Etsetimibi on päätetapahtumatutkimuksissa yleensä yhdistetty statiiniin ja yhdistelmää on vertailtu lumeeseen tai pelkkään eriannoksiseen statiinihoitoon.
Simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmää tutkittiin aorttastenoosipotilailla (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis, SEAS) «Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, ym. Intensive li...»1 ja kroonista munuaistautia sairastavilla (Study of Heart and Renal Protection (SHARP) «Baigent C, Landray MJ, Reith C, ym. The effects of...»2. Kummassakin tutkimuksessa yhdistelmähoitoa saaneilla oli vähemmän kardiovaskulaaritapahtumia kuin yhdistelmähoitoa saaneilla.
Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) -tutkimukseen «Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, ym. Ezetimibe...»3otettiin 50 vuotta täyttäneitä miehiä ja naisia, jotka olivat joutuneet sairaalaan sepelvaltimotautikohtauksen vuoksi enintään 10 päivää aikaisemmin. LDL-kolesteroliarvon tuli olla 1,3–3,2 mmol/l niillä, joilla ei ollut aiempaa lipidilääkitystä, ja 1,3–2,6 mmol/l niillä, joilla lääkitys oli ollut.
Tutkimuksen päätulosmuuttuja oli yhdistelmä (sydän- tai verisuonitautiperäinen kuolema, tärkeä sepelvaltimotautitapahtuma tai kuolemaan johtamaton aivohalvaus). Tutkimus oli satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu (n = 18144). Tutkittavat saivat joko monoterapiana simvastatiinia 40 mg/vrk tai yhdistelmähoitona simvastatiinia 40 mg/vrk ja etsetimibiä 10 mg/vrk. Osan tutkimusajasta kummassakin ryhmässä oli mahdollista tarvittaessa suurentaa simvastatiiniannosta 80 mg:aan.
Seurannan mediaanikesto oli 6 vuotta, ja sen aikana 42 % tutkittavista (7 % vuosittain) keskeytti tutkimuksen kuolematta tai kokematta päätepistetapahtumaa. Monoterapiaryhmässä tutkimuksen aikainen LDL-kolesterolipitoisuus oli 1,8 mmol/l ja yhdistelmähoitoryhmässä 1,4 mmol/l (24 % pienempi).
Päätulosmuuttujiin kuuluvan tapahtuman sai monoterapiaryhmässä 34,7 % ja yhdistelmähoitoryhmässä 32,7 % (absoluuttinen riskin vähenemä 2,0 prosenttiyksikköä, riskisuhde (HR) 0,94; 95 % luottamusväli 0,89–0,99, P = 0,016). Yksittäisistä päätepisteistä vähenivät merkitsevästi kaikki ja ei-fataalit sydäninfarktit (kummankin vähenemä 13 %), iskeemiset aivohalvaukset (21 %) ja kiireelliset sepelvaltimoiden revaskularisaatiot (19 %). Kokonaiskuolleisuudessa (15,3 vs. 15,4 %), missään yksittäisessä kuolinsyyssä, epävakaan angiinan sairaalahoidoissa tai revaskularisaatioiden kokonaismäärässä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa ryhmien välillä.
Lukuisista alaryhmäanalyyseista useimmat eivät osoittaneet heterogeenisyyttä. Poikkeuksena oli diabetes, jota sairasti 27 % tutkittavista (heterogeenisyys diabetes vs. ei diabetesta P = 0,023). Diabetesta sairastavista päätulostapahtuman sai monoterapiaryhmässä 45,5 % ja yhdistelmähoitoryhmässä 40,0 % (HR 0,86; 95 % luottamusväli 0,78–0,94) ja diabetesta sairastamattomista vastaavasti 30,8 vs. 30,2 % (HR 0,98; 95 % luottamusväli 0,92–1,04). Jatkoanalyysissä «Bach RG, Cannon CP, Giugliano RP, ym. Effect of Si...»4 yhdistelmähoidosta oli suurin absoluuttinen hyöty yli 75-vuotiaille potilaille (vähenemä 8,7 %, riskisuhde 0,80; 95 % luottamusväli, 0,70–0,90).
Haittavaikutuksissa (maksaentsyymiarvojen suureneminen, sappirakon sairaudet, lihasvaikutukset, syöpä) ei todettu eroa ryhmien välillä. Haittavaikutusten vuoksi tutkimuksen keskeytti monoterapiaryhmässä 10,1 % ja yhdistelmähoitoryhmässä 10,6 %.
Vuonna 2018 julkaistuun meta-analyysiin «Zhan S, Tang M, Liu F, ym. Ezetimibe for the preve...»5 otettiin 7 tutkimusta, joista 6:ssa tutkittavana hoitona oli statiinin (useita valmisteita ja annoksia) ja etsetimibin yhdistelmä ja 1:ssä fenofibraatin ja etsetimibin yhdistelmä. Tutkimuksissa oli yhteensä noin 31 000 potilasta. Vertailuhoitona oli 4 tutkimuksessa statiinimonoterapia, 2:ssa lume ja 1:ssä fenofibraattimonoterapia. Kokonaispotilasmäärästä 58 % oli IMPROVE-IT- ja 30 % SHARP-tutkimuksesta.
Yhdistelmähoidossa ilmeni merkitsevästi vähemmän sydäninfarkteja ja aivohalvauksia kuin vertailuhoidoissa. Kuolleisuudessa ei ollut eroja. Etsetimibiyhdistelmät olivat yhtä turvallisia vakavien haittavaikutuksien, muun muassa syövän, suhteen kuin vertailuhoidot.
Näiden tutkimusten jälkeen on julkaistu useita statiinin ja etsetimibin yhdistelmää koskevia tutkimuksia, joissa vertailuhoitona on usein ollut suuriannoksinen statiinihoito.
Vuonna 2024 julkaistuun meta-analyysiin «Sydhom P, Al-Quraishi B, El-Shawaf M, ym. The clin...»6 otettiin mukaan 15 tutkimusta, joissa oli mukana 251 450 potilasta. Havainnoivissa tutkimuksissa statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoitoon liittyi pienempi kardiovaskulaaritapahtumien ja kuoleman riski kuin suuriannoksiseen statiinihoitoon (kokonaiskuolleisuuden riskisuhde 0,84; 95 % luottamusväli 0,78–0,91). Satunnaistetuissa tutkimuksissa ei kuitenkaan todettu eroa yhdistelmähoidon ja monoterapian välillä. Haittavaikutuksia oli yhdistelmähoidossa vähemmän.
Korealaisen vakuutusjärjestelmän potilailla tehdyssä tutkimuksessa vertailtiin statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoitoa suuriannoksiseen statiinihoitoon «Jun JE, Jeong IK, Ahn KJ, ym. Combination of low- ...»7. Potilailla ei lähtövaiheessa ollut kliinistä valtimotautia. Ryhmät kaltaistettiin propensity-analyysillä. Yhdistelmähoito oli parempi, kun etsetimibi yhdistettiin kohtuuannoksiseen statiiniin (yhdistelmäpäätetapahtuman riskisuhde 0,84; 95 % luottamusväli 0,77–0,92; P < 0,001). Tulos oli samansuuntainen, kun etsetimibiin yhdistettiin pieniannoksinen statiini. Alaryhmäeroja ei todettu.
Yhdistelmähoidon tehokkuutta ateroskleroosin hoidossa tukee myös japanilaisilla sepelvaltimotautipotilailla tehty tutkimus «Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, ym. Impact of Dua...»8. Etsetimibin ja atorvastatiinin yhdistelmän käyttöön liittyi merkitsevästi enemmän suonensisäisellä ultraäänitutkimuksella mitattua sepelvaltimoplakin tilavuuden pienenemistä (regressiota) kuin pelkkään atorvastatiinihoitoon, etenkin sepelvaltimotautikohtauksen sairastaneilla.
Kommentti:Kokonaisuutena etsetimibitutkimukset osoittavat, että statiinin ja etsetimibin yhdistelmähoidolla voidaan pienentää LDL-kolesterolipitoisuutta tehokkaasti ja estää ateroskleroottisia päätetapahtumia vähintään yhtä hyvin tai tehokkaammin kuin pelkällä suuriannoksisella statiinihoidolla. Yhdistelmähoitoon on myös liittynyt vähemmän haittatapahtumia kuin suuriannoksiseen statiinihoitoon. Erittäin tärkeää on, että yhdistelmähoitoa lisäämällä voidaan paremmin saavuttaa nykyisiä LDL-kolesterolitavoitteita.