Takaisin

Tosilitsumabi nivelreuman hoidossa

Näytönastekatsaukset
Laura Pirilä
30.3.2015

Näytön aste: A

Tosiltsumabi on hyvä ja turvallinen lääke nivelreuman hoidossa.

The aim of the study «Schoels MM, van der Heijde D, Breedveld FC ym. Blo...»1 was to review published evidence on safety and efficacy of IL-6i in inflammatory diseases.

A systematic literature research of of Medline and Cochrane, each from their inception to January 2012. Also the abstract archives of European League Against Rheumatism (EULAR) (2010–2012) and American College of Rheumatology (ACR) (2010 and 2011) conferences and accessed the National Institutes of Health database on clinical trialsfor preliminary results from on-going trials were searched.

Meta-analyses of comparable randomised controlled trial (RCT) data were performed by using Meta-Analyst software. The heterogeneity among the included trials (Cochrane's Q) were tested.

Data Extraction, Quality Assessment: We extracted efficacy data on clinical, functional and radiographic outcomes as well as safety data from all included studies. We evaluated all RCTs according to the Jadad scoring system and followed PRISMA reporting guidelines.

Concerning rheumatoid arthritis following results:

ACR20/50/70 responses at 24 weeks were 69/45/27 % using tocilizumab monotherapy in DMARD-naïve patients, compared with 54/33/14 % on methotrexate (MTX) monotherapy, and 56–80/30–64/4–44 % (ACR20/50/70) in DMARD-IR, when compared with lumearms (usually continued or de novo MTX therapy, with ACR20/50/70 response rates of 17–34/21–26/2–20 %). Finally, in TNFi-IR, tocilizumab achieved 50/27–29/10–12 % (ACR20/50/70) at 24 weeks versus 10/4/1 % in the MTX plus placebo arm.

This study was made possible by a grant from Roche.

Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa «Navarro-Millán I, Singh JA, Curtis JR. Systematic ...»2 arvioitiin 10 CT:tä (7 faasi III, 3 faasi II tutkimusta), jotka tunnistettiin kirjallisuushausta englanninkielisestä kirjallisuudesta PubMedista ja Cochrane-kirjastosta vuosilta 1989–2011 koskien tosilitsumabilääkitystä. Kirjallisuushaussa haettiin RCT-, CT- ja avoimia tutkimuksia, joiden kesto oli yli 6 kuukautta ja joiden lopputapahtumina oli hyväksytty ACR20-, ACR50- tai ACR70vaste. Lisäksi tarkasteltiin haittavaikutuksia.

Tosilitsumabi monoterapiana 8 mg/kg i.v. joka 4. viikko saaneilla oli paremmat ACR20-, ACR50-, ACR70hoitovasteet kuin metotreksaattia (p.o.) saaneilla potilailla. Edeltävästi metotreksaatti tai TNF-salpaaja oli ollut riittämätön. Potilailla, jotka saivat tosilitsumabia 8 mg/kg, oli vähemmän muutoksia radiologisesti (Genant - modified Sharp score) 52 viikon kohdalla kuin ryhmässä, jossa metotreksaatti oli yhdistettynä lumelääkkeeseen (85 vs 67 %).

Faasi III tutkimuksissa 34–41 % tosilitsimabiryhmästä maksa-arvot nousivat (yli 3 x viitealueen ylärajan), vertailuryhmässä (metotreksaatti tai DMARD). Vakavien infektioiden määrä oli 4,7 / 100 potilasvuosi tosilitsimabiryhmissä. Tosilitsimabin käyttöön liittyi myös enemmän trombosytopeniaa, neutropenia ja hyperlipidemiaa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Cocharane-meta-analyysiin «Singh JA, Beg S, Lopez-Olivo MA. Tocilizumab for r...»3, «»1 hyväksyttiin kattavan ja toistettavan haun jälkeen mukaan 8 RCT:tä. Potilaita oli yhteensä 3 334, joista 2 233 interventio- ja 1 101 vertailuryhmässä. Tutkittavina oli yli 18-vuotiaat nivelreumaa sairastavat, jotka täyttivät ACR 1987 kriteerit.

Lääkkeellä saatiin sekä ACR20- että ACR70-vaste seuraavasti:

ACR50 16–24 viikon kohdalla: tosilitsumabi 8 mg/kg joka 4. viikko yhdistettynä metotreksaattiin tai DMARD:n verrattaessa lumelääke yhdistettynä metotreksaattiin tai DMARD:hen, RR 3,17 (95 % luottamusväli 2,72–3,65), NNTB 5. Tässä analyysissa oli neljä tutkimusta, joista yhdessä oli mukana TNF-salpaajista riittämättömän vasteen saaneita potilaita, muissa metotreksaatista tai DMARD:stä riittämättömän hoitovasteen saaneita potilaita.

Kolmen tutkimuksen (yhteensä 1 961 tutkittavaa) vakavien haittavaikutusten riski hoitoryhmässä verrattaessa kontrolliryhmään oli RR 1,17 (95 % luottamusväli 0,83–1,64), näytön aste kohtalainen.

Lisäksi todettiin infektioiden, suoliston perforaatioiden ja kolesteroliarvojen nousun riski interventioryhmässä verrattaessa kontrolliryhmään. Infektion riski interventioryhmässä verrattaessa kontrolliryhmään: RR 1,18 (95 % luottamusväli 1,04–134), suolistohaittavaikutuksen riski: RR 1,42 (95 % luottamusväli 1,18–171); 30 % nousu LDL/HDL-suhteessa RR 1,66 (95 % luottamusväli 1,24–2,23).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisen kirjallisuuskatsauksen «Campbell L, Chen C, Bhagat SS ym. Risk of adverse ...»4 (ad 2009) perusteella valittiin 8 tutkimusta, joiden perusteella arvioitiin tosilitsumabilääkitykseen liittyvää riskiä saada infektio, vakava infektio, haittatapahtuma tai vakava haittatapahtuma. Potilaat olivat yli 18-vuotiaita nivelreumaa sairastavia (ACR 1987 kriteerit). Interventioryhmä sai tosilitsimabia yksin tai yhdistettynä metotreksaattiin. Vertailuryhmä sai metotrekaattia. Seuranta-aika oli 20–24 viikkoa.

Haittavaikutusten riski tosilitsumabi 8 mg/kg yhdistettynä metotreksaattiin oli suurentunut, OR 1,53 (95 % luottamusväli 1,26–1,86). Haittavaikutuksia olivat neutropenia, lipidiarvojen nousu ja maksa-arvojen nousu. Kombinaatioryhmässä (4mg/kg) vakavan haittavaikutuksen riski ei ollut merkittävästi suurentunut verrattaessa kontrolliryhmään (OR = 0,78; 95 % luottamusväli 0,45, 1,33), eikä 8mg/kg tai 4mg/kg saavien ryhmien välillä ollut merkittävää eroa (OR = 1,18; 95 % luottamusväli 0,69, 2,02). Monoterapiaryhmässä 8mg/kg oli suurentunut riski vakavalle haittatapahtumalle verratessa kontrolliin (odd ratio= 1,39, 95 % luottamusväli 0,67, 2,89).

Vakavien infektioiden riski tosilitsimabimonoterapian ryhmässä ei ollut merkittävästi noussut (OR 2,03; 95 % luottamusväli 0,5–8,21) verrattaessa kontrolliryhmään. Vakavien infektioiden riski tosilitsimabi 8 mg/kg yhdistettynä metotreksaattiin oli OR 1,78 (95 % luottamusväli 0,98–3,23) vertailuryhmään.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksissa ei ilmennyt tuberkuloosin aktivaatiota, mutta seuranta-aika oli liian lyhyt kokonaisriskin arviointia varten.

Kirjallisuutta

  1. Schoels MM, van der Heijde D, Breedveld FC ym. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and meta-analysis informing a consensus statement. Ann Rheum Dis 2013;72:583-9 «PMID: 23144446»PubMed
  2. Navarro-Millán I, Singh JA, Curtis JR. Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor. Clin Ther 2012;34:788-802.e3 «PMID: 22444783»PubMed
  3. Singh JA, Beg S, Lopez-Olivo MA. Tocilizumab for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2010;:CD008331 «PMID: 20614469»PubMed
  4. Campbell L, Chen C, Bhagat SS ym. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford) 2011;50:552-62 «PMID: 21078627»PubMed