Takaisin

Pregabaliini yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa

Näytönastekatsaukset
Hannu Koponen
7.1.2019

Näytön aste: A

Pregabaliini on tehokas yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa.

Generoson ja työtovereiden systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa «Generoso MB, Trevizol AP, Kasper S ym. Pregabalin ...»1 selvitettiin pregabaliinin tehoa ja siedettävyyttä yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa. Katsaus perustuu 8 satunnaistettuun lumekontrolloituun tutkimukseen, joihin osallistui yhteensä 2 299 potilasta. Potilaiden keski-ikä oli 42 vuotta (SD 9,8 vuotta; vaihteluväli 35–72 vuotta), potilaista 61 % oli naisia. Tutkimuksissa käytetyt pregabaliiniannokset eri hoitohaaroissa olivat 50–600 mg/vrk, ja aktiivina kontrollina 4 tutkimuksessa käytetyn loratsepaamin annokset vaihtelivat 1,5–6 mg/vrk.

Pregabaliini oli lumetta tehokkaampi (Hedges'in g = 0,37; 95 % luottamusväli 0,30–0,44). Tutkimuksissa oli vain pieni julkaisuharhan vaara, eikä tutkimusten heterogeenisyys ollut tilastollisesti merkittävä, joten tämä tuki tuloksia. Tutkimuksen keskeyttäneiden määrissä ei ollut eroa pregabaliini- ja lumeryhmien välillä (OR 0,58; 95 % luottamusväli 0,39–0,84). Pregabaliinin ja bentsodiatsepiinien hoitovasteen välillä ei ollut tilastollista eroa (SMD 0,04; 95 % luottamusväli -0,06–0,14), mutta hoidon keskeyttäneitä oli pregabaliiniryhmässä vähemmän (OR 0,58; 95 % luottamusväli 0,39–0,84). Metaregressioanalyysissa potilaan ikä, naisten prosentuaalinen osuus, tutkimuksen alkuvaiheen ahdistuneisuusoireiden vaikeusaste, sairauden kesto, pregabaliinin annos tai bentsodiatsepiiniannos eivät vaikuttaneet tuloksiin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisessa katsauksessaan Baldwin ja työtoverit «Baldwin DS, den Boer JA, Lyndon G ym. Efficacy and...»2 selvittivät pregabaliinihoidon tehoa ja siedettävyyttä. Katsaus perustuu 11 kaksoissokkoutettuun ja 2 avoimeen tutkimukseen. Tutkimusten kesto vaihteli 4–12 viikon välillä: 1 avoin tutkimus kesti vuoden. Tutkimuksissa pregabaliiniannos oli eri hoitohaaroissa 150–600 mg/vrk, ja sitä verrattiin lumeen lisäksi loratsepaamiin (6 mg/vrk), alpratsolaamiin (1,5 mg/vrk) tai venlafaksiiniin (75–225 mg/vrk).

Tutkimuksissa pregabaliini annoksella 150–600 mg/vrk osoittautui tehokkaaksi, mutta annosalueella 300–600 mg/vrk sillä ei näyttänyt olevan annos-vastesuhdetta. Tutkimuksista vain 1 ei osoittanut eroa aktiivihoidon (pregabaliini tai loratsepaami) ja lumeen välillä, muissa tutkimuksissa pregabaliini poikkesi teholtaan lumeesta. Tutkijat eivät laskeneet yksiselitteistä tehoeroa pregabaliinin ja lumeen välillä (esim. Hedge's g), mutta eri tutkimuksissa ero pregabaliini- ja lumeryhmän välillä vaihteli 1,20 ja 3,90 HAM-A-pisteen välillä pregabaliinihoidon olleessa lumetta tehokkaampi.

Lisäksi tutkijat kuvasivat julkaisuun sisältyvässä kuviossa pregabaliinihoidon tehoa eri GAD-alaryhmissä (vaikeusaste Hamiltonin ahdistuneisuusasteikolla mitaten, depression määrä Hamiltonin masennusasteikolla arvioituna, potilaan ikä ja yleistyneen ahdistuneisuushäiriön kesto), jolloin OR pregabaliinin ja lumeen välillä on keskimäärin 2. Pregabaliinin teho tuli esille nopeasti ja alkoi näkyä jo 4 vuorokauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Tavallisimmat pregabaliinihoidon aikaiset haittaoireet olivat väsyneisyys ja huimaus. Pregabaliinihoidon lopettamiseen on tutkimuksissa liittynyt unettomuutta, päänsärkyä, pahoinvointia, ahdistuneisuutta ja huimausta, jonka vuoksi sen käyttö tulisi lopettaa asteittain vähintään 1 viikon kuluessa. Tutkijat toteavat pregabaliinin käyttöön liittyvän väärinkäyttömahdollisuuden.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissa Baldwin ja työtoverit «Baldwin D, Woods R, Lawson R ym. Efficacy of drug ...»3 selvittivät 9 eri lääkkeen (duloksetiini, essitalopraami, fluoksetiini, loratsepaami, paroksetiini, pregabaliini, sertraliini, tiagabiini ja venlafaksiini) tehoa yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa. Katsaus perustuu tietohakuun, joka kattoi ajanjakson tammikuusta 1980 helmikuuhun 2009. Katsaukseen otettiin mukaan satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia tai niihin perustuvia systemoituja katsauksia ja meta-analyyseja. Tutkimuksiin osallistuneet potilaat olivat iältään 18-vuotiaita tai sitä vanhempia. Tutkijat löysivät 46 kriteerit täyttävää tutkimusta, joista 27 sisälsi riittävästi tietoja, jotta ne voitiin ottaa mukaan tähän katsaukseen. Tutkittavana lääkeinterventiona oli 8 tutkimuksessa venlafaksiini, 5:ssä essitalopraami, 5:ssä pregabaliini, 5:ssä paroksetiini, 5:ssä duloksetiini, 3:ssa sertraliini, 2:ssa loratsepaami, 2:ssa tiagabiini ja 1:ssä fluoksetiini. Tutkimuksista 26 oli julkaistu vuonna 2001 ja yksi vuonna 1999. Suurin osa tutkimuksista oli tehty EU:ssa tai Yhdysvalloissa. Begg'in testissä ei todettu julkaisuharhaa.

Tutkimuksen muuttujina olivat yli 50 % oirelievittymän Hamiltonin ahdistuneisuusasteikolla (HAM-A) saaneiden osuus, remission saavuttaneiden osuus (HAM-A 7 pistettä tai vähemmän) ja haittaoireiden vuoksi keskeyttäneiden osuus.

Aktiivilääkehoidon ja lumeen välinen tehoero vasteessa (= 50 %:n vähenemä HAM-A-pisteissä) edellä mainituilla lääkkeillä oli lumetta tehokkaampi lukuun ottamatta essitalopraamia ja tiagabiinia. OR duloksetiinille oli 0,45 (95 % luottamusväli 0,38–0,54), essitalopraamille 0,67 (95 % luottamusväli 0,39–1,14), fluoksetiinille 0,27 (95 % luottamusväli 0,09–0,81), loratsepaamille 0,40 (95 % luottamusväli 0,24–0,66), paroksetiinille 0,48 (95 % luottamusväli 0,30–0,77), pregabaliinille 0,52 (95 % luottamusväli 0,39–0,68), sertraliinille 0,45 (95 % luottamusväli 0,33–0,62), tiagabiinille 0,81 (95 % luottamusväli 0,64–1,08) ja venlafaksiinille 0,53 (95 % luottamusväli 0,45–0,61).

Remission saavuttamisen suhteen kaikki edellä mainitut lääkkeet tiagabiinia lukuun ottamatta olivat lumetta tehokkaampia. OR duloksetiinille oli 0,53 (95 % luottamusväli 0,47–0,65), essitalopraamille 0,34 (95 % luottamusväli 0,20–0,57), fluoksetiinille 0,24 (0,06–0,97), paroksetiinille 0,45 (95 % luottamusväli 0,33–0,63), sertraliinille 0,78 (95 % luottamusväli 0,29–0,78), tiagabiinille 0,76 (95 % luottamusväli 0,57–1,01) ja venlafaksiinille 0,45 (95 % luottamusväli 0,37–0,55). Loratsepaamille ja pregabaliinille remissiolukuja ei ollut käytettävissä.

Haittaoireiden vuoksi keskeyttäneiden määrä oli merkittävästi lumetta suurempi kaikilla muilla edellä mainituilla lääkkeillä paitsi fluoksetiinilla ja sertraliinilla. Lääke-lume-eron OR oli duloksetiinille 3,57 (95 % luottamusväli 2,50–5,26), essitalopramille 2,86 (95 % luottamusväli 1,64–4,76), fluoksetiinille 1,54 (95 % luottamusväli 0,13–16,67), loratsepaamille 2,26 (95 % luottamusväli 2,5–11,11), paroksetiinille 5,26 (95 % luottamusväli 2,50–11,11), pregabaliinille 1,79 (95 % luottamusväli 1,15–2,78), sertraliinille 1,12 (95 % luottamusväli 0,61–2,04), tiagabiinille 2,56 (95 % luottamusväli 1,64–4,0) ja venlafaksiinille 2,70 (95 % luottamusväli 1,79–4,0).

Katsaukseen sisältyneistä lääkkeistä hoitovasteen ja remission pääsemisen todennäköisyys oli suurin fluoksetiinilla. Haittaoireiden vuoksi keskeyttämisen todennäköisyys oli pienin sertraliinilla.

Tutkijoiden mukaan SSRI:t ovat tehokkain yleistyneen ahdistuneisuushäiriön lääkehoito.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Galen ja Millichampin systemaattinen katsaus «Gale CK, Millichamp J. Generalised anxiety disorde...»4 perustuu yhteensä 74 systemoituun katsaukseen tai havainnoivan tai satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen, joiden perusteella he esittävät teho- ja turvallisuustuloksia masennuslääkkeistä, bentsodiatsepiineista, hydroksitsiinista, pregabaliinista ja psykoosilääkkeistä. Katsaus perustui eri tietokannoissa suoritettuihin tietohakuihin vuosien 1966 ja toukokuun 2011 välisenä aikana. Tutkimusten piti olla satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia tai havainnoivien tutkimusten osalta vähintään single blind -tutkimuksia, ja osallistujamäärän piti olla vähintään 20. Katsausten piti olla RCT-tutkimuksiin perustuvia systemoituja katsauksia.

Pregabaliinin osalta tutkijat löysivät 6 lumekontrolloitua satunnaistettua tutkimusta, joissa 200–600 mg/vrk pregabaliinia osoittautui lumetta tehokkaammaksi 4 viikossa. Hamiltonin ahdistuneisuusasteikolla pistemäärien vähenemän keskimääräinen ero lumeeseen oli -2,65 – -3,89. Verrattaessa pregabaliinin 50–200 mg:n vuorokausiannosta 2 mg:n loratsepaamiannokseen ei tullut esille tehoeroa. Pregabaliinin 300 mg:n vuorokausiannos oli sen sijaan tehokkaampi kuin alpratsolaamin 1,5 mg:n vuorokausiannos. Tavallisimmat pregabaliinihoidon aikaiset haittaoireet olivat uneliaisuus, huimaus, päänsärky ja suun kuivuminen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Evoyn ja työtovereiden systemoitu katsaus «Evoy KE, Morrison MD, Saklad SR. Abuse and Misuse ...»5 käsitteli pregabaliinin ja gabapentiinin liika- ja väärinkäyttöä. Tutkimuksen kirjallisuushaku päättyi heinäkuussa 2016. Katsaus perustui 59 tutkimukseen, joista 24 oli epidemiologisia, 3 kliinisiä, 16 tapausselostuksia ja avoimia tutkimuksia. Tutkijoiden mukaan gabapentinoidien korkea-annoksinen (keskimäärin 500–1 400 mg/vrk) euforiatavoitteinen käyttö on lisääntynyt vuoden 2012 jälkeen, ja sen esiintyvyys oli heidän mukaansa 1,6 % yleisväestössä ja 3–68 % opioideja käyttävillä. Pregabaliinin euforisoiva vaikutus todettiin jo kliinisissä tutkimuksissa, ja se voi olla pregabaliinin toiseksi yleisin haittavaikutus (esiintyvyys 4–12 %). Pääosa väärinkäytöstä kohdistuu pregabaliiniin, joskin vastaavia euforisoivia vaikutuksia on saatavissa myös korkeilla gabapentiiniannoksilla. Tutkijoiden mukaan liika- tai väärinkäytön riskitekijöitä olivat aiempi päihderiippuvuus ja psykiatrinen samanaikaissairastavuus. Liika- tai väärinkäytön mahdollisuus tulisi ottaa huomioon käytettäessä gabapentinoideja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

Ensimmäisessä tutkimuksessa «Generoso MB, Trevizol AP, Kasper S ym. Pregabalin ...»1 tutkijat eivät ilmoita meta-analyysin pohjana olleiden kliinisten kokeiden kestoa. Kummassakin aktiivihoitoryhmässä tulokset alkoivat kuitenkin ilmaantua jo 1. hoitoviikon aikana.

Tutkijoiden (Baldwin ym. «Baldwin D, Woods R, Lawson R ym. Efficacy of drug ...»3) mukaan pregabaliinin päihdekäyttöä ja riippuvuusoireiden kehittymistä on ilmennyt. Varovaisuutta on noudatettava sellaisten potilaiden kohdalla, joiden taustatiedoissa on päihdyttävien aineiden tahallista väärinkäyttöä. Näitä potilaita on seurattava pregabaliinin väärinkäytön, päihdekäytön tai riippuvuuden oireiden varalta, koska toleranssin kehittymistä, annoksen nostamista ja lääkehakuista käyttäytymistä on raportoitu.

Kirjallisuutta

  1. Generoso MB, Trevizol AP, Kasper S ym. Pregabalin for generalized anxiety disorder: an updated systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 2017;32:49-55 «PMID: 27643884»PubMed
  2. Baldwin DS, den Boer JA, Lyndon G ym. Efficacy and safety of pregabalin in generalised anxiety disorder: A critical review of the literature. J Psychopharmacol 2015;29:1047-60 «PMID: 26259772»PubMed
  3. Baldwin D, Woods R, Lawson R ym. Efficacy of drug treatments for generalised anxiety disorder: systematic review and meta-analysis. BMJ 2011;342:d1199 «PMID: 21398351»PubMed
  4. Gale CK, Millichamp J. Generalised anxiety disorder. BMJ Clin Evid 2011;2011 «PMID: 22030083»PubMed
  5. Evoy KE, Morrison MD, Saklad SR. Abuse and Misuse of Pregabalin and Gabapentin. Drugs 2017;77:403-26 «PMID: 28144823»PubMed