Takaisin

Bentsodiatsepiinien käyttö ja muistisairausriski

Näytönastekatsaukset
Risto Vataja, Hannu Koponen ja Markku Partinen
1.6.2017

Näytön aste: C

Bentsodiatsepiineja pitkään käyttäneillä muistisairauksien esiintyminen on lisääntynyt, mutta bentsodiatsepiinien ja muistisairauksien riskin kasvun välisen assosiaation ja mahdollisen syy-seuraussuhteen ymmärtämiseksi paremmin tarvitaan vielä lisää prospektiivisia tutkimuksia.

Zhong ym. julkaisivat meta-analyysin «Zhong G, Wang Y, Zhang Y ym. Association between B...»1 6 tapaus-verrokki- ja prospektiivisesta kohorttitutkimuksesta, joissa oli selvitetty aikaisemman bentsodiatsepiinilääkityksen käytön liittymistä myöhemmin diagnosoituun muistisairauteen. Tutkimuksesta piti selvitä bentsodiatsepiinien käytön ajallinen suhde muistisairauden toteamishetkeen (käyttö milloin hyvänsä; käyttö muistisairauden puhjetessa, ja käyttö ennen muistisairauden alkua). Tutkimuksissa piti meta-analyysia varten olla ilmoitettuna vakioidut riskiestimaatit muistisairauden puhkeamiselle bentsodiatsepiinia käyttäneille kontrolliryhmään verrattuna.

6 tutkimusta oli julkaistu vuosina 2002–2014, ja niissä seurattiin yhteensä 11 741 muistisairasta potilasta sekä 41 722 verrokkia. Tutkimusten koko vaihteli 1 134 ja 25 140 välillä, ja muistisairauteen sairastuneiden potilaiden määrä vaihteli 93 ja 8 434 välillä. 3 tutkimuksista oli epidemiologisia haastattelututkimuksia, ja 3 perustui sairausvakuutusrekistereiden (lääke- ja sairauskorvaukset) avulla selvitettyyn bentsodiatsepiinien käyttöön ja myöhempään muistisairausdiagnoosiin. 2 tutkimuksessa bentsodiatsepiinien käyttö ajoittui mihin kohtaan hyvänsä muistisairauden aikana ja sitä ennen; 1. tutkimuksessa äskettäisen ja aikaisemman käytön raja oli 12 vuotta; 2. viisi vuotta; 3. kaksi vuotta.

Kaikissa tutkimuksissa monimuuttujamallissa oli vakioitu masennus; 5:ssä ahdistuneisuus; 4:ssä alkoholin käyttö; useimmissa oli vakioitu tärkeimmät vaskulaariset riskitekijät sekä lisäksi vaihdellen muun muassa ikä, MMSE-pisteet ja muiden psyykenlääkkeiden käyttö. Muistisairaus oli diagnosoitu ICD-9 (3 tutkimusta), DSM-III-R (2 tutkimusta) ja DSM-IV (1 tutkimus) -kriteeristöjen mukaan.

Bentsodiatsepiinien käyttö (milloin hyvänsä suhteessa muistisairausdiagnoosiin) lisäsi muistisairauden riskiä (RR 1,49; 95 % luottamusväli 1,30–1,72). Myös bentsodiatsepiinien äskettäinen (recent) käyttö 2–12 vuotta ennen muistisairausdiagnoosia lisäsi muistisairauden riskiä (RR 1,55; 95 % luottamusväli 1,31–1,83). Bentsodiatsepiinien aikaisempi käyttö (yli 2–12 vuotta ennen muistisairautta) lisäsi riskiä selvimmin (RR 1,55; 95 % luottamusväli 1,17–2,03). Suurempi päivittäinen bentsodiatsepiiniannos liittyi lisääntyneeseen muistisairausriskiin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Imfeld ym. julkaisivat laajan (26 459 Alzheimerin tauti- tai VaD-potilasta) brittiläisen terveydenhuoltojärjestelmän NHS:n sähköiseen yleislääkäreiden tietojärjestelmään perustuvan tapaus-verrokkipohjaisen rekisteritutkimuksen «Imfeld P, Bodmer M, Jick SS ym. Benzodiazepine Use...»2, joka ei ehtinyt mukaan ylläkuvattuun meta-analyysiin. Siihen otettiin mukaan 15 vuoden ajalta (tammikuu 1998 – kesäkuu 2013) kaikki henkilöt, joille oli asetettu vaskulaarisen dementian (n = 9 636) tai Alzheimerin taudin (n = 16 823) diagnoosi. Lisäksi mukaan otettiin henkilöt, joille erillisen rekisterin perusteella oli uutena lääkkeenä aloitettu koliiniesteraasi-inhibiittori tai memantiini. Diagnoosi varmistettiin standardoidun tutkimusalgoritmin mukaisesti. Potilaille valittiin muun muassa iän ja sukupuolen mukaan vakioidut kontrollit.

Tutkimuspotilaiden bentsodiatsepiinin käytön kesto luokiteltiin määrättyjen reseptien määrän perusteella (1 resepti = 28 vrk). Bentsodiatsepiinit luokiteltiin puoliintumisajan mukaan, ja lisäksi omana luokkanaan mukana olivat bentsodiatsepiinireseptorin agonistit (esim. tsopikloni). Monimuuttujamalleissa vakioitiin ikä, sukupuoli, vastaanoton sijainti, rekisterissä oloaika vuosina, BMI, tupakointi ja masennus. Alustavan bivariaattianalyysin jälkeen malleista jätettiin pois muun muassa keskeiset vaskulaariset riskitekijät, koska ne eivät olleet tavoittaneet tilastollista merkitsevyyttä. Alkoholin käyttöä ei analysoitu.

Analyysissä pyrittiin tutkimaan bentsodiatsepiinien käytön ja Alzheimerin taudin tai VaD:n välistä syy-yhteyttä. Tämän vuoksi analyysistä suljettiin pois ne Alzheimerin tautia ja VaD:aa sairastavat potilaat, joille oli määrätty bentsodiatsepiinia alle 2 vuotta (AD) tai alle 3 vuotta (VaD) taudin toteamista edeltävästi. Näin haluttiin erottaa sellainen bentsodiatsepiinien käyttö, joka johtuisi muistisairauden prodromaalivaiheen oireenmukaisesta esimerkiksi ahdistuneisuuteen ja unettomuuteen kohdistuvasta hoidosta.

Bentsodiatsepiinia joskus (ensimmäisen reseptin määräämisajankohdan IQR ennen Alzheimerin taudin diagnoosia ja vastaava ajankohta verrokilla oli 8 vuotta) käyttäneillä oli verrokkeja vähäisempi riski sairastua Alzheimerin tautiin (aOR 0,95; 95 % luottamusväli 0,90–1,00). Pitkän puoliintumisajan bentsodiatsepiineilla riski näytti olevan hieman pienempi kuin lyhyen puoliintumisajan lääkkeillä.

Bentsodiatsepiineja joskus käyttäneillä (IQR ennen VaD-diagnoosia 7,3 vuotta) riski sairastua vaskulaariseen dementiaan ei poikennut verrokeista (aOR 1,11; 95 % luottamusväli 0,85–1,45). Eri bentsodiatsepiiniluokilla ei ollut vaikutusta riskiin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Shash ym. julkaisivat väestöpohjaisen 10 vuotta kestäneen seurantatutkimuksen «Shash D, Kurth T, Bertrand M ym. Benzodiazepine, p...»3, joka ei ehtinyt mukaan yllämainittuun meta-analyysiin. Vaalirekisteristä otannalla valittiin etelä-Ranskasta 8 240 henkilöä, joista 830 sairastui seurannan aikana DSM-IV-kriteerien mukaiseen muistisairauteen, joka luokiteltiin NINCDS:n mukaisesti. Sairastuneita verrattiin ei-sairastuneisiin rekrytointihetken jälkeen 2, 4, 6, 7 ja 10 vuoden kuluttua. Bentsodiatsepiinien ja niiden johdosten (puoliintumisajan mukaan luokiteltuna) sekä muiden psykotrooppisten lääkkeiden (mukaan lukien masennuslääkkeet, antikonvulsiivit, antipsykootit, stimulantit, nootroopit) käytön vaikutuksia analysoitiin niillä henkilöillä, joilla lääkitys oli käytössä rekrytointivaiheessa tai joille lääkitys aloitettiin 2 vuoden kuluessa rekrytoinnista.

Monimuuttujamallit vakioitiin iän, sukupuolen, BMI:n, yksinasumisen, koulutuksen, tupakoinnin, alkoholinkäytön, MMSE:n, masennuksen (CES-D-asteikko), univaikeuksien ja tavanomaisten vaskulaaristen riskitekijöiden suhteen.

Bentsodiatsepiinia rekrytointihetkellä käyttäneiden riski sairastua seuranta-aikana muistisairauteen ei ollut kokonaisuutena lisääntynyt (HR 1,10; 95 % luottamusväli 0,85–1,30). Kuitenkin pitkävaikutteisten (puoliintumisaika > 20 tuntia) bentsodiatsepiinien käyttäjät sairastuivat useammin muistisairauteen (HR 1,62; 95 % luottamusväli 1,11–2,37). Erityisen suuressa riskissä näyttivät olleet potilaat, joilla oli bentsodiatsepiinien lisäksi käytössään muita psykotrooppisia lääkkeitä (n = 493; HR 1,70; 95 % luottamusväli 1,32–2,19). Rekrytointia seuraavan 2 vuoden kuluessa aloitettu bentsodiatsepiini ei näyttänyt liittyvän lisääntyneeseen muistisairausvaaraan (HR 1,12; 95 % luottamusväli 0,80–1,58), kun taas muiden psykotrooppien aloittaminen näytti siihen liittyvän (HR 1,90; 95 % luottamusväli 1,29–2,81).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Gray ym. julkaisivat 3 434 ei-dementoituneen yli 65-vuotiaan henkilön prospektiivisen väestöpohjaisen seurantatutkimuksen «Gray SL, Dublin S, Yu O ym. Benzodiazepine use and...»4 Yhdysvalloista, jossa osallistujien kognitiota seurattiin 2 vuoden välein 10 vuoteen asti (mediaani 7,3 vuotta). Tutkimukseen osallistuvat olivat yksityisen vakuutusohjelman piirissä, aktiivisia ja liikuntaa harrastavia, joten he eivät sen vuoksi välttämättä edusta tyypillisiä suomalaisia ikäihmisiä. Tutkituista 797:lle (23,2 %) kehittyi muistisairaus, joka 637:lla osoittautui olevan Alzheimerin tauti. Henkilöiden kumulatiivista altistumista bentsodiatsepiineille seurattiin toteutuneista reseptiostoista. Viimeisen vuoden lääkitys (ennen mahdollista muistisairausdiagnoosia) jätettiin pois, koska tuolloin jo todennäköisesti oltiin esidiagnostisessa Alzheimerin taudin prodromaalivaiheessa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Henkilöillä, joilla oli vähäinen altistuminen bentsodiatsepiineille (total standardized daily dose, TSDD 1–30), oli hieman lisääntynyt riski sairastua dementiaan (HR 1,31; 95 % luottamusväli 1,00–1,71). Sen sijaan keskisuuria (TSDD 31–120) tai suuria (TSDD > 120) bentsodiatsepiiniannoksia käyttäneillä riski ei ollut lisääntynyt. Löydös ei tue ajatusta bentsodiatsepiinien käytöstä muistisairauksia aiheuttavana tekijänä.

Islam ym. julkaisivat 8 prospektiiviseen tutkimukseen perustuvan meta-analyysin «Islam MM, Iqbal U, Walther B ym. Benzodiazepine Us...»5. Meta-analyysin otettiin mukaan kaikki kriteerit täyttäneet tutkimukset yhteensä 1 318 tutkimuksesta, jotka liittyivät bentsodiatsepiinien käyttöön tai dementiaan. Meta-analyysi oli tehty huolellisesti noudattaen PRISMA-periaatteita. Meta-analyysiin sisällytetyissä tutkimuksissa oli yhteensä 66 177 henkilöä ja heillä 30 914 dementiaa. Tähän tutkimukseen oli sisällytetty myös Shashin «Shash D, Kurth T, Bertrand M ym. Benzodiazepine, p...»3 ja Grayn «Gray SL, Dublin S, Yu O ym. Benzodiazepine use and...»4 seurantatutkimukset, jotka puuttuivat aiemmasta Zhong ym. meta-analyysistä «Zhong G, Wang Y, Zhang Y ym. Association between B...»1. Yhdistetty random effects -mallin vedonlyöntisuhde (OR) oli 1,78 (95 % luottamusväli 1,33–2,38). Tutkimusten välillä oli merkittävää heterogeenisuutta. Meta-analyysissä huomioitiin myös sekoittavina tekijöinä maantieteellinen alue, BMI, tupakointi, alkoholin käyttö, komorbiditeetit ja muu lääkitys. Eurooppalaisessa väestössä bentsodiatsepiinien käyttö lisäsi tilastollisesti merkitsevästi dementian riskiä (OR 1,43; 95 % luottamusväli 1,16–1,75). USA:ssa assosiaatio oli jonkin verran voimakkaampi (OR 1,49; 95 % luottamusväli 1,34–1,65) ja Aasiassa selvästi voimakkaampi (OR 2,40; 95 % luottamusväli 1,66–3,47). Lihavilla (BMI > 30) bentsodiatsepiinien käyttö liittyi alhaisempaan dementiariskiin. Aikaisemmin tupakoinneilla oli alentunut riski, mutta erot eri tupakointiryhmien välillä eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Tutkijat tekivät myös asianmukaiset herkkyysanalyysit. Yhteenvetona tutkijat toteavat, että pitkäaikainen bentsodiatsepiinien käyttö assosioituu lisääntyneeseen dementiariskiin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti

Bentsodiatsepiinien aikaisempi käyttö liittyy useimmissa prospektiivisissa tutkimuksissa muistisairauteen sairastumiseen. Tapaus-verrokkiasetelmassa ei voida koskaan vetää varmoja johtopäätöksiä kausaliteetista, joten niihin tuloksiin on suhtauduttava varauksin.

Aikaisempi (keski-iässä sairastettu) vakava masennus on Alzheimerin taudin riskitekijä. Stressillä, unettomuudella ja ahdistuneisuudella on osoitettu olevan muun muassa hippokampuksen plastisiteettia haittaavia vaikutuksia, ja niiden on esitetty myös olevan riskitekijöitä vanhuusiän Alzheimerin taudille. Keski-iän krooninen stressi altistaa myös sydän-verenkiertosairauksille, jotka ovat muistisairauksien riskitekijöitä. Masennus ja ahdistuneisuus voivat olla Alzheimerin taudin ensimmäinen oire jopa vuosia ennen muistioireiden ilmaantumista. On vaikeaa löytää pitkäaikaisia seurantatutkimuksia, joissa olisi verrattu sellaisia potilaita, jotka olivat kärsineet pitkään ahdistuneisuudesta mutta eivät olleet käyttäneet ahdistuneisuutta lievittäviä (anksiolyyttisiä) lääkkeitä, potilaisiin, jotka olivat käyttäneet anksiolyyttisiä lääkkeitä. Saattaa olla myös mahdollista, että ahdistuneisuuteen mahdollisesti käytetty anksiolyyttinen lääkitys selittää löydökset eikä itse ahdistuneisuus. Tällaista mahdollisuutta tukevat mm. uusimmat tutkimukset aivojen kuona-aineiden poistumisesta unen aikana «Xie L, Kang H, Xu Q ym. Sleep drives metabolite cl...»6.

Saattaa olla, että bentsodiatsepiinin käyttö ahdistuneisuuden ja levottomuuden hoidossa on merkkinä varsinaisen riskitekijän (ahdistuneisuus, unettomuus, masennus) läsnäolosta. Syy-seuraussuhteen selvittämiseksi tarvitaan vielä lisää tutkimuksia, joissa eri tekijät on huomioitu. Tiedetään toisaalta, että bentsodiatsepiinit vähentävät syvää unta, mikä taas on aivojen puhdistumisen kannalta (lymfaattinen kierto) tärkein univaihe «Xie L, Kang H, Xu Q ym. Sleep drives metabolite cl...»6. On myös lisääntyvää näyttöä siitä, että häiriintynyt yöuni ja syvän unen puute ovat merkittävimpiä Alzheimerin taudin riskitekijöitä «Musiek ES, Holtzman DM. Mechanisms linking circadi...»7. Islam ym. toteavat loppuyhteenvedossaan «Islam MM, Iqbal U, Walther B ym. Benzodiazepine Us...»5, että lopullisen vastauksen saaminen edellyttäisi prospektiivisen pitkäaikaisen satunnaistetun tutkimuksen tekemistä. Tällaisen tutkimuksen seuranta-ajan tulisi kuitenkin olla, dementian ilmaantuvuus huomioiden, vähintään noin 5 vuoden kestoinen. Sellaisen tutkimuksen tekemiseen lienee kuitenkin vaikeata löytää rahoitusta, saati riittävästi vapaaehtoisia iäkkäitä unettomia tutkimushenkilöitä, joilla ei ole mitään oireita alkavasta muistisairaudesta.

Yhteenvetona pitkäaikaista bentsodiatsepiinien käyttöä unettomuuden hoidossa etenkään iäkkäillä ei voi suositella. Bentsodiatsepiinien käyttöön ikääntyneillä liittyy myös muita dokumentoituja muita riskejä, joiden vuoksi niitä on määrättävä varovaisuutta noudattaen.

Kirjallisuutta

  1. Zhong G, Wang Y, Zhang Y ym. Association between Benzodiazepine Use and Dementia: A Meta-Analysis. PLoS One 2015;10:e0127836 «PMID: 26016483»PubMed
  2. Imfeld P, Bodmer M, Jick SS ym. Benzodiazepine Use and Risk of Developing Alzheimer's Disease or Vascular Dementia: A Case-Control Analysis. Drug Saf 2015;38:909-19 «PMID: 26123874»PubMed
  3. Shash D, Kurth T, Bertrand M ym. Benzodiazepine, psychotropic medication, and dementia: A population-based cohort study. Alzheimers Dement 2016;12:604-13 «PMID: 26602630»PubMed
  4. Gray SL, Dublin S, Yu O ym. Benzodiazepine use and risk of incident dementia or cognitive decline: prospective population based study. BMJ 2016;352:i90 «PMID: 26837813»PubMed
  5. Islam MM, Iqbal U, Walther B ym. Benzodiazepine Use and Risk of Dementia in the Elderly Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuroepidemiology 2016;47:181-191 «PMID: 28013304»PubMed
  6. Xie L, Kang H, Xu Q ym. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 2013;342:373-7 «PMID: 24136970»PubMed
  7. Musiek ES, Holtzman DM. Mechanisms linking circadian clocks, sleep, and neurodegeneration. Science 2016;354:1004-1008 «PMID: 27885006»PubMed