Takaisin

Ustekinumabi nivelpsoriaasin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Kati Mykkänen
27.12.2016

Näytön aste: C

Ustekinumabi näyttää olevan tehokas nivelpsoriaasin hoidossa.

PSUMMIT 1 oli lumekontrolloitu kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus «McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB ym. Efficacy ...»1, jossa seurattiin 615 aktiivista nivelpsoriaasia sairastavaa potilasta. Tutkimuksessa oli mukana 104 keskusta 14 maassa. Potilailla tuli sisäänottovaiheessa olla ≥ 5 arkaa ja turvonnutta niveltä ja CRP ≥ 3,0 mg/l. Edeltävästi tuli olla ollut käytössä DMARD-ryhmän lääkkeitä ≥ 3 kuukauden ajan tai NSAID-lääkkeitä vähintään 4 viikon ajan tai molempia ja kyseisten lääkkeiden ei olleet sopineet potilaille. Potilaat satunnaistettiin 3 ryhmään. Yhdessä ryhmässä potilaat saivat lumelääkettä (n = 206). Toisessa ryhmässä ustekinumabia annettiin viikoilla 0, 4 ja tästä eteenpäin 12 viikon välein 45 mg (n = 205) ja kolmannessa ryhmässä 90 mg (n = 204). Viikon 16 kohdalla potilaat, jotka eivät olleet saaneet yli 5 % paranemista sekä turvonneiden että arkojen nivelten määrässä, satunnaistettiin uudelleen. He siirtyivät saamaan 45 mg ustekinumabia, jos olivat olleet lumeryhmässä (n = 58) ja 90 mg ustekinumabia, jos olivat olleet ryhmässä, joka sai aikaisemmin 45 mg ustekinumabia (n = 36). Kaikki loput lumeryhmän potilaat (n = 131) siirtyivät saamaan 45 mg ustekinumabia viikosta 24 eteenpäin. Tutkimus jatkui edelleen kaksoissokkoutettuna.

Viikon 24 kohdalla 42,4 % 45 mg ustekinumabia saaneista ja 49,5 % 90 mg ustekinumabia saaneista potilaista oli saavuttanut ACR20-vasteen (p < 0,0001 molempien ryhmien osalta lumeeseen verrattuna), lumeryhmässä 22,8 %. Tulokset pysyivät samalla tasolla viikon 52 kohdalla. ACR50-vasteen saavutti viikon 24 kohdalla 24,9 % 45 mg ustekinumabia saaneista, 27,9 % 90 mg ustekinumabia saaneista ja 8,7 % lumeryhmässä (p < 0,0001) molempien ryhmien osalta lumeeseen verrattuna. Viikon 52 kohdalla ACR50-vaste parani verrattuna viikon 24 tulokseen, ja oli 34,2 % yhdistetyssä ustekinumabiryhmässä.

Viikon 16 kohdalla haittatapahtumien määrä oli samanlainen hoito- ja lumeryhmissä (ustekinumabiryhmät 41,8 % ja lumeryhmä 42 %). Yleisimmät haittavaikutukset viikon 24 kohdalla ustekinumabia saaneilla potilailla (n = 467) olivat nasofaryngiitti (n = 28, 6,0 %), ylähengitysteiden infektiot (n = 23, 4,9 %) ja päänsärky (n = 16, 3,4 %). Vakavia haittatapahtumia todettiin 10 potilaalla (2,1 %). Näihin kuuluivat yksittäisen potilaan duodeniitti, selkärangan murtuma, munuaisten akuutti vajaatoiminta, serviksin polypoosi, aivoinfarkti, krooninen pankreatiitti, gastroduodeniitti, masennus, kolekystiitti ja erytroderminen psoriaasi.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Potilailla oli vaikea nivelpsoriaasi. Seuranta-aika oli lyhyt. Kyseessä oli lääkeyrityksen rahoittama tutkimus. 45 mg ustekinumabia saanutta ryhmää ei verrattu 90 mg ustekinumabia saaneeseen. Satunnaistaminen oli purettu 16 viikon kohdalla, kun ne lumeryhmän potilaat, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta, oli satunnaistettu uudelleen lääkeryhmiin.

PSUMMIT 2 oli lumekontrolloitu kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus «Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A ym. Efficacy and...»2, jossa seurattiin 312 aktiivista nivelpsoriaasia sairastavaa potilasta. Potilailla tuli olla sisäänottovaiheessa ≥ 5 turvonnutta ja aristavaa niveltä ja CRP ≥ 3,0 mg/l. Edeltävästi tuli olla ollut käytössä DMARD-ryhmän lääkkeitä ≥ 3 kuukauden ajan ja/tai NSAID-lääkkeitä ≥ 4 viikon ajan ja/tai TNF-alfan estäjiä ≥ 8 viikon ajan (infliksimabia 14 viikon ajan). Potilaat satunnaistettiin 3 ryhmään. Potilaat saivat viikoilla 0, 4 ja tästä eteenpäin 12 viikon välein lumelääkettä, 45 mg ustekinumabia tai 90 mg ustekinumabia. Potilaat, joiden niveltilanne oli viikolla 16 parantunut ≤ 5 %, siirtyivät lumeryhmästä saamaan 45 mg ustekinumabia ja 45 mg ustekinumabiryhmästä saamaan 90 mg ustekinumabia. 90 mg ustekinumabia saaneet potilaat jatkoivat sokkoutetusti samalla annoksella. Viikosta 24 eteenpäin kaikki edelleen lumeryhmässä olevat potilaat siirtyivät saamaan 45 mg ustekinumabia.

Viikon 24 kohdalla 45 mg ustekinumabia saaneista 43,7 %, 90 mg ustekinumabia saaneista 43,8 % saavutti ACR20-vasteen, lumeryhmästä 20,2 % (p < 0,001 kaikissa ryhmissä lumeeseen verrattuna). ACR50-vasteen saavutti 90 mg usekinumabia saaneista 22,9 %, 45 mg ustekinumabia saaneista 17,5 % ja lumeryhmästä 6,7 % (p < 0,05 kaikissa ryhmissä lumeeseen verrattuna). ACR70-vasteessa ei todettu merkittäviä eroja.

Viikon 24 kohdalla vakavia haittatapahtumia oli lumeryhmässä (n = 104) 5:llä (4,8 %), kaikkien ustekinumabia saaneiden potilaiden (n = 238) kohdalla 3:lla (1,3 %) sisältäen akuutin munuaisten vajaatoimintaepisodin, vaikeutuneen artriitin ja akuutin suisidaalisuuden.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Seuranta-aika oli lyhyt. Viikon 52 tuloksia ei ole julkaistu koko tutkimuspopulaation osalta. Satunnaistaminen oli purettu 16 viikon kohdalla, kun ne lumeryhmän potilaat, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta, oli satunnaistettu uudelleen lääkeryhmiin.

PSUMMIT1 ja PSUMMIT2 tutkimusten potilasmateriaalin röntgenkuvia analysoitiin viikoilla 0, 24 ja 52 «Kavanaugh A, Ritchlin C, Rahman P ym. Ustekinumab,...»3. Kuvat olivat sokkoutettu analysoijilta tutkimuksen ajankohdan ja hoitovaihtoehtojen suhteen, ja niitä katsottiin satunnaisessa järjestyksessä. Kuvia arvioitiin nivelpsoriaasille muokatun van der Hejde-Sharp mittarin avulla.

Viikon 24 kohdalla 91,7 % ustekinumabia saaneista potilaista ei ollut radiologisten löydösten etenemistä verrattuna 83,8 % lumeryhmän potilaisiin (p = 0,005). Eroosioiden lisääntymistä oli ustekinumabia saaneilla 0,2 vdH-S-asteen verran verrattuna 0,6 lumeryhmään (p < 0,01).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattinen kirjallisuuskatsaus ja meta-analyysi «Ramiro S, Smolen JS, Landewé R ym. Pharmacological...»4, joka tehtiin EULAR-suosituksen päivitystä varten. Tavoitteena oli selvittää aikuisilla nivelreuman lääkehoidon tehoa ja turvallisuutta. Mutaan otettiin satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, jotka oli julkaistu vuoden 2010 jälkeen, niistä faasi III - tai IV -tutkimukset. Myös strategiatutkimukset otettiin mukaan. Tarkasteltavia interventioita olivat sekä synteettiset että biologiset DMARD-lääkkeet (disease modifying antirheumatic drug), systeemiset glukokortikoidit, tulehduskipulääkkeet tai edellä mainittujen yhdistelmähoito. Vertailuinterventiona sai olla DMARD-lääkkeet, glukokortikoidi, NSAID, edellä olevien yhdistelmä tai lume. Tehon ensisijaisena lopputulosmuuttujana tarkasteltiin muutosta ACR20-vasteessa. Toissijaisia tehon lopputulosmuuttujia oli lukuisia, muun muassa ACR50, ACR70, PASI-vasteet, PsARC, hyvä tai kohtalainen EULAR-vaste, SJC28-vaste ja arkojen nivelten lukumäärä. Turvallisuuden ensisijainen lopputulosmuuttuja oli lääkityksen lopettaminen haittatapahtuman vuoksi. Toissijaisena olivat vakavien haittatapahtumien määrä, vakavat infektiot, tuberkuloosi, kandidiaasi, maligniteetit, ihon tilanteen heikkeneminen ja demyelinoivat taudit. Kirjallisuushaku tehtiin Medline-, Embase- ja Cochrane-tietokannoista 15.12.2014 saakka ilman kielirajoituksia. Lisäksi mukaan otettiin kongressiabstraktit EULAR- ja ARC-konferensseista. Meta-analyysi tehtiin vain tutkimuksista, jotka olivat kliinisesti heterogeenisia. Meta-analyysissä raportoitiin riskisuhde (RR ja NNT-luku = number needed to treat).

Haussa löydettiin 2 278 abstraktia, joista 25 kokotekstiä ja 12 kongressiabstraktia täyttivät sisäänottokriteerit. Interventiona oli 3 tutkimuksessa konventionaaliset DMARD-lääkkeet, 15 artikkelissa ja 2 abstraktissa TNF:n estäjähoidot, 1 infliksimadin ja metotreksaatin yhdistelmä, 1 adalimumabi ja 1 vertailtiin etanerseptin kahta eri annostusta.

Ustekinumabista oli 2 tutkimusta (PSUMMIT 1 ja 2), jotka on kuvattu jo edellä. Molemmissa verrattiin ustekinumabia 45 mg ja 90 mg lumeeseen, seuranta-aika oli 24 viikkoa. Harhan riski arvioitiin alhaiseksi. RR ACR20-vasteelle oli 45 mg annoksella 1,95 (95 % luottamusväli 1,52–2,50) ja 90 mg annoksella 2,17 (1,171–2,76). Vastaavat luvut olivat ACR50-vasteelle 2,79 (1,81–4,27) ja 3,25 (2,14–4,95) ja PASI-75-vasteelle 6,39 (3,46–11,78) ja 6,94 (3,79–12,72). NNT oli ACR50-vasteelle 5,2 ja 6,2 annoksille 45 mg ja 90 mg.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Vain 1 tutkija arvioi tutkimusten soveltuvuuden katsaukseen. Mukana on kongressiabstrakteja, joita ei ollut arvioitu samoin kuin tieteellisissä lehdissä julkaistuja artikkeleita.

Kirjallisuutta

  1. McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB ym. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013;382:780-9 «PMID: 23769296»PubMed
  2. Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A ym. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis 2014;73:990-9 «PMID: 24482301»PubMed
  3. Kavanaugh A, Ritchlin C, Rahman P ym. Ustekinumab, an anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, inhibits radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis: results of an integrated analysis of radiographic data from the phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT-1 and PSUMMIT-2 trials. Ann Rheum Dis 2014;73:1000-6 «PMID: 24553909»PubMed
  4. Ramiro S, Smolen JS, Landewé R ym. Pharmacological treatment of psoriatic arthritis: a systematic literature review for the 2015 update of the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2016;75:490-8 «PMID: 26660203»PubMed