van Balkom ja kumppanit «van Balkom AJ, Bakker A, Spinhoven P ym. A meta-an...»1 julkaisivat meta-analyysin, jossa verrattiin psykofarmakologisen hoidon, psykoterapian sekä näiden yhdistelmän tehoa paniikkihäiriöön (agorafobialla tai ilman agorafobiaa).
Meta-analyysiin hyväksyttiin tutkimukset, jotka oli julkaistu vuosina 1964–1995 ja joiden tarkoitus oli selvittää antidepressanttien, bentsodiatsepiinien, lumetablettien, psykologisten hallintakeinojen, psykologisen lumeen (attention lume), odotuslistalla olemisen, altistusharjoitusten (in vivo -altistuksen) ja näiden erilaisten yhdistelmien tehoa paniikkihäiriöön. Sellaiset tutkimukset suljettiin pois, joissa oli käytetty muita kuin edellä mainittuja lääkkeitä (beetasalpaajia tai buspironia) tai muita psykoterapiamuotoja kuin CBT (kuten psykoanalyysi ja asiakaskeskeinen psykoterapia). Tutkijat perustelivat poissulkua tutkimusten harvalukuisuudella. Myös katsausartikkelit ja tapausselosteet suljettiin pois, samoin kuin sellaiset tutkimukset, joiden perusteella ei pystytty laskemaan efektikokoja. Jokainen meta-analyysiin alustavasti hyväksytty tutkimus arvioitiin 2 toisistaan riippumattoman arvioitsijan toimesta. Tutkimukset jakautuivat arvioitsijoille satunnaisesti. Arvioitsijoita oli yhteensä 4. Tutkimuksen arvioimisessa käytettiin koodauslomaketta, jonka perusteella kukin tutkimus sain kummaltakin arvioitsijalta pistemäärän, joka kuvasi tutkimuksen luotettavuutta. Mikäli arvioitsijoiden tuottamat pisteet poikkesivat toisistaan, niin tutkijaryhmä kävi läpi alkuperäisen aineiston ja päätyi keskustelun jälkeen konsensukseen.
Tutkimuksiin sisältyneet hoidot kategorisoitiin seuraavasti:
Lopullisissa tilastollisissa analyyseissä yhdistettiin 1 luokaksi lumetabletti, attention lume ja odotuslistalla oleminen, koska tilastollinen testaus (Kruskall-Wallis) osoitti, että efektikoot (koskien paniikkia, agorafobiaa, masennusta ja ahdistusta) eivät eronneet, käsiteltiinpä edellä mainittuja kategorioita erillisinä tai yhtenä.
Efektikoot (Cohenin d) laskettiin erikseen paniikille, agorafobialle, masennukselle ja ahdistuneisuudelle. Paniikki ja agorafobia olivat päävastemuuttujat. Efektikokojen keskiarvojen jakaumasta poistettiin ne arvot, jotka olivat enemmän tai vähemmän kuin 2 keskihajonnan mittaa. Näin toimien 30 (4,7 %) efektikokoa 645:stä poistettiin meta-analyysistä.
Tulokset: Meta-analyysiin hyväksyttiin 106 tutkimusta, joissa oli yhteensä 5 011 potilasta alkumittauksissa ja loppumittauksissa 4 016. Tutkimukset sisälsivät yhteensä 222 hoitoasetelmaa (treatment conditions), joista valtaosassa (95 hoitoasetelmassa eli 70 %:ssa) oli käytetty DSM-diagnostiikkaa (DSM-III tai DSM-III-R), lopuissa (66 hoitoasetelmaa eli 30 %) ei. Viimeksi mainituissa potilaat oli diagnosoitu agorafobisiksi.
Se seikka, että oliko DSM-diagnostiikkaa sovellettu vai, vaikutti merkitsevästi efektikokoihin koskien agorafobiaa: (chi)2 = 7,3, df = 2, N = 198, p = 0,03, mutta ei koskien paniikkikohtauksia: (chi)2 = 5,4, df = 2, N = 135, p = 0,07. Niissä tutkimuksissa, joissa oli käytetty DSM-III-R-diagnostiikkaa, efektikoot koskien agorafobiaa olivat merkitsevästi pienempiä kuin niissä tutkimuksissa, joissa oli käytetty DSM-III-diagnostiikkaa tai ei-DSM-diagnostiikkaa. Tutkijoiden mukaan selitys saattoi olla se, että tutkimuksen julkaisuvuosi yhdistyi pienempään efektikokoon: mitä uudempi julkaisu, sitä pienempi efektikoko (Spearmanin korrelaatio julkaisuvuoden ja efektikoon välillä koskien agorafobiaa: r = -0,21, N = 198, p = 0,002). Keskimääräinen efektikoko (d) paniikkikohtauksille ennen ja jälkeen minkä tahansa hoidon oli 0,99 (SD = ± 0,63, n = 135) ja agorafobialle 1,17 (SD = ± 0,82, n = 198). Kontrolliryhmissä vastaavat luvut olivat 0,53 (paniikkikohtaukset) ja 0,32 (agorafobia).
Pelkkien antidepressanttien teho paniikkikohtauksiin: d = 1,02, SD = 0,67, n = 18; agorafobiaan: d = 1,02, SD = 0,44, ntutkimukset = 15; depressioon: d = 1,03, SD = 0,62, n = 14; ahdistuneisuuteen: d = 1,40, SD = 0,76, n = 19.
CBT:n teho paniikkikohtauksiin: d = 1,25, SD = 0,62, ntutkimukset = 23; agorafobiaan: d = 0,91, SD = 0,54, ntutkimukset = 26; depressioon: d = 1,00, SD = 0,75, ntutkimukset = 23; ahdistuneisuuteen: d = 1,30, SD = 0,81, ntutkimukset = 18.
Pelkän in vivo -altistuksen teho paniikkikohtauksiin: d = 0,79, SD = 0,41, ntutkimukset = 12; agorafobiaan: d = 1,38, SD = 0,84, ntutkimukset = 52; depressioon: d = 0,64, SD = 0,56, ntutkimukset = 27; ahdistuneisuuteen: d = 1,02, SD = 0,70, ntutkimukset = 32.
Yhdistelmän antidepressantit ja in vivo -altistuksen teho paniikkikohtauksiin: d = 1,79, SD = 0,73, ntutkimukset = 5; agorafobiaan: d = 2,47, SD = 0,82, ntutkimukset = 8; depressioon: d = 1,77, SD = 0,59, ntutkimukset = 7; ahdistuneisuuteen: d = 2,00, SD = 0,47, ntutkimukset = 6.
Yhteenveto tuloksista: In vivo -altistus yksinään ei ollut tehokas paniikkikohtauksiin. Agorafobiseen välttämiseen antidepressanttien ja in vivo altistuksen yhdistäminen oli tehokkainta.
Yhteenvetona tutkijat toteavat, että sellainen hoito, jossa yhdistetään antidepressantit ja in vivo altistus, on tehokkain (most potent) paniikkihäiriön hoitomuoto.
Osittain sama tutkijaryhmä kuin edellä «Bakker A, van Balkom AJ, Spinhoven P ym. Follow-up...»2 julkaisi katsauksen tutkimuksista, joissa oli selvitetty CBT:n tuottamien tulosten pysyvyyttä, toisin sanoen katsauksen seurantatutkimuksista «Furukawa TA, Watanabe N, Churchill R. Psychotherap...»3. Katsaukseen sisältyi 68 tutkimusta (Ntutkittavat = 1 346, Nhoitoasetelmia = 106). Samoin kuin aiemmassa tutkimuksessa efektikoot (Cohenin d) laskettiin hoitoryhmien sisällä paniikille ja agorafobialle. Keskimääräinen seuranta-aika oli 62 viikkoa (SD ± 89). Tutkijat totesivat, että seuranta-ajoissa oli leveä vaihteluväli: lyhimmillään 4 viikkoa (7 tutkimusta) ja pisimmillään 8 vuotta (4 tutkimusta). Tilastollinen protokolla noudatteli aiemman tutkimuksen «Bakker A, van Balkom AJ, Spinhoven P ym. Follow-up...»2 kaavaa.
Tulokset: Tutkijat totesivat, että ne efektikoot, jotka oli saatu aiemman tutkimuksen jälkimittauksissa (posttest), olivat pysyneet seuranta-aikana. Yhdistelmän CBT ja antidepressantit teho agorafobiaan oli seuranta-aikana edelleen korkea (d = 3,60, SD = 0,74, N = 4).
Furukawa ja kumppanit «Furukawa TA, Watanabe N, Churchill R. Psychotherap...»3 julkaisivat systemaattisen katsauksen, jonka tarkoituksena oli selvittää psykoterapian ja masennuslääkityksen yhdistämisen tehoa paniikkihäiriöön (jossa oli mukana agorafobia tai ei ollut). Yhdistelmähoitoa verrattiin pelkkään psykoterapiahoitoon ja pelkkään masennuslääkehoitoon.
Inkluusiokriteerit: tutkimuksen tuli olla RCT, jossa oli verrattu psykoterapian ja masennuslääkkeen yhdistelmää joko psykoterapiaan tai masennuslääkehoitoon yksinään. Tutkittavien tuli olla aikuisia, joilla oli diagnosoitu paniikkihäiriö (agorafobialla tai ilman agorafobiaa). Psykoterapian tuli behavioraalista psykoterapiaa (sisältäen altistusta), kognitiivista psykoterapiaa (sisältäen kognitiivista restrukturointia), kognitiivis-behavioraalista (CBT) psykoterapiaa (sisältäen sekä behavioraalisen että kognitiivisen psykoterapian elementtejä) tai jokin muu psykoterapia. Kelpoiseksi masennuslääkitykseksi katsottiin tavallisimmin määrättävät lääkkeet (trisykliset antidepressantit ja SSRI-lääkkeet). Kirjallisuushaku kattoi vuodet 1966–2003.
Tutkimusten laatua arvioi 2 toisistaan riippumatonta arvioitsijaa käyttäen käsikirjaa (Cochrane Reviewers´ Handbook). Tutkimuksen laadun kriteereinä olivat muun muassa allokoitumisen toteuttaminen ja sokkouttaminen. Lisäksi 3 arvioitsija luokitteli psykoterapioita koskevan tiedon hyväksi tai huonoksi sen mukaan, oliko tutkijoiden käytettävissä esimerkiksi ääninauhoja, vai oliko tutkijoiden käytettävissä vain ylimalkainen tieto toteutetusta psykoterapiasta.
Päätulosmuuttuja oli hoitovaste (response), joka määriteltiin niin, että tutkittavalla tapahtui merkittävää toipumista hoidon aikana (esimerkiksi CGI-mittarilla mitaten, Panic Disorder Severity Scale -mittarilla enemmän kuin 40 %:n lasku, yli 50 %:n lasku paniikkikohtausten määrässä tai Fear Questionnaire – Agoraphobia subskaalalla mitattuna). Toissijaiset vasteet olivat oireiden vakavuus, paniikkikohtausten lukumäärä, välttämiskäyttäytyminen, yleinen ahdistuneisuus, depressio, sosiaaliset vaikeudet (dysfunction) ja kustannusvaikuttavuus.
Ennen lopullista analyysiä tutkimuksille, jotka täyttivät sisäänottokriteerit, tehtiin tarkistus osuvuuden varmistamiseksi (Review Manager ohjelmalla). Dikotomisille vastemuuttujille laskettiin suhteelliset riskit ja jatkuville muuttujille painotetut keskiarvot ja 95 % luottamusvälit (random effects -mallin avulla). Jatkuviin muuttujiin sovellettiin intention-to-treat-analyysiä, ja mikäli oli tieto keskeyttäneistä, niin sovellettiin LOCK-menetelmää. Tutkijat halusivat selvittää myös tutkimusten heterogeenisuutta kliinisten muuttujien suhteen, ja siksi tekivät 3 a priori osajoukkoanalyysiä: sellainen, jossa huomioitiin psykoterapiatyyppi, eri antidepressanttiluokille ja huomioiden se, oliko tutkittavilla agorafobia vai ei. Tilastollisen heterogeenisuuden hallitsemiseksi sovellettiin I2- ja Q-statistiikkaa (merkitsevän heterogeenisuuden rajat: I2 > 30 % tai p < 0,10). Lisäksi tutkimusten laadun varmistamiseksi toteutettiin 2 sensitiivisyysanalyysiä, joissa huomioitiin allokointitapa, sokkouttaminen, diagnostiikka, psykoterapian adekvaattisuus ja se, oliko bentsodiatsepiinien käyttö huomioitu. Vasteet, joita mitattiin, olivat yleinen kliininen vaikutelma (CGI), agorafobia (FQA), paniikkikohtausten lukumäärä, yleinen ahdistuneisuus, depressio ja sosiaalinen toimintakyky.
Tulokset: lopulliseen analyysiin hyväksyttiin 21 tutkimusta, joiden osalta 2 riippumatonta henkilöä teki arvion tutkimuksen kelpoisuudesta (arvioitsijoiden välinen korrelaatio oli 94 %). Hyväksytyt 21 tutkimusta sisälsivät 23 satunnaistettua vertailua (Ntutkittavat = 1 709). Tyypillisesti akuutin vaiheen hoito oli kestänyt 8–12 viikkoa. Psykoterapiatutkimukset jakautuivat seuraavasti: behavioraalista psykoterapiaa oli käytetty 12 tutkimuksessa. Behavioraalinen psykoterapia tarkoitti altistamista ja/tai hengitysharjoitteita ja/tai rentoutusharjoituksia. Yhdessäkään tutkimuksessa ei ollut käytetty pelkkää kognitiivista restrukturointia. Sellaisia tutkimuksia, joissa psykoterapia sisälsi sekä behavioraalisen terapian että kognitiivisen psykoterapian menetelmiä (eli CBT), oli 9. 1 tutkimuksessa oli yhdistetty CBT:tä ja interpersoonallista psykoterapiaa ja 1:ssä oli käytetty lyhytkestoista psykodynaamista psykoterapiaa. Pelkkää k piti sisällään behavioraalista psykoterapiaa. Lääkehoidot jakautuivat seuraavasti: trisykliset antidepressantit 14 tutkimusta (keskimääräinen annos imipramiini-ekvivalenttina 146 mg/vrk), SSRI-lääkkeet 7 tutkimusta (keskimääräinen annos fluoksetiini-ekvivalenttina 32 mg/vrk) ja MAO-inhibiittorit 2 tutkimusta.
1. vaiheessa tutkijat vertasivat yhdistelmähoitoa (psykoterapia + masennuslääke) pelkkään masennuslääkehoitoon. Tarkasteltavia tutkimuksia oli 11 (yhdistelmähoidossa tutkittavia 322, pelkällä masennuslääkityksellä 347). Yhdistelmähoito tuotti 1,24 kertaa (95 % luottamusväli 1,02–1,52) paremman vasteen, kun akuuttivaiheen hoitoa oli kestänyt 2–4 kuukautta. Vielä senkin jälkeen, kun oli huomioitu tutkimusten heterogeenisuus ja julkaisuharha (jotka molemmat olivat vähäisiä), tulos säilyi (RR = 1,28; 95 % luottamusväli 1,08–1,52). Tutkijat tekivät vielä toisen analyysin siten, että he tarkastelivat vasteita jatkuvina muuttujina. Edelleen yhdistelmähoito vähensi oireiden vakavuutta (SMD = -0,36; 95 % luottamusväli -0,60 – -0,11), masennusoireita (SMD = -0,52; 95 % luottamusväli 0,76 – -0,28) ja sosiaalista toimintakyvyttömyyttä (SMD = -0,47; 95 % luottamusväli -0,89 – -0,05) paremmin kuin pelkkä masennuslääkitys. Tutkimuksissa oli merkittävä tilastollinen heterogeenisuus (p = 0,005, I2 = 0 %). Kun tutkijat rajoittivat tarkastelun koskemaan ainoastaan behavioraalisia ja CBT-tutkimuksia, heterogeenisuus poistui (p = 0,55, I2 = 0 %). Tällöin yhdistelmähoito tuotti 1,63 (95 % luottamusväli 1,21–2,19) paremman vasteen kuin masennuslääkehoito yksinään. 5 tutkimuksessa oli myös seurantatieto ajanjaksoilta 6–24 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Tutkittavia oli seurantavaiheissa 376. Edelleen yhdistelmähoito oli tehokkaampi kuin pelkkä masennuslääkehoito (RR = 1,61; 95 % luottamusväli 1,23–2,11). Sellaisia asetelmia, joissa oli vertailtu yhdistelmähoitoa (psykoterapia + masennuslääke) pelkkään psykoterapiaan, oli 19 (ensiksi mainitussa tutkittavia 592, jälkimmäisessä 665). Yhdistelmähoito tuotti 1,16-kertaa (95 % luottamusväli 1,03–1,30) paremman vasteen, kun akuuttivaiheen hoito loppui. Heterogeenisuustesti ei ollut merkitsevä. Yhdistelmähoito vähensi tehokkaammin oireiden vakavuutta (SMD = -0,43; 95 % luottamusväli -0,60 – -0,26), välttämiskäyttäytymistä, (SMD = -0,31; 95 % luottamusväli -0,49 – -0,12), yleistä ahdistuneisuutta (SMD = -0,41; 95 % luottamusväli -0,59 – -0,23), depressiota (SMD = -0,39; 95 % luottamusväli -0,59 – 0,20) ja sosiaalista toimintakyvyttömyyttä (SMD = -0,36; 95 % luottamusväli -0,61 – -0,11). Seurantatutkimuksissa (9 tutkimusta, 658 tutkittavaa) ryhmät eivät eronneet toisistaan.
Tutkijat tekivät erillisiä meta-analyysejä koskien muun muassa masennuslääkehoitoa ja agorafobiaa. Trisyklisistä antidepressanteista oli 14 tutkimusta ja SSRI-lääkkeistä 7. Sellaisia tutkimuksia, joissa kohdejoukkona olivat potilaat, joilla oli pelkkä agorafobia, oli 13. Tutkijoiden mukaan näistä 13 tutkimuksesta lasketut tunnusluvut olivat hyvin samanlaisia kuin kaikista tutkimuksista saadut tunnusluvut. Kun vielä näistä 13 tutkimuksesta valittiin sellaiset tutkimukset, joissa oli toteutettu muun muassa luotettavin allokoiminen, sokkouttaminen, diagnostinen tarkkuus ja psykoterapian laadun varmistus, tulos säilyi.