Takaisin

Munuaisfunktion alenema ilman albuminuriaa diabetesta sairastavilla

Näytönastekatsaukset
Leo Niskanen ja Satu Mäkelä
20.4.2020

Näytön aste: A

Diabetesta sairastavilla GFR saattaa laskea ilman todettavissa olevaa albuminuriaa.

U.K. Prospective Diabetes Study -tutkimuksessa (UKPDS) «Adler AI, Stevens RJ, Manley SE ym. Development an...»1, «Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI ym. Risk factors ...»2 tarkasteltiin tyypin 2 diabetesta sairastavia, joilla ei ollut albuminuriaa (n = 4 031) tai joilla oli diagnoosihetkellä normaali plasman kreatiniini (n = 5 032). Monimuuttujamallissa tarkasteltiin albuminurian (mikroalbuminurian tai makroalbuminurian) ilmaantumista tai munuaistoiminnan heikkenemistä (Cockcroft–Gaultin kaavalla estimoitu kreatiniini puhdistuma < 60 ml/min tai plasman kreatiniinin kaksinkertaistuminen). Seuranta-aikana (mediaani 15 vuotta) 1 544 (38 %) niistä potilasta, joilla ei lähtötilanteessa ollut albuminuriaa, kehitti albuminurian. 1 449 (29 %) niistä potilasta, joilla oli lähtötilanteessa normaali kreatiniini, kehitti munuaisen vajaatoiminnan. 4 006:lla potilaalla oli saatavissa tiedot molemmista päätetapahtumista, ja 1 534 (38 %) kehitti albuminurian ja 1 132 (28 %) munuaisten vajaatoiminnan. Näistä jälkimmäisistä 575:lla (51 %) ei ollut edeltävää albuminuriaa.

Sekä albuminurian että munuaisten vajaatoiminnan itsenäisiä ennakoijia olivat lähtötilanteen systolinen verenpaine, virtsan albumiinieritys, plasman kreatiniini ja intialais-aasialainen etnisyys. Albuminurian itsenäisiä ennakoijia olivat miessukupuoli, vyötärönympärysmitta, plasman triglyseridit, LDL-kolesteroli, HbA1c, leukosyytit, tupakointi ja aiempi retinopatia. Munuaisfunktion heikkenemisen itsenäisiä ennustetekijöitä olivat naissukupuoli, vyötärönympärysmitta (käänteinen yhteys), insuliiniherkkyys ja aiempi sensorinen neuropatia. Täten 15 vuoden aikana tyypin 2 diabetesta sairastavista 40 % kehitti albuminurian ja lähes 30 % munuaisten vajaatoiminnan. Riskitekijäprofiili oli toisistaan jonkin verran poikkeava, joka viittaa siihen, että albuminuria ja munuaisten toiminnan heikkeneminen eivät aina kulje käsi kädessä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

NHANES III (III National Health and Nutrition Examination Survey) aineistossa «Kramer HJ, Nguyen QD, Curhan G ym. Renal insuffici...»3 tutkittiin kroonisen munuaistaudin esiintyvyyttä (eGFR alle 60 ml/min/1,73 m2) suhteessa mikro- ja makroalbuminuriaan sekä diabeettiseen retinopatiaan. Tutkittavien ikä oli ≥ 40 vuotta. Väestöllisesti edustavassa aineistossa oli aiemmin todettuja tyypin 2 diabetesta sairastavia 1 187 henkeä. Heistä 13 %:lla (n = 171) oli krooninen munuaistauti (Yhdysvaltojen väestöestimaatti 1,1 miljoonaa). Näistä 28 %:lla (n = 58) oli todettavissa diabeettinen retinopatia, mikroalbuminuria 45 %:lla (n = 64) ja makroalbuminuria 19 %:lla (n = 47). Sekä retinopatia että albuminuria puuttuivat 30 %:lla (n = 51) kroonista munuaistautia sairastavilta (väestöestimaatti 0,3 miljoonaa).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Vastaavasti australialaisessa tutkimuksessa «Thomas MC, Macisaac RJ, Jerums G ym. Nonalbuminuri...»4 selvitettiin normoalbuminurisen kroonisen munuaistaudin esiintyvyyttä (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) edustavassa tyypin 2 diabeteskohortissa (n = 3 893) ja verrattiin löydöksiä yleisväestöön (Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study (AusDiab) survey (n = 11 247). 23,1 %:lla tyypin 2 diabetesta sairastavalla eGFR oli < 60 ml/min/1,73 m2 (95 % luottamusväli 21,8–24,5 %), yli puolella (55 %) virtsan albumiinieritys oli normaalialueella. Kroonisen munuaistaudin esiintyvyys oli korkeampi kuin muulla väestöllä (vakioitu odds ratio 1,3; 95 % luottamusväli 1,1–1,5, P < 0,01) mutta selittyi kroonisen munuaistaudin yhteydellä albuminuriaan. Itse asiassa munuaisten krooninen vajaatoiminta ilman albuminuriaa oli jonkin verran harvinaisempaa kuin yleisväestössä riippumatta sukupuolesta, etnisyydestä ja diabeteksen kestosta. Diabetesta sairastavilla sitä pidettiin kuitenkin merkityksellisempänä kuin muilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Edellä mainittujen tutkimusten jälkeen käsitys on edelleen vahvistunut, että sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksessa albuminurian määrä ei ole välttämättä yhteydessä (joskin useimmiten on) munuaisfunktion heikkenemiseen. Esimerkiksi 79 tyypin 1 diabetesta sairastavia (Joslin Kidney Study) seurattiin keskimäärin 12 vuotta albuminurian ilmaantumisen jälkeen «Perkins BA, Ficociello LH, Roshan B ym. In patient...»5. GFR aleni alle 60 ml/min/1,73 m2 23:lla potilaalla, joista 11:lla albuminurian määrä pysyi vakaana tai tapahtui regressio normoalbuminuriaan. 12 potilasta kehitti proteinurian, joka oli yhteydessä eGFR:n laskuun, mutta ei ennakoiden sitä. Munuaisfunktion alenema oli pienempi niillä, joilla albuminuria korjaantui verrattuna niihin, joilla albuminuria pysyi ennallaan tai vaikeutui. Selkeä progressio albuminuriassa oli kuitenkin yhteydessä nopeimpaan eGFR-alenemaan ja kaikilla, joille kehittyi loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, oli vaikeutuva albuminuria. Syyt nonalbuminuriseen diabeteksen munuaistautiin ovat epäselvät, mutta sitä tavataan sekä tyypin 1 ja tyypin 2 diabeteksessa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Ei-albuminurisen kroonisen munuaistaudin esiintyvyyttä tyypin 1 diabetesta sairastavilla on selvitetty myös suomalaisessa FinnDiane-tutkimusprojektissa «Thorn LM, Gordin D, Harjutsalo V ym. The Presence ...»6. Tutkimukseen osallistui 3 809 tyypin 1 diabetesta sairastavaa, potilaiden keski-ikä oli 37,6 vuotta ja diabeteksen kesto tutkimuksen alkaessa keskimäärin 21,2 vuotta. Seuranta-aikana (mediaani 13 vuotta) 378:lle kehittyi loppuvaiheen munuaistauti, 415:lle uusi sydän- tai verisuonitapahtuma ja 406 potilasta menehtyi. Tutkimuksen aloitusvaiheessa 78 (2,0 %) potilaalla oli alentunut eGFR (alle 60 ml/min/1,73m2) ilman albuminuriaa. Ei-albuminurinen munuaistauti assosioitui mm. korkeampaan ikään ja naissukupuoleen. Tämän tyyppiseen munuaistautiin liittyi suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien ja kuoleman riski, mutta ei suurentunutta loppuvaiheen munuaistaudin riskiä verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut albuminuriaa ja joiden eGFR oli yli 60 ml/min/1,73m2.

Suomalaisilla, nuorehkoilla tyypin 1 diabetesta sairastavilla ei-albuminurinen krooninen munuaistauti näyttäisi siis olevan harvinainen. Osalla potilaista voi munuaistoiminnan huononemisen taustalla olla muita syitä kuin diabeteksen aiheuttama munuaistauti.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of Renal and Cardiovascular Risk in Diabetes (DEMAND) -tutkimuksessa «Dwyer JP, Parving HH, Hunsicker LG ym. Renal Dysfu...»7 selvitettiin albuminurian esiintyvyyttä kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes. Tutkimukseen osallistui 24 151 aikuista potilasta Pohjois-Amerikasta, Euroopasta, Aasiasta ja Afrikasta. Estimoitu GFR (eGFR) oli käytettävissä 11 573 potilaasta. Kliinisesti merkittävä krooninen munuaistauti (eGFR alle 60 ml/min/1,73 m2) havaittiin 20,5 %:lla potilaista, joilla oli normoalbuminuria (virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhde; U-AlbKre < 3,39 mg/mmol), 30,7 %:lla potilaista, joilla oli mikroalbuminuria (U-AlbKre 3,39–33,9 mg/mmol) ja 35,0 %:lla potilaista, joilla oli makroalbuminuria (U-AlbKre > 33,9 mg/mmol).

Tutkimuksen vahvuutena on suuri ja maailmanlaajuinen aineisto. Tutkijat totesivat, että on tavallista, että tyypin 2 diabetesta sairastavalla on alentunut eGFR ilman samanaikaista albuminuriaa. Potilaiden käyttämät lääkkeet eivät olleet tutkijoiden tiedossa, eikä tutkimusasetelma antanut mahdollisuutta pohtia havainnon taustalla olevia tekijöitä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

RIACE-tutkimukseen (the Renal Insufficiency And Cardiovascular Events) «Penno G, Solini A, Bonora E ym. Clinical significa...»8 osallistui 15 773 peräkkäistä, Italian eri diabetesklinikoilla vuosina 2007–2008 vieraillutta tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta. Potilailta otettiin seerumin kreatiniini ja määritettiin albuminurian määrä joko aamun kertavirtsanäytteen albumiinin ja kreatiniinin suhteella tai koko vuorokauden virtsakeräyksestä. Yhteensä 2 959 potilaan eGFR oli alle 60 ml/min/1,73 m2. Näistä 56,6 %:lla oli normoalbuminuria, 30,8 %:lla oli mikroalbuminuria ja 12,6 %:lla oli makroalbuminuria. Potilaat, joilla eGFR oli alentunut (<60 ml/min/1,73 m2), mutta joilla ei ollut albuminuriaa, olivat useammin naisia ja tupakoimattomia verrattuna niihin potilaisiin, joilla oli alentunut eGFR ja albuminuria. Normoalbuminurisilla potilailla oli myös matalampi HbA1c- ja triglyseriditaso, lyhyempi diabeteksen kesto sekä vähemmän retinopatiaa kuin albuminurisilla potilailla. Tutkijat totesivat, että tyypin 2 diabetesta sairastavilla vallitsevana munuaistautityyppinä on alentunut GFR ilman albuminuriaa, ja että taudinkuva eroaa niistä potilaista, joilla on albuminuriaa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Suomessa toteutetun STONE-tutkimuksen «Metsärinne K, Bröijersen A, Kantola I ym. High pre...»9 (havainnoiva poikkileikkaustutkimus) tavoitteena oli selvittää kroonisen munuaistaudin esiintyvyyttä tyypin 2 diabeetikoilla. Satunnaisesti valittuihin terveyskeskuksiin lähetettiin osallistumiskutsu, ja osallistumisprosentti oli 27 % (42/155 terveyskeskusta). Tutkimukseen osallistui 625 aikuista tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilaista, jotka kävivät tavanomaisella vastaanottokäynnillä 3–8/2012 välisenä aikana. Merkittävä munuaistauti todettiin 34,7 %:lla potilaista (albuminuria ja/tai eGFR alle 60 ml/min/1,73 m2). Jopa 64 %:lla (65/101) niistä potilaista, joilla eGFR oli alentunut alle 60 ml/min/1,73 m2, ei havaittu lainkaan albuminuriaa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

Diabeteksen munuaistaudin identifikaatio on ongelmallista, sillä parhaana tässä suhteessa pidetty kliininen ennakoija eli albuminuria, ei aina ole yhteydessä alentuneeseen munuaisfunktioon. Toisaalta huomattavalla osalla tyypin 2 diabetesta sairastavista, joilla munuaisfunktio on alentunut, ei ole albuminuriaa eikä retinopatiaa. Tyypin 1 diabeteksessa non-albuminurinen munuaistauti on ainakin nuoremmilla henkilöillä suhteellisen harvinainen. Täten muut etiologiset tekijät vaikuttavat erityisesti tyypin 2 diabeteksessa munuaisfunktion laskuun. Täten säännöllistä eGFR-arviota tarvitaan albuminurian määrittämisen ohella diabeteksen seurannassa.

Kirjallisuutta

  1. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE ym. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63(1):225-32 «PMID: 12472787»PubMed
  2. Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI ym. Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes: U.K. Prospective Diabetes Study 74. Diabetes 2006;55(6):1832-9 «PMID: 16731850»PubMed
  3. Kramer HJ, Nguyen QD, Curhan G ym. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2003;289(24):3273-7 «PMID: 12824208»PubMed
  4. Thomas MC, Macisaac RJ, Jerums G ym. Nonalbuminuric renal impairment in type 2 diabetic patients and in the general population (national evaluation of the frequency of renal impairment cO-existing with NIDDM [NEFRON] 11). Diabetes Care 2009;32(8):1497-502 «PMID: 19470839»PubMed
  5. Perkins BA, Ficociello LH, Roshan B ym. In patients with type 1 diabetes and new-onset microalbuminuria the development of advanced chronic kidney disease may not require progression to proteinuria. Kidney Int 2010;77(1):57-64 «PMID: 19847154»PubMed
  6. Thorn LM, Gordin D, Harjutsalo V ym. The Presence and Consequence of Nonalbuminuric Chronic Kidney Disease in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2015;38:2128-33 «PMID: 26310691»PubMed
  7. Dwyer JP, Parving HH, Hunsicker LG ym. Renal Dysfunction in the Presence of Normoalbuminuria in Type 2 Diabetes: Results from the DEMAND Study. Cardiorenal Med 2012;2(1):1-10 «PMID: 22493597»PubMed
  8. Penno G, Solini A, Bonora E ym. Clinical significance of nonalbuminuric renal impairment in type 2 diabetes. J Hypertens 2011;29(9):1802-9 «PMID: 21738053»PubMed
  9. Metsärinne K, Bröijersen A, Kantola I ym. High prevalence of chronic kidney disease in Finnish patients with type 2 diabetes treated in primary care. Prim Care Diabetes 2015;9(1):31-8 «PMID: 25066820»PubMed