronkioliitti oli keskimäärin vaikeampi deksametasoniryhmässä. Satunnaistaminen menetettiin alaryhmäanalyysissä. Edellä mainitut ongelmat vaikeuttavat tulosten tulkintaa.

«Richter H, Seddon P. Early nebulized budesonide in...»3: Inhalaatiohoitoa jatkettiin kotona 6 viikkoa, ja voimalaskelma oli tehty osoittamaan pitkäaikaishoidon teho. Potilaiden lukumäärä on varsin pieni, joten tutkimuksen voima saattaa olla liian pieni osoittamaan hoidon mahdollinen teho akuutissa hoidossa. RS-virus löytyi 83 %:ssa tapauksista, ja ryhmien mediaani-iät olivat 1,5 ja 4 kuukautta, joten aineisto edustaa varsin hyvin pienten imeväisten RS-viruksen aiheuttamaa bronkioliittia.

«Cade A, Brownlee KG, Conway SP ym. Randomised plac...»4: Hoito jatkui kahden viikon ajan, ja lapsia seurattiin 12 kuukauden ajan. Aineiston koko perustui voimalaskuun, jotka tehtiin pitkäaikaisseurantaa varten. Aineiston koko oli yli 150 lasta, ja näin suurella aineistolla voima on todennäköisesti riittävä osoittamaan myös negatiivinen tulos akuutin vaiheen hoidon osalta todelliseksi. Keskimääräinen lyhyt hoitoaika (mediaani 2 vuorokautta kummassakin ryhmässä) viittaa siihen, että tutkimukseen otettiin myös lieväoireisia potilaita, jolloin bronkioliitin kirjo on hyvin edustettuna. Bronkioliitin akuutissa vaiheessa annettu kahden viikon hoito inhaloidulla glukokortikoidilla ei vaikuttanut myöskään lasten ennusteeseen 12 seuraavan kuukauden aikana.

«Bentur L, Shoseyov D, Feigenbaum D ym. Dexamethaso...»5: Kaikki tutkittavat saivat myös inhaloitavaa adrenaliinia, mikä vaikeuttaa tulosten tulkintaa. Ero lumeella hoidettuihin verrattuna tuli näkyviin vasta viiden sairaalapäivän jälkeen. Keskosena syntyneet hyväksyttiin tutkimukseen, mutta alkuperäinen satunnaistaminen ei ollut enää pätevä keskosilla tehdyssä post-hoc-analyysissä. Näistä syistä näyttö hoidon hyödyllisyydestä on alustavaa ja hoidon vaikutuksen suuruus vähäinen.

«Corneli HM, Zorc JJ, Mahajan P ym. A multicenter, ...»6: Tutkimus edustaa varsin hyvin alle 12 kuukauden ikäisten lasten bronkioliittia sekä sairaalassa hoidettujen että kotona hoidettujen tapausten osalta. RS-virus testattiin alle puolelta potilaista, ja heistä vain 60 % oli RSV-positiivisia. Tulos on niin selvästi negatiivinen, että se pätee myös RSV-positiivisiin tapauksiin.

«Plint AC, Johnson DW, Patel H ym. Epinephrine and ...»7: Inhaloitavan adrenaliinin ja deksametasonin havaittu suotuisa yhteisvaikutus oli yllättävä, ja tutkimusta ei ollut suunnattu sen tutkimiseen. Hoitokäytäntöjä ei ole toistaiseksi syytä sen perusteella muuttaa.

Kirjallisuutta

  1. Fernandes RM, Hartling L. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children. JAMA 2014;311:87-8 «PMID: 24381968»PubMed
  2. Roosevelt G, Sheehan K, Grupp-Phelan J ym. Dexamethasone in bronchiolitis: a randomised controlled trial. Lancet 1996;348:292-5 «PMID: 8709687»PubMed
  3. Richter H, Seddon P. Early nebulized budesonide in the treatment of bronchiolitis and the prevention of postbronchiolitic wheezing. J Pediatr 1998;132:849-53 «PMID: 9602198»PubMed
  4. Cade A, Brownlee KG, Conway SP ym. Randomised placebo controlled trial of nebulised corticosteroids in acute respiratory syncytial viral bronchiolitis. Arch Dis Child 2000;82:126-30 «PMID: 10648365»PubMed
  5. Bentur L, Shoseyov D, Feigenbaum D ym. Dexamethasone inhalations in RSV bronchiolitis: a double-blind, placebo-controlled study. Acta Paediatr 2005;94:866-71 «PMID: 16188807»PubMed
  6. Corneli HM, Zorc JJ, Mahajan P ym. A multicenter, randomized, controlled trial of dexamethasone for bronchiolitis. N Engl J Med 2007;357:331-9 «PMID: 17652648»PubMed
  7. Plint AC, Johnson DW, Patel H ym. Epinephrine and dexamethasone in children with bronchiolitis. N Engl J Med 2009;360:2079-89 «PMID: 19439742»PubMed