Lumekontrolloidussa PREEMPT I (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) -tutkimuksessa «Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC ym. Onabotulinumto...»1 selvitettiin onabotuliinitoksiini A:n tehoa kroonista migreeniä sairastavilla avohoitopotilailla. Tutkimusasetelma oli kliininen rinnakkaisten vertailuryhmien (parallel-group) kaksoissokkotutkimus. Migreeni määriteltiin International Headache Societyn kriteerien (ICHD-II) mukaisesti. Potilaat olivat 18–65-vuotiaita, ja heillä oli ainakin 15 päänsärkypäivää 4 viikon aikana ja ainakin 4 erillistä päänsärkykohtausta samana ajanjaksona. Päänsärkypäivän määritelmä oli päivä, jonka aikana oli ainakin 4 tuntia yhtäjaksoista päänsärkyä.
Onabotuliinitoksiini A:ta (341 potilasta, 31 ennalta määrättyä ja 8 valinnanvaraista pistoskohtaa pään ja niskan alueelle, onabotuliinitoksiini A -annos 155–195 yksikköä, 5 yksikköä pistoskohtaa kohti) verrattiin lumelääkepistoksiin (338 potilasta). Tutkimus alkoi 4 viikon seurantajaksolla (kaikki 679 potilasta), jonka jälkeen potilaat satunnaistettiin saamaan hoitopistokset (onabotuliinitoksiini A tai lume) ajanhetkinä 0 ja 12 viikkoa satunnaistamisesta laskettuna. Tutkimus toteutettiin 56 pohjoisamerikkalaisessa keskuksessa.
Sokkoutetun vaiheen jälkeen tutkimus jatkui avoimena, jolloin kaikki potilaat saivat onabotuliinitoksiini A:ta ajanhetkinä 24, 36 ja 48 viikkoa. Avoimen vaiheen tulokset on esitetty myöhemmin tässä katsauksessa.
Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli päänsärkykohtausten lukumäärä 24 viikon tutkimusjakson viimeisten 4 viikon aikana. Päänsärky- ja migreenipäivien (oireita kyseisen päivän aikana yhtäjaksoisesti ainakin 4 tuntia) lukumäärä samana ajanjaksona kuului toissijaisiin päätemuuttujiin.
Keskeiset tulokset: päänsärkykohtauksia oli 5,2 onabotuliinitoksiini A -ryhmässä ja 5,3 lumeryhmässä (p = 0,334). Vastaavat luvut päänsärkypäivien suhteen olivat 7,8 (onabotuliinitoksiini A) ja 6,4 (lume, p < 0,006) ja migreenipäivien suhteen 7,6 (onabotuliinitoksiini A) ja 6,1 (lume, p = 0,002).
Kommentti: Tutkimus oli negatiivinen ensisijaisen päätemuuttujan (migreenikohtaukset) suhteen. Päänsärky- ja migreenipäivät (keskeisimmät toissijaiset päätemuuttujat) vähenivät tilastollisesti merkitsevästi.
Lumekontrolloidussa PREEMPT II (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) -tutkimuksessa «Diener HC, Dodick DW, Aurora SK ym. Onabotulinumto...»2 selvitettiin onabotuliinitoksiini A:n tehoa kroonista migreeniä sairastavilla avohoitopotilailla. Tutkimusasetelma oli kliininen rinnakkaisten vertailuryhmien (parallel-group) kaksoissokkotutkimus ja identtinen PREEMP I -tutkimuksen kanssa. Migreeni määriteltiin International Headache Societyn kriteerien (ICHD-II) mukaisesti, potilaat olivat 18–65–vuotiaita, heillä oli ainakin 15 päänsärkypäivää 4 viikon aikana ja ainakin 4 erillistä päänsärkykohtausta samana ajanjaksona.
Onabotuliinitoksiini A:ta (347 potilasta, 31 ennalta määrättyä ja 8 valinnanvaraista pistoskohtaa pään ja niskan alueelle, onabotuliinitoksiini A -annos 155–195 yksikköä, 5 yksikköä pistoskohtaa kohti) verrattiin lumelääkepistoksiin (358 potilasta). Tutkimus alkoi 4 viikon seurantajaksolla (kaikki 705 potilasta), jonka jälkeen potilaat satunnaistettiin saamaan hoitopistokset (onabotuliinitoksiini A tai lume) ajanhetkinä 0 ja 12 viikkoa satunnaistamisesta laskettuna. Tutkimus toteutettiin 50 pohjoisamerikkalaisessa ja 16 eurooppalaisessa keskuksessa.
Sokkoutetun vaiheen jälkeen tutkimus jatkui avoimena, jolloin kaikki potilaat saivat onabotuliinitoksiini A:ta ajanhetkinä 24, 36 ja 48 viikkoa. Avoimen vaiheen tulokset esitetään myöhemmin tässä katsauksessa.
Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli päänsärkypäivien keskimääräinen muutos tutkimusjakson viimeisen 4 viikon aikana verrattuna alkuvaiheen lääkkeettömään seurantajakson. Migreenipäivien ja päänsärkykohtausten keskimääräinen muutos samana ajanjaksona kuului toissijaisiin päätemuuttujiin.
Keskeiset tulokset: päänsärkypäivät vähenivät onabotuliinitoksiini A -ryhmässä 9,0 päivällä ja lumeryhmässä 6,7 päivällä (p < 0,001). Vastaavat luvut migreenipäivien suhteen olivat 8,7 (onabotuliinitoksiini A) ja 6,3 (lume, p < 0,001) ja päänsärkyepisodien suhteen 5,3 (onabotuliinitoksiini A) ja 4,6 (lume, p = 0,003).
Kommentti: Tutkimus oli ensisijaisen päätemuuttujansa suhteen positiivinen. Päänsärkypäivät vähenivät 2 pistoskerran jälkeen onabotuliinitoksiini A -ryhmässä keskimäärin 2,3 päivää enemmän 4 viikon aikana kuin lumeryhmässä.
PREEMPT I- ja II -tutkimusten yhdistetyt tulokset on julkaistu erillisessä artikkelissa «Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE ym. Onabotulinumt...»3. Kaiken kaikkiaan onabotuliinitoksiini A:ta sai 688 ja lumetta 696 potilasta. Tutkimusten sisäänotto- ja poissulkukriteerit ja tutkimusten käytännön toteutus olivat identtiset.
Keskeiset yhdistetyn analyysin tulokset: päänsärkypäivien keskiarvo väheni onabotuliinitoksiini A -ryhmässä 8,4 päivällä ja lumeryhmässä 6,6 päivällä (p < 0,001). Vastaavat luvut migreenipäivien suhteen olivat 8,2 (onabotuliinitoksiini A) ja 6,2 (lume, p < 0,001) ja päänsärkyepisodien suhteen 5,2 (onabotuliinitoksiini A) ja 4,9 (lume, p = 0,009).
Kommentti: PREEMT I -tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli päänsärkykohtausten lukumäärä, PREEMT II -tutkimuksen ja yhdistetyn analyysin päänsärkypäivien vähenemä. Päätemuuttuja siis muuttui PREEMT I -tutkimuksen jälkeen, ennen kuin PREEMT II -tutkimuksen tulokset olivat tiedossa. PREEMPT I- ja II -tutkimuksia on kritisoitu siitä, että osa potilaista saattoi huomata kuuluvansa onabotuliinitoksiini A -ryhmään, koska aktiivilääke vähentää otsan ryppyjä.
PREEMPT I- ja II -tutkimusten avoimen vaiheen (kaikki 1 236 potilasta saivat onabotuliinitoksiini A:ta) tulokset on julkaistu erillisessä artikkelissa «Aurora SK, Winner P, Freeman MC ym. Onabotulinumto...»4. Tässä lumekontrolloidun ja sokkoutetun tutkimuksen jatko-osassa kaikki potilaat saivat avoimesti onabotuliinitoksiini A:ta 24 viikon, 36 viikon ja 48 viikon kohdalla satunnaistamisen jälkeen.
Tämän avoimen vaiheen ensisijainen päätemuuttuja oli päänsärkypäivien keskimääräinen muutos viikkojen 49–52 aikana verrattuna alkuvaiheen lääkkeettömään seurantajakson (viikot -4–0).
Vertailtavat ryhmät olivat täten alusta lähtien onabotuliinitoksiini A:ta saanut ryhmä (pistokset ajanhetkinä 0, 12 viikkoa, 24 viikkoa, 36 viikkoa ja 48 viikkoa) ja ryhmä, joka sai alkuun lumetta ja avoimessa vaiheessa onabotuliinitoksiini A:ta (lume ajanhetkinä 0 ja 12 viikkoa, onabotuliinitoksiini A 24, 36 ja 48 viikkoa).
Keskeiset avoimen vaiheen tulokset: päänsärkypäivien keskimääräinen vähenemä oli 11,7 päivää onabotuliinitoksiini A -ryhmässä ja 10,8 päivää lume-onabotuliini A -ryhmässä (p < 0,019). Vastaavat luvut migreenipäivien suhteen olivat 11,2 (onabotuliinitoksiini A) ja 10,3 (lume-onabotuliinitoksiini A, p < 0,019), päänsärkyepisodien suhteen 7,4 (onabotuliinitoksiini A) ja 7,5 (lume-onabotuliinitoksiini A, p = 0,075) ja migreeniepisodien suhteen 6,8 (onabotuliinitoksiini A), 7,0 (lume-onabotuliinitoksiini A, p = 0,117).
Kommentti: Potilailla oli päänsärkypäiviä ennen lääkeinterventiota 4 viikon aikana onabotuliinitoksiini A -ryhmässä 19,9 päivää ja lumeryhmässä 19,8 päivää. 56 viikon kohdalla päänsärkypäiviä oli onabotuliinitoksiini A -ryhmässä 8,2 (19,9–11,7 = 8,2) ja lume-onabotuliinitoksiini A -ryhmässä 9,1 päivää (19,9–10,8 = 9,1). Tulokset ovat kliinisesti merkittäviä kroonista migreeniä sairastavilla potilailla.
Lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa «Cady RK, Schreiber CP, Porter JA ym. A multi-cente...»5 verrattiin onabotuliinitoksiini A:ta topiramaattiin kroonista migreeniä sairastavilla avohoitopotilailla. Migreeni määriteltiin International Headache Societyn kriteerien (ICHD-II) mukaisesti. Potilaat olivat 18–65-vuotiaita.
Tutkimusryhmät olivat topiramaattiryhmä (30 potilasta, annos 100–200 mg, keskimäärin 136 mg viikon 12 kohdalla, ryhmä sai myös lumepistokset 0 ja 12 viikon kohdalla) ja onabotuliinitoksiini A (29 potilasta, onabotuliinitoksiini A -annos 100–200 yksikköä, keskimääräinen annos 109 yksikköä, ryhmä sai myös lumetabletteja). Tutkimus alkoi 4 viikon seurantajaksolla (kaikki 59 potilasta), jonka jälkeen potilaat satunnaistettiin edellä mainittuihin ryhmiin (topiramaatti + lumepistokset tai onabotuliinitoksiini A + lumetabletit).
Jos potilaiden päänsärkyfrekvenssi ei vähentynyt 50 %:lla, heille tarjottiin mahdollisuutta jatkaa avoimessa jatkotutkimuksessa onabotuliinitoksiini A:ta 12 viikon ajan (2 pistoskertaa).
Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli hoitavan lääkärin määrittämä arvio (+4 = oireiden häviäminen tutkimusjakson viimeisen 4 viikon aikana (100 % parempi), +3 = 75 % parempi, +2 = 50 % parempi, +1 = 25 % parempi, 0 = ei muutosta -1 = 25 % huonompi, -2 = 50 % huonompi, -3 = 75 % huonompi, -4 hyvin merkittävä (100 %) tilanteen huononeminen). Päänsärky- ja migreenipäivien lukumäärä kuukaudessa kuului toissijaisiin päätemuuttujiin.
Keskeiset tulokset: Hoitavan lääkärin määrittämä arvion mukaan (ks. yllä) tilanne oli topiramaattiryhmässä parempi 70,8 %:lla ja toksiiniryhmässä 79,8 %:lla potilaista, ero ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkittävä. Päänsärkypäivien vähenemä viikon 12 kohdalla oli topiramaattiryhmässä 8,1 ja toksiiniryhmässä 8,0 päivää. Muutos päänsärkypäivissä on merkittävä potilaskohtaisessa vertailussa ryhmien sisällä (p ≤ 0,05) mutta ei ryhmien välillä (topiramaatti vs onabotuliinitoksiini A).
Kommentti: Topiramaattiryhmässä päänsärkypäivät kuukauden aikana vähenivät 12,4 päivään (20,5–8,1 = 12,4) ja toksiiniryhmässä 13,8 päivään (21,8–8,0 = 13,8). Tutkittavassa potilasryhmässä tulokset olivat kliinisesti merkittäviä ja onabotuliinitoksiini A:n suhteen samansuuntaisia kuin PREEMPT I- ja II -tutkimuksissa.
Osana kroonisen migreenin katsausartikkelia «Katsarava Z, Manack A, Yoon MS ym. Chronic migrain...»6 Diener ja kollegat vertasivat soveltuvin osin laajinta lumekontrolloitua kroonisen migreenin topiramaattitutkimusta (topiramaatti tai lume, 153 potilasta) onabotuliinitoksiini A -tuloksiin PREEMPT I- ja II -tutkimuksissa (onabotuliinitoksiini A 688, lume 696 potilasta). Päänsärkypäivät vähenivät 4 viikon ajanjaksona lumeeseen verrattuna (lääke–lume) onabotuliinitoksiini A:lla 2,4 päivää (p < 0,001) ja topiramaatilla 1,8 päivää (p = 0,010). Migreenityyppisten (migreeni tai mahdollinen migreeni) päivien merkittävän vähenemän suhteen laskettu NNT-luku (number needed to treat) oli 12,5 topiramaatille ja 8,0 onabotuliinitoksiini A:lle. PREEMPT-tutkimuksissa haittavaikutuksia sai 29,4 % potilaista onabotuliinitoksiini A -ryhmässä ja 2,7 % lumeryhmässä, vastaavat luvut topiramaatille olivat 65,0 % ja 42,9 %. Lääkityksen lopetti haittavaikutuksen takia PREEMPT-tutkimuksissa 3,8 % (lume 1,2 %) ja topiramaattitutkimuksessa 10,9 % potilaista (lume 6,1 %).
Kommentti: Katsausartikkelin mukaan onabotuliinitoksiini A ja topiramaatti olivat teholtaan vertailukelpoisia kroonisen migreenin hoidossa, mutta topiramaatilla oli enemmän haittavaikutuksia. Katsauksessa verrattiin erillisiä tutkimuksia toisiinsa, koska suoraa samassa tutkimuksessa tapahtuvaa vertailua ei ollut esittää. Tämä estää varmojen johtopäätösten tekemisen, kuten kirjoittajatkin toteavat.