Takaisin

Naloksegoli opioidiummetuksen hoidossa

Näytönastekatsaukset
Eeva Rahko
16.2.2018

Näytön aste: A

Naloksegoli lievittää hieman opioideista aiheutuvaa ummetusta.

2 satunnaistetussa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (KODIAC-04 ja KODIAC-05) «Chey WD, Webster L, Sostek M ym. Naloxegol for opi...»1selvitettiin naloksegolin tehoa ja siedettävyyttä kroonisesta ei-syövästä johtuvasta kivusta kärsivillä aikuispotilailla, joilla oli opioidista aiheutuva ummetus. Näissä 2 identtisessä tutkimusasetelmassa yhteensä 1 352 potilasta satunnaistettiin saamaan joko lumetta, naloksegolia 12,5 mg tai naloksegolia 25 mg päivittäin 12 viikon ajan. Keskimääräinen opioidiannos vastasi noin 130 mg morfiinia vuorokaudessa, ja tavallisin syy lääkitykseen oli krooninen selkäkipu. Ummetus määriteltiin siten, että potilaan suoli toimi alle 3 kertaa viikossa ja ulostamisvaikeutta esiintyi vähintään joka 4. ulostuskerralla. Hieman runsas 80 % potilaista oli käyttänyt laksatiivia viimeisen puolen vuoden aikana. Noin 53 %:lla vaste laksatiiveille oli riittämätön, ja potilaat satunnaistettiin alaryhmiin riittämättömän laksatiivivasteen mukaan.

Tulokset analysoitiin intention-to-treat-ryhmissä, ja ensisijainen päätetapahtuma oli hoitovasteiden määrä eri alaryhmissä. Hoitovaste määriteltiin seuraavasti:

  • vatsa toimi spontaanisti yli 3 kertaa viikossa ja
  • vatsa toimi keskimäärin ainakin 1 kerran viikossa aiempaa useammin, vähintään 9 viikkona 12 viikon tutkimusajasta ja
  • vatsa toimi vähintään 3 kertaa viikossa viimeisten 4 tutkimusviikon aikana.

Toissijaisena päätetapahtumana arvioitiin naloksegolin hoitovastetta potilailla, joilla aiempi laksatiivihoito oli ollut teholtaan riittämätön ja joilla oli vähintään kohtalaisia ummetusoireita.

Lisälääkityksenä tutkimusaikana sallittiin ainoastaan bisakodyyli, mikäli suoli ei ollut toiminut 3 vuorokauteen.

KODIAC-04-tutkimuksessa ITT-populaatiossa primaarinen tehon päätetapahtuma saavutettiin 25 mg naloksegoliryhmässä 44,4 %:lla, ero lumeryhmään (29,4 %) oli tilastollisesti merkittävä (p = 0,01), NNT luku 6,7. Naloksegoli myös päiväannoksella 12,5 mg oli lumetta tehokkaampi, vaste saavutettiin 40,8 %lla potilaista, kun lumeella osuus oli 29,4 % (p = 0,02), NNT 8,8. Potilailla, joilla tutkimusta edeltävä hoitovaste laksatiiveille oli ollut riittämätön, naloksegoli 25 mg/vrk toi vasteen 48,7 %:lle potilaista, lumeryhmässä osuus oli 28,8 %, ero oli tilastollisesti merkittävä (p = 0,002), NNT luku 5. Myös 12,5 mg:n annos naloksegolia oli lumetta tehokkaampi: teho hoitoryhmässä saavutettiin 42,6 %:lla ja lumeella 28,8 %:lla (p = 0,03), NNT 7,2.

KODIAC-05-tutkimuksessa ITT-populaatiossa primaari tehon päätetapahtuma saavutettiin 25 mg naloksegoliryhmässä 39,7 %:lla, ero lumeryhmään (29,3 %) oli merkittävä (p = 0,02), NNT luku 9,7. Kuitenkaan 12,5 mg:n annoksella ja lumeella välillä ei havaittu tilastollista eroa tehossa (p = 0,2), NNT luku 17,8. Potilailla, joilla tutkimusta edeltävä hoitovaste laksatiiveille oli ollut riittämätön, naloksegoli 25 mg/vrk toi vasteen 46,8 %:lle, ero lumeeseen (31,4 %) oli merkittävä, NNT luku 6,5. Kuitenkaan naloksegolin 12,5 mg:n annos ei saavuttanut tilastollisesti arvioituna tehoeroa lumeeseen tässä osajoukossa, vaste saavutettiin 42,4 %:lla (p = 0,07), NNT 9,1.

Kun analysoitiin laksatiiveille riittämättömästi reagoineita potilaita yhdistetyssä analyysissä «Tack J, Lappalainen J, Diva U ym. Efficacy and saf...»3, naloksegoli nopeutti suolen spontaania toimintaa lumeeseen verrattuna: mediaani aika suolen toimintaan oli 25 mg ryhmässä 7,6 tuntia (95 % luottamusväli 5,2–18,9 tuntia) ja 12,5 mg annosryhmässä 19,2 tuntia (95 % luottamusväli 9,3–21,8 tuntia) ja lumetta saaneilla 41,1 tuntia (95 % luottamusväli 30,9–47,7 tuntia), erot olivat tilastollisesti erittäin merkittäviä kummankin naloksegoliannoksen hyväksi. Valtaosa potilaista tarvitsi kuitenkin lisälaksatiivia, bisakodyylin käytössä ei raportoitu tilastollisia eroja ryhmien välillä (lumeryhmät hieman yli 70 %, 12,5 mg naloksegoliryhmät noin 60 % ja 25 mg naloksegoliryhmät noin 56 %). Yhdistetyssä tutkimusjoukossa naloksegoli 25 mg päivittäin lisäsi spontaania suolen toimintaa keskimäärin 2 kerrasta 3 kertaan viikossa, ja ummetuksesta aiheutuva oirepisteytys laski lumelääkitykseen verrattuna, ero oli tilastollisesti merkittävä.

Opioidiantagonistin käyttö ei vähentänyt opioidin kivunlievitystehoa. Lääkkeellä ei havaittu vakavia haittavaikutuksia, mutta joka 10. potilaista keskeytti 25 mg annosryhmässä hoidon haittavaikutusten vuoksi (vatsakipu, ripuli). Vatsakipua esiintyi 12,6 %:lla (KODIAC-04) ja 19,0 %:lla potilaista (KODIAC-05), jotka saivat 25 mg naloksegolia päivittäin. Tilastollista eroa lumeeseen ei raportoitu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Naloksegolilääkitystä voi harkita opioidiummetuksesta kärsiville potilaille, joilla on riittämätön vaste laksatiiveille. Tutkimuksia palliatiivisen hoidon potilasjoukossa ei ole julkaistu; tällainen käynnistynyt tutkimus keskeytyi hitaan rekrytoinnin vuoksi «Chey WD, Webster L, Sostek M ym. Naloxegol for opi...»1, «Jones R, Prommer E, Backstedt D. Naloxegol: A Nove...»2, «Tack J, Lappalainen J, Diva U ym. Efficacy and saf...»3.

Kirjallisuutta

  1. Chey WD, Webster L, Sostek M ym. Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med 2014;370:2387-96 «PMID: 24896818»PubMed
  2. Jones R, Prommer E, Backstedt D. Naloxegol: A Novel Therapy in the Management of Opioid-Induced Constipation. Am J Hosp Palliat Care 2016;33:875-880 «PMID: 26150678»PubMed
  3. Tack J, Lappalainen J, Diva U ym. Efficacy and safety of naloxegol in patients with opioid-induced constipation and laxative-inadequate response. United European Gastroenterol J 2015;3:471-80 «PMID: 26535126»PubMed