ADHD-lääkkeiden (metyylifenidaatti, amfetamiinit, atomoksetiini) yhteyttä vakaviin kardiovaskulaarisiin haittavaikutuksiin (sydäninfarkti, sydänperäinen äkkikuolema ja aivoinfarkti) tutkittiin yhdysvaltalaisessa laajassa, rekisteripohjaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa «Habel LA, Cooper WO, Sox CM, ym. ADHD medications ...»1.
Tutkimuksessa oli mukana 150 359 iältään 25–64-vuotiasta henkilöä, jotka olivat tutkimusajanjakson aikana hakeneet heille kirjoitetulla lääkemääräyksellä metyylifenidaattia, amfetamiineja tai atomoksetiinia. Jokaiselle lääkkeenkäyttäjälle haettiin samasta tutkimuspisteestä kaksi syntymävuoden ja sukupuolen mukaista vertailuhenkilöä, jotka eivät olleet käyttäneet edellä mainittuja lääkkeitä.
Tutkimukseen hyväksyttiin mukaan henkilöt, joilla oli ollut vähintään vuoden mittainen, lääke-edut kattava sairausvakuutus ennen tutkimuksen alkua. Lisäksi kohortista suljettiin pois henkilöt, joilla oli ollut tutkimuksen alkua edeltävän vuoden aikana jokin seuraavista sairauksista tai tiloista: sirppisoluanemia, syöpä (paitsi ei-melanooma ihosyövät), HIV-infektio, elinsiirto, maksan vajaatoiminta / maksakooma, loppuvaiheen munuaissairaus, hengitysvajaus tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
Lääkkeiden käytön seuranta perustui apteekin sähköisiin lääkkeiden toimitustietoihin. Päätetapahtumien riskiä arvioitiin ajanjaksoina, jolloin lääkettä ajankohtaisesti käytettiin verrattuna jaksoihin, jolloin lääkettä ei käytetty. Päätetapahtumina olivat sydäninfarkti, sydänperäinen äkkikuolema ja aivoinfarkti. Tiedot päätetapahtumista haettiin sähköisistä sairauskertomuksista, sairaaloiden ja päivystysyksiköiden tiedostoista, ruumiinavauskertomuksista ja kuolintodistuksista. Mahdollisia sekoittavia tekijöitä sydän- ja verisuonitautien riskin osalta arvioitiin hankkimalla tiedot henkilöiden sairaustiedoista ja käytetyistä lääkkeistä. Herkkyysanalyysit tehtiin muista mahdollisista riskitekijöistä, joista tietoja oli saatavissa vain rajallisesti (etninen tausta tupakointi, ylipaino, sairaushistoria sydän- ja verisuonitautien osalta sekä päihdehäiriö).
Seuranta-aikana (keskiluku 1,3 vuotta/henkilö, yhteensä 806 182 henkilövuotta, 443 198 henkilöä, joista 150 359 käytti ADHD-lääkitystä: 45 % metyylifenidaattia, 44 % amfetamiineja, 8 % atomoksetiinia), päätetapahtumia oli seuraavasti: 1 357 sydäninfarktia, 296 sydänperäistä äkkikuolemaa ja 575 aivoinfarktia. Ilmaantumistiheyksien suhde (rate ratio, RR) vakavalle kardiovaskulaaritapahtumalle oli (ADHD-lääkityksen käyttö vs. ei lääkitystä) 0,97 (95 % luottamusväli 0,84–1,12). Kun huomioitiin kardiovaskulaaririski, RR oli 0,83 (95 % luottamusväli 0,72–0,96). Tulos ei muuttunut analysoitaessa erilaisia alaryhmiä, kuten vasta lääkityksen aloittaneita.
Tutkimuksessa ei löytynyt näyttöä siitä, että ADHD-lääkkeiden käyttö lisäisi minkään tutkitun vakavan kardiovaskulaarisen haitan riskiä. Kardiovaskulaaririski huomioituna ADHD-lääkkeiden käyttäjillä oli tilastollisesti merkitsevästi vähemmän näitä haittatapahtumia, minkä tutkijat tulkitsevat johtuvaksi lääkkeiden käyttäjien valikoitumisesta "terveemmiksi".
Metyylifenidaatin aloituksen vaikutusta vakavan kardiovaskulaaritapahtuman riskiin tutkittiin takautuvassa, rekisteripohjaisessa kohorttitutkimuksessa «Schelleman H, Bilker WB, Kimmel SE, ym. Methylphen...»2. Tutkimukseen hyväksyttiin 43 999 henkilöä, joille oli aloitettu metyylifenidaattilääkitys. Heille valittiin 175 955 kaltaistettua verrokkia, jotka eivät käyttäneet ADHD-lääkitystä (metyylifenidaatti, amfetamiinit tai atomoksetiini).
Päätetapahtumina oli äkkikuolema tai kammioperäinen rytmihäiriö, aivoinfarkti, sydäninfarkti tai aivo- ja sydäninfarkti yhdistettynä.
Äkkikuoleman tai kammioperäisen rytmihäiriön ikävakioitu ilmaantuvuus tuhatta henkilövuotta kohden oli 2,17 (95 % luottamusväli 1,63–2,83) metyylifenidaattilääkityksen aloittaneilla ja 0,98 (95 % luottamusväli 0,89–1,08) niillä, joilla ei ollut metyylifenidaattilääkitystä. Riskitiheyksien suhde oli 1,84 (95 % luottamusväli 1,33–2,55), eli metyylifenidaattilääkityksen aloittaneilla oli 1,8-kertainen riski äkkikuolemaan tai eteisperäiseen rytmihäiriöön.
Metyylifenidaattilääkityksen annos oli kuitenkin käänteisessä suhteessa tähän riskiin, eli mitä pienempi annos, sitä suurempi riski. Tästä syystä tutkijat arvelevat, että kyseessä ei ole suora syy-seuraussuhde.
Samojen tutkijoiden seuraavassa tutkimuksessa arvioitiin samoilla menetelmillä amfetamiinien ja atomoksetiinin aloittamisen vaikutusta vakavien sydänperäisten tapahtumien riskiin aikuisilla «Schelleman H, Bilker WB, Kimmel SE, ym. Amphetamin...»3. Kyseessä oli myös takautuva, rekisteripohjainen kohorttitutkimus, johon mukaan kelpuutettiin 38 586 amfetamiinien ja 20 995 atomoksetiinin käytön aloittanutta aikuista sekä heille 238 183 kaltaistettua verrokkia.
Päätetapahtumina olivat sairaalahoitoon tai sairaalapäivystyskäyntiin johtanut äkkikuolema tai kammioperäinen rytmihäiriö, aivoinfarkti, sydäninfarkti tai aivo- ja sydäninfarkti yhdistettynä.
Laskennallisten riskipisteiden mukaan sovitettu riskitiheyksien suhde äkkikuoleman tai eteisperäisen rytmihäiriön suhteen oli amfetamiineilla 1,18 (95 % luottamusväli 0,55–2,54) ja atomoksetiinilla 0,41 (95 % luottamusväli 0,10–1,75), aivoinfarktin suhteen vastaavasti 0,80 (95 % luottamusväli 0,44–1,47) ja 1,30 (95 % luottamusväli 0,52–3,29) ja sydäninfarktin suhteen 0,75 (95 % luottamusväli 0,42–1,35) ja 0,56 (95 % luottamusväli 0,16–2,00).
Vakavien sydäntapahtumien riski ei lisääntynyt amfetamiinien tai atomoksetiinin aloituksen myötä. Tutkijat kuitenkin muistuttavat, että luottamusvälit eivät sulje pois vähäisen riskin lisääntymisen mahdollisuutta esimerkiksi sydänperäisen äkkikuoleman tai kammioperäisen rytmihäiriön osalta.
Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Zhang L, Yao H, Li L, ym. Risk of Cardiovascular D...»4 selvitettiin ADHD-lääkehoidon ja kardiovaskulaaritapahtumien välistä yhteyttä ja tehtiin laaja tietokantahaku toukokuussa 2022. Meta-analyysiin päätyi yhteensä 19 seurantatutkimusta, joissa oli yhteensä 3 931 osallistujaa (lapsia, nuoria ja aikuisia, joista 60,9 % oli miehiä). Tutkimusten seuranta-aika oli 0,25–9 vuotta, mediaani 1,5 vuotta. Tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ADHD-lääkehoidon ja kardiovaskulaaritapahtumien välillä ei missään ikäryhmässä (lapset, nuoret, nuoret aikuiset ja ikääntyneet) todettu. Suhteellinen riski oli lasten ja nuorten kohdalla (RR 1,18; 95 % luottamusväli 0,91–1,53), nuorten aikuisten ja keski-ikäisten kohdalla (RR 1,04; 95 % luottamusväli 0,43–2,48) ja ikääntyneiden kohdalla (RR 1,59; 95 % luottamusväli 0,62–4,05). Merkittävää yhteyttä stimulanttilääkitykseen tai (RR 1,24; 95 % luottamusväli 0,84–1,83) ei-stimulantteihin ei havaittu. Eriteltynä tilastollisesti merkitsevää yhteyttä lääkehoidon ja sydänpysähdyksen tai rytmihäiriöiden, aivoverisuonisairauksien tai sydäninfarktin välillä ei todettu. Yhteyttä sydän- ja verisuonitauteihin ei havaittu naispotilailla (RR 1,88; 95 % luottamusväli 0,43–8,24) eikä niillä, jotka sairastivat jo sydän- ja verisuonitautia. (RR 1,31; 95 % luottamusväli 0,80–2,16). Tutkimusten välillä oli merkittävää heterogeenisyyttä.
Ruotsalaisessa tutkimuksessa «Zhang L, Li L, Andell P, ym. Attention-Deficit/Hyp...»5 potilasrekisterin ja lääkerekisterin avulla ADHD-diagnoosin ja/tai ADHD:n lääkehoidon saaneiden 6–64-vuotiaiden riskiä sairastua sydän- ja verisuonitauteihin tutkittiin yhteensä 14 vuoden ajan 1.1.2007–31.12.2020. Mediaaniaika oli 4,1 vuotta. Yhteensä tutkimuksessa oli 278 027 osallistujaa. Jokaiselle kardiovaskulaaritautiin sairastuneelle valittiin viisi iän, sukupuolen ja ajankohdan mukaan kaltaistettua verrokkipotilasta.
Pidempi ADHD-lääkityksen kesto oli yhteydessä suurentuneeseen kardiovaskulaarisairastavuuteen verrattuna lääkkeettömyyteen (0 – ≤ 1 vuosi: AOR 0,99; 95 % luottamusväli 0,93–1,06; 1 – ≤ 2 vuotta: AOR 1,09; 95 % luottamusväli 1,01–1,18; 2 – ≤ 3 vuotta AOR 1,15; 95 % luottamusväli 1,05–1,25; 3 – ≤ 5 vuotta: AOR 1,27; 95 % luottamusväli 1,17–1,39 ja > 5 vuotta: AOR 1,23; 95 % luottamusväli 1,12–1,36). Pidempi ADHD-lääkityksen käyttöaika oli tutkimuksessa yhteydessä hypertensioriskiin (3 – ≤ 5 vuotta: AOR 1,72; 95 % luottamusväli 1,51–1,97 ja > 5 vuotta: AOR 1,80; 95 % luottamusväli 1,55–2,08) ja perifeeriseen valtimotautiin (3 – ≤ 5 vuotta: AOR 1,65; 95 % luottamusväli 1,11–2,45 ja > 5 vuotta: AOR 1,49; 95 % luottamusväli 0,96–2,32). Seurannan aikana jokainen ADHD-lääkekäyttövuosi suurensi kardiovaskulaaritautiin sairastumisen riskiä 4 % siten, että suurin lisäys riskiin oli kolmen ensimmäisen vuoden aikana (AOR 1,04; 95 % luottamusväli 1,03–1,05). Vastaavasti lisäys oli 8 % kolmen ensimmäisen vuoden aikana (AOR 1,08; 95 % luottamusväli 1,04–1,11). Yli 3 vuotta kestävän ADHD-lääkehoidon todettiin olevan yhteydessä hypertensioon ja arterioskleroosiin, mutta ei muihin kardiovaskulaarisairauksiin (rytmihäiriösairauksiin, sepelvaltimotautiin, sydämen vajaatoimintaan, tromboemboliataipumukseen tai aivovaltimotautiin). Löydökset olivat samankaltaisia sekä alle 25-vuotiaiden että yli 25-vuotiaiden ryhmässä.
Tutkimuksessa havaittiin, että kardiovaskulaarisairauksien riskin vuosittainen suureneminen liittyi tiettyihin keskimääräisiin lääkeannoksiin ja oli tilastollisesti merkittävä, kun keskimääräinen lääkeannos (DDD, defined daily dose) oli vähintään 1,5. Metyylifenidaatin ja lisdeksamfetamiinin kohdalla tämä tarkoittaa 45 mg:aa päivässä, amfetamiinien kohdalla 22,5 mg:aa päivässä ja atomoksetiinin kohdalla 120 mg:aa päivässä.