Laajassa prospektiivisessa satunnaistetussa, mutta ei-sokkoutetussa UKPDS-väestötutkimuksessa «Adler AI, Stevens RJ, Manley SE ym. Development an...»1 analysoitiin vuosina 1977–1997 kerättyjen 5 097 vastikään 2-tyypin diabetesdiagnoosin (paastoglukoosi > 6 mmol/l kahteen otteeseen mitattuna) saaneiden pääasiassa valkoihoisten (81,9 %), eteläaasialaisten (9,7 %) ja afrokaribialaisten (7,6 %) 25–65-vuotiaiden potilaiden tietoja. Tutkimuksen alussa potilaat asetettiin 3 kuukauden ajaksi vähärasvaiselle, korkeahiilihydraattiselle ruokavaliolle. Plasman kreatiniini ja virtsan albumiinin määrä aamuvirtsan kertanäytteestä mitattiin kertaalleen vuosittain. Diabeteksen munuaistaudin vaiheittaisen pahenemisen vuosittainen insidenssi, taudin asteiden prevalenssi, eri vaiheiden keskimääräinen kestoaika ja kokonaiskuoleman tai kardiovaskulaarikuoleman riski diabeteksen munuaistaudin eri vaiheiden aikana dokumentoitiin. Potilas suljettiin pois tutkimuksesta, jos potilaan plasman kreatiniiniarvo oli > 175 µmol/l diagnoosihetkellä, potilas oli sairastanut sydäninfarktin edellisenä vuonna, sairasti sydämen vajaatoimintaa tai pahanlaatuista verenpainetautia.
Mikroalbuminurian kriteeri täyttyi, jos diabeteksen diagnoosihetkellä 2 ensimmäisessä näytteessä todettiin albumiinia 50–299 mg/l tai myöhemmin, jos 2 peräkkäisen vuoden näytteessä todettiin albumiinia 50–299 mg/l ja plasman kreatiniini oli < 175 µmol/l tai yksittäisen vuoden albumiinimäärää 50–299 mg/l seurasi seuraavana vuonna makroalbuminuria, kohonnut plasman kreatiniiniarvo, dialyysin tarve tai munuais- tai kardiovaskulaarikuolema.
Makroalbuminurian kriteeri täyttyi, jos diabeteksen diagnoosihetkellä 2 ensimmäisessä näytteessä todettiin albumiinia ≥ 300 mg/l tai myöhemmin, jos 2 peräkkäisen vuoden näytteessä todettiin albumiinia ≥ 300 mg/l ja plasman kreatiniini oli < 175 µmol/l tai yksittäisen vuoden albumiinimäärää ≥ 300 mg/l seurasi seuraavana vuonna kohonnut plasman kreatiniiniarvo, dialyysin tarve tai munuais- tai kardiovaskulaarikuolema.
Kohonneen plasman kreatiniinin tai dialyysin ryhmäkriteeri täyttyi, jos 2 peräkkäisen vuoden näytteessä plasman kreatiniini oli ≥ 175 µmol/l tai yksittäisen vuoden plasman kreatiniiniarvoa ≥ 175 µmol/l seurasi seuraavana vuonna dialyysin tai munuaissiirron tarve tai kuolema mistä tahansa syystä.
Kuolema määriteltiin uremiasta johtuvaksi, jos potilaan plasman kreatiniini oli > 250 µmol/l eikä muuta kuoleman syytä todettu. Kardiovaskulaarikuolemaksi luokiteltiin aivohaveri, perifeerinen verisuonitauti, sydäninfarkti ja äkkikuolema.
Lähtötilanteessa potilaiden plasman kreatiniini oli keskimäärin 82,5 mikromol/l. Diabeteksen munuaistautia ei ollut 4 727:lla (92,7 %:lla). Mikroalbuminuriaa todettiin 333:lla (6,5 %:lla), makroalbuminuriaa 37 (0,7 %:lla).
Vuosittain 2,0 % potilaista eteni mikroalbuminuriaan, 2,8 % mikroalbuminuriasta makroalbuminuriaan ja 2,3 % makroalbuminuriasta kohonneeseen plasman kreatiniiniin (> 175 µmol/l) tai dialyysihoitoon. Tutkimuksessa todettiin matalampi todennäköisyys (< 1 % /vuosi) sille, että tila etenisi suoraan makroalbuminuriaan tai mikroalbuminuriasta suoraan kohonneeseen plasman kreatiniin tai dialyysihoitoon. 10 vuoden kuluttua diabetesdiagnoosista mikroalbuminurian prevalenssi tutkimuspopulaatiossa oli 24,9 %, makroalbuminurian 5,3 % ja kohonneen plasman kreatiniinin tai dialyysihoidossa olevien 0,8 %.
Vuosittainen kokonaiskuoleman riski kasvoi diabeteksen munuaistaudin vaikeutuessa: kuolleiden osuus oli 1,4 % / vuosi ryhmässä, jossa ei ollut diabeteksen munuaistautia, 3,0 % / vuosi mikroalbuminuriaryhmässä, 4,6 % / vuosi makroalbuminuriaryhmässä ja 19,2 % / vuosi kohonneen plasman kreatiniinin tai dialyysihoidon ryhmässä (viimeisestä ryhmästä keskimäärin 4,0 % / vuosi (95 % luottamusväli 1,4–6,6 %) kuoli uremiaan). Potilaista, joilla oli kohonnut plasman kreatiniini, mutta ei dialyysihoitoa, vuosittain kuoli keskimäärin 18,9 % (95 % luottamusväli 13,3–24,6 %). Makroalbuminuriaryhmässä vuosittainen kokonaiskuolemanriski (4,6 %; 95 % luottamusväli 3,5–5,7 %) oli suurempi kuin riski sairastua vaikeampiasteiseen diabeteksen munuaistautiin (2,3 %; 95 % luottamusväli 1,5–3,0 %). Mikroalbuminuriaryhmän relatiivinen kokonaiskuolemanriski oli 2,2-kertainen, makroalbuminuriaryhmän 3,4-kertainen ja kohonneen plasman kreatiniiniarvon tai dialyysihoidon ryhmässä 13,9-kertainen verrattuna ryhmään, jossa diabeteksen munuaistautia ei ollut.
Vuosittainen kardiovaskulaarikuoleman riski kasvoi diabeteksen munuaistaudin vaikeutuessa (P < 0,0001): kuolleiden osuus oli 0,7 % / vuosi ryhmässä, jossa ei ollut diabeteksen munuaistautia, 2,0 % / vuosi mikroalbuminuriaryhmässä, 3,5 % / vuosi makroalbuminuriaryhmässä ja 12,1 % / vuosi kohonneen plasman kreatiniinin tai dialyysin ryhmässä. Makroalbuminuriaryhmässä kuolemanriski minä vuonna tahansa oli suurempi kuin riski sairastua loppuvaiheen munuaisen vajaatoimintaan.
The Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane) -tutkimus «Groop PH, Thomas MC, Moran JL ym. The presence and...»2 on edelleen käynnissä oleva suomalainen prospektiivinen monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena oli tunnistaa tyypin 1 diabeteksen ja sen komplikaatioiden riskitekijöitä. Tähän vuonna 2009 julkaistuun tutkimukseen otettiin mukaan 4 201 aikuista tyypin 1 diabetesta sairastavaa potilasta 21 yliopistollisesta ja keskussairaalasta, 33 aluesairaalasta ja 26 perusterveydenhuollon toimipisteestä tammikuun 1997 ja huhtikuun 2006 välisenä aikana. Keskimääräinen vastausprosentti oli 78 %. Tautia pidettiin määritelmän mukaan tyypin 1 diabeteksena, jos potilas oli 1 vuoden sisällä diagnoosista insuliiniriippuvainen, C-peptidin pitoisuus oli alle 0,3 nmol/l ja ikä diagnoosihetkellä alle 35 vuotta. Potilaiden tupakointitiedot, alkoholin käyttö, koulutustaso ja sosiaaliluokka tiedusteltiin kyselylomakkeilla. Kliininen status, ikä diagnoosihetkellä, insuliinin ja muiden lääkkeiden käyttö, komplikaatioiden olemassaolo, vaikeusaste ja hoito, mukaanluettuna retinopatia ja makrovaskulaarisairaudet, kirjattiin sairauskertomuksista standardoidulle kyselykaavakkeelle. Makrovaskulaarisairaus määriteltiin olemassaolevaksi, jos potilaalla oli todettu sairastettu sydäninfarkti, sairaalahoitoa vaativa epästabiili angina pectoris, sepelvaltimoiden revaskularisaatio, aivohaveri, karotistoimenpide, perifeeristen valtimoiden revaskularisaatio tai kriittisen raajaiskemian vuoksi tehty amputaatio.
Tila määriteltiin normoalbuminuriaksi, jos virtsassa todettiin kahdessa kolmesta peräkkäisessä keräysnäytteessä albumiinia < 20 µg/min, mikroalbuminuriaksi arvoilla 20–200 µg/min, makroalbuminuriaksi arvoilla > 200 µg/min ja krooniseksi munuaistaudiksi, mikäli potilaalla oli albuminuriaa sekä laskennallinen GFR alle 60 ml/min/1,73 m2 (MDRD) tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta.
Primaari päätetapahtuma oli kuolema mistä tahansa syystä 1.4.2007 mennessä.
Keskimääräisen 7 vuoden seuranta-ajan kuluessa tapahtui 291 kuolemaa (7 %), 3,6-kertaisesti (95 % luottamusväli 3,2–4,0) enemmän kuin ikä- ja sukupuolikaltaistetussa väestössä. Lisääntynyt mortaliteetti havaittiin vain kroonista munuaistautia sairastavilla. Normoalbuminurisilla potilailla kuolemanriski oli väestön kuolemanriskiä vastaava (standardoitu mortaliteettisuhde (SMR) 0,8 (95 % luottamusväli 0,5–1,1), eikä se riippunut diabeteksen sairastamisvuosista. Mikroalbuminuria assosioitui 2,8-, makroalbuminuria 9,2- ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta 18,3-kertaiseen kuolemanriskiin.
Samasta aineistosta on julkaistu myös «Thorn LM, Gordin D, Harjutsalo V ym. The Presence ...»3, jossa tutkittiin 3 809 iältään keskimäärin 37,6 ± 11,8 vuotiaita 21,2 ± 12,1 vuotta tyypin 1 diabetesta sairastaneen kaukasialaisen potilaan päätetapahtumia keskimäärin 13 vuoden seurata-aikana. Potilaat jaettiin 4 ryhmään: normoalbuminuriset ilman kroonista munuaistautia (n = 2567, 67,4 %), normoalbuminuriset kroonista munuaistautia sairastavat (n = 78, 2,0 %), albuminuriset ilman kroonista munuaistautia (n = 740, 19,4 %) tai albuminuriset kroonista munuaistautia sairastavat (n = 424, 11,1 %).
378 potilasta ajautui loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan, 415 potilasta kohtasi kardiovaskulaaritapahtuman ja 406 potilasta kuoli.
Kardiovaskulaaritapahtumien osalta riski oli odotetusti pienin normoalbuminurisessa ryhmässä ilman kroonista munuaistautia (vertailuryhmä, HR 1,0) ja Cox:n regressioanalyysin mukaan lisääntynyt muissa ryhmissä siten, että normoalbuminurisilla kroonista munuaistautia sairastavilla todettiin HR 2,0 (95 % luottamusväli 1,4–3,5), albuminurisilla ilman kroonista munuaistautia HR 1,7 (95 % luottamusväli 1,3–2,3) ja albuminurisilla kroonista munuaistautia sairastavilla HR 3,1 (95 % luottamusväli 2,3–4,2).
Kokonaiskuolemanriskin kannalta vaarasuhteet olivat 2,4 (95 % luottamusväli 1,4–3,9), 3,1 (95 % luottamusväli 2,4–4,1) ja 7,6 (95 % luottamusväli 6,0–9,7) vastaavasti.
Kolmas näkökulma samaan tyypin 1 diabeetikoita tutkineeseen FinnDiane-aineistoon saatiin viime vuonna «Jansson FJ, Forsblom C, Harjutsalo V ym. Regressio...»4, kun tutkimusryhmä tutki 3 642 potilasta vuorokausivirtsanäyttein. 2 729 potilaalla oli lähtötilanteessa normoalbuminuria, 438 mikroalbuminuria ja 475 makroalbuminuria. Potilaan tila katsottiin regressoituneeksi, jos albuminuriataso oli vähentynyt vähäisempään kategoriaan kahdessa kolmesta viimeisimmästä virtsanäytteestä. Tämän regression vaikutusta kardiovaskulaaritapahtumiin (sydäninfarkti, aivohaveri, koronaaritoimenpide) ja kokonaiskuolleisuuteen seurattiin keskimäärin 14 vuoden ajan (11,9–15,9 vuoden ajan).
102 potilasta (23,3 %), joilla oli mikroalbuminuriaa ja 111 potilasta (23,4 %), joilla oli makroalbuminuriaa, regressoitui lähtötilanteeseen. Mikroalbuminuriasta regressoituneilla ikäadjustoitu vaarasuhde (HR) kardiovaskulaaritapahtumille oli 1,42 (95 % luottamusväli 0,75–2,68) verrattuna normoalbuminurisiin, konstantisti mikroalbuminurisilla 2,62 (95 % luottamusväli 1,95–3,54), makroalbuminuriasta regressoituneilla 3,15 (95 % luottamusväli 2,02–4,92) ja konstantisti makroalbuminurisilla 5,49 (95 % luottamusväli 4,31–7,00). Kokonaiskuolleisuuden ja kardiovaskulaarisairastavuuden osalta regressoituneiden potilaiden HR:t olivat verrattavissa niihin potilaisiin, joilla albuminuria ei edennyt mikro- tai makroalbuminuriasta.
Tutkimuksen johtopäätöksenä todettiin, että diabeteksen munuaistaudin eteneminen lisää kardiovaskulaaritapahtumia ja ennenaikaisia kuolemia. Regressio vähentää riskin samalle tasolle konstantissa tilassa säilyneiden kanssa.
Vuonna 2016 julkaistussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa «de Boer IH, Gao X, Cleary PA ym. Albuminuria Chang...»5 selvitettiin, kuinka mikroalbuminurian eteneminen tai vähentyminen vaikuttaa kardiovaskulaaririskiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla. DCCT/EDIC (the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study) -tutkimukseen otettiin DCCT-protokollan mukaisesti vuosina 1983–1989 yhteensä 1 441 potilasta, joiden albuminurian määrä tutkittiin vuosittain vuoteen 1994 saakka. Tämä DCCT-tutkimus sisälsi 2 tutkimuskohorttia: primaaripreventiokohortti, jossa potilaat olivat sairastaneet diabetesta 1–5 vuoden ajan, albumiinineritys oli < 40 mg / 24t eikä potilailla oltu todettu retinopatiaa silmänpohjakuvissa ja sekundaari-interventiokohortti, jossa potilaat olivat sairastaneet diabetesta 1–15 vuoden ajan, albumiinineritys oli ≤ 200 mg / 24t ja vähintään 1 mikroaneurysma oli todettu jommassakummassa silmässä, mutta retinopatia oli korkeintaan keskivaikeatasoinen. Kummassakin kohortissa seerumin kreatiniinin tuli olla < 1,2 mg/dl tai kreatiniinpuhdistuman > 100 ml/min/1,73 m2.
Kohorttipotilaat satunnaistettiin joko intensiivisen diabeteshoidon ryhmään, jossa tavoitteena oli alentaa glukoositasapainoa mahdollisimman lähelle normaalia tasoa, kuin turvallisesti oli mahdollista tai perinteisen hoidon ryhmään, jossa tavoitteena oli estää oireista hyper- ja hypoglykemiaa.
Aiemmasta DCCT-kohortista 1 375 (96 %) potilasta jatkoi EDIC-protokollan mukaisesti seurantaa vuoteen 2014 saakka, ja tällä aikavälillä albuminurian määrä tutkittiin 2 vuoden välein. EDIC-tutkimuksessa diabeteksen hoito ja glukoositasapainotavoite yhtenäistettiin samankaltaiseksi molemmissa satunnaistetuissa ryhmissä.
Normoalbuminuriaksi katsottiin albumiinieritysmäärät < 30 mg/d, mikroalbuminuriaksi 30–299 mg/d 2 peräkkäisellä määrityskerralla, makroalbuminuriaksi ≥ 300 mg/d ja remissiossa olevaksi mikroalbuminuriaksi tila, jolloin aiempi mikroalbuminuria oli vähentynyt normoalbuminuriatasolle 2 peräkkäisellä määrityskerralla. Potilaiden eGFR:aa seurattiin myös.
Vähintään yksi primaari kardiovaskulaaritapahtuma (angina pectoris, oireinen tai oireeton sydäninfarkti, sepelvaltimotoimenpide, aivohaveri tai kardiovaskulaarikuolema) todettiin 184 potilaalla. Mikroalbuminurisilla todettiin HR 1,79 (95 % luottamusväli 1,13–2,85, p = 0,01), mikroalbuminuriasta remittoituneilla 2,62 (95 % luottamusväli 1,68–4,07, p ≤ 0,001) ja makroalbuminurisilla 2,65 (95 % luottamusväli 1,68–4,19, p = 0,001) suurempi kardiovaskulaaritapahtumien vaarasuhde kuin normoalbumiinisilla.
98 potilaalla eGFR laski viitearvon alapuolelle. Mikäli mikroalbuminurisilla todettiin myös alentunut eGFR, oli HR suurempi 5,26 (95 % luottamusväli 2,43–11,41, p < 0,001). Sama päti myös mikroalbuminuriasta remittoituneisiin 4,36 (95 % luottamusväli 1,80–10,57, p = 0,001) ja makroalbuminurisiin 54,35 (95 % luottamusväli 30,79–95,94, p < 0,001).
Verrattuna pysyvästi mikroalbuminurisiin potilaisiin, normoalbuminurisiksi remittoituneilla mikroalbuminurisilla kardiovaskulaaritapahtumien vaarasuhde ei vähentynyt 1,33 (95 % luottamusväli 0,68–2,59, p = 0,40).
Tutkimuksen perusteella pääteltiin, että kun mikroalbuminuria on tullut esiin, sen vähentämisellä ei saavuteta päätetapahtumien määrän laskua.
HOPE-tutkimuksessa (The Heart Outcomes Prevention Evaluation study) «Gerstein HC, Mann JF, Yi Q ym. Albuminuria and ris...»6, joka oli laaja satunnaistettu monikeskuskohorttitutkimus Euroopassa ja Pohjois- ja Etelä-Amerikassa, tutkittiin 55 vuotta täyttäneitä, joko diabetesta sairastavia tai ei, henkilöitä, joilla oli todettu jokin kardiovaskulaaritauti (sepelvaltimotauti, aivohaveri tai perifeerinen valtimotauti) (n = 5 545) tai diabetes ja ainakin 1 kardiovaskulaaririskitekijä (kokonaiskolesteroli > 5,2 mmol/l, HDL ≤ 0,9 mmol/l, verenpainetauti, tupakointi tai mikroalbuminuria) (n = 3 498) ja joilta oli mitattu alkuvaiheessa virtsan albumiini/kreatiniini-suhde (ACR). Seuranta-aika oli keskimäärin 4,5 vuotta. Poissulkukriteerit olivat liuskatesteillä todettu proteinuria, todettu diabeteksen munuaistauti tai jokin muu merkittävä munuaistauti, hyperkalemia, sydämen kongestiivinen vajaatoiminta, matala ejektiofraktio, yliherkkyys ACE:n estäjille tai vitamiini E:lle. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat sydäninfarkti, aivohaveri tai kardiovaskulaarikuolema. Tutkimuksen alussa otettiin ajastamaton kertavirtsanäyte aamuvirtsasta. ACR-raja mikroalbuminurialle oli 2 mg/mmol. Potilaat satunnaistettiin joko hoitoryhmään (ramipriili 10 mg/vrk) tai lumeryhmään.
Mikroalbuminuria todettiin 1 140 (32,6 %) diabetesta sairastavalla ja 823 (14,8 %) diabetesdiagnoositta olevalla lähtötilanteessa.
Monimuuttuja-analyysissä huomioitiin ikä, sukupuoli, systolinen ja diastolinen verenpaine, vyötärö-lantiosuhde, GHb-A1c-taso ja mahdollinen ramipriilin (10 mg/vrk) käyttö. Tapahtumia tarkasteltiin suhteessa ACR-kvartiileihin. Ensimmäiseen kvartiiliin (ACR < 0,22 mg/mmol) verrattuna kokonaiskuolleisuuden RR oli toisessa kvartiilissa (ACR 0,22–0,57 mg/mmol) 1,08 (95 % luottamusväli 0,89–1,42), kolmannessa kvartiilissa (ACR 0,58–1,62 mg/mmol) 1,46 (95 % luottamusväli 1,21–1,75) ja ylimmässä kvartiilissa (ACR > 1,62 mg/mmol) 2,34 (95 % luottamusväli 1,99–2,77). Kun sekoittavat tekijät oli otettu huomioon, oli tulos yhä tilastollisesti merkitsevä (p < 0,001).
Mikroalbuminuria lisäsi tässä monimuuttuja-analyysissä suhteellista riskiä (RR) päätetapahtumaan 1,83 (95 % luottamusväli 1,64–2,05, p < 0,001), kokonaiskuolemanriskiä 2,09 (95 % luottamusväli 1,84–2,38, p < 0,001) ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoon joutumisen riskiä 3,23 (95 % luottamusväli 2,54–4,10, p < 0,001). Samansuuntainen suhteellisen riskin lisääntyminen todettiin riippumatta siitä, sairastiko henkilö diabetesta tai ei, jopa muiden kardiovaskulaaririskitekijöiden vakioimisen jälkeen. Edelleen suhteellisen riskin lisääntymistä todettiin hyvin pienillä, mikroalbuminurisilla arvoilla lähtien arvosta 0,22 mg/ml ylöspäin; jokainen 0,4 mg/mmol ACR-tason nousu lisäsi vakioitua kardiovaskulaaritapahtuman riskiä 5,9 % (95 % luottamusväli 4,9–7,0, p < 0,001), kokonaiskuoleman riskiä 6,8 % (95 % luottamusväli 5,6–8,0 %, p < 0,001) ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoon joutumisen riskiä 10,6 % (95 % luottamusväli 8,4–13,0, p = 0,05).
Systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa ja meta-analyysissä «Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microa...»7 arvioitiin mikroalbuminurian ja kardiovaskulaarisen mortaliteetin sekä morbiditeetin suhdetta tyypin 2 diabetesta sairastavilla. Tutkijat suorittivat Medline- ja Scisearch-haut (vuodet 1966–94) sekä kävivät käsin läpi relevanttien artikkeleiden bibliografiat. Mukaan otettiin 11 kohorttitutkimusta, joista 2 oli retrospektiivisiä ja 9 prospektiivisia, potilaita oli yhteensä 2 138. Kaikki tutkimukset oli tehty Euroopassa. Keskimääräinen seuranta-aika oli 6,4 vuotta (1,0–13,0). Aikuistyypin diabeteksen keskimääräinen kesto vaihteli eri tutkimuksissa juuri diagnosoidusta 13 vuoteen. Potilaiden keski-ikä oli 52–75 vuotta. Mikroalbuminuria oli todettu jollakin seuraavista tavoista: ajoitettu näyte yli yön (3 tutkimusta), 1 t (1 tutkimus), 4 t (1 tutkimus) tai 24 t (1 tutkimus), kertavirtsa aamulla (4 tutkimusta) tai päivällä (1 tutkimus). Mikroalbuminurian määritelmä vaihteli ollen jokin seuraavista: > 10,5 tai > 15 tai 20–200 tai > 31 tai 15–200 µg/min; 15–200 tai 35–300 µg/ml; 30–200 tai 15–200 mg/l; ACR > 2,5; 35–389 mg/24 h. Mikroalbuminurian prevalenssi oli 12–36 %. Tutkimuksesta pudonneet potilaat laskettiin meta-analyysissä siihen joukkoon, jolla oli mikroalbuminuria ja joka oli hengissä.
Kaikissa tutkimuksissa oli positiivinen korrelaatio mikroalbuminurian ja kokonaiskuolleisuuden välillä. 8 tutkimuksen meta-analyysissä vetosuhde (OR) kuolemalle oli 2,4 (95 % luottamusväli 1,8–3,1). Kun potilaat, joilla oli kliininen proteinuria, jätettiin pois, vetosuhde kuolemalle oli 3,1 (95 % luottamusväli 2,1–4,6). Seurannassa tutkimusryhmien vuotuinen kuolleisuus oli mikroalbuminuriaryhmässä 5,9 % ± 2,0 % ja kontrolliryhmässä 2,7 % ± 1,8 %. Niissä 5 tutkimuksessa, joissa oli tieto muista kardiovaskulaaririskitekijöistä (ikä, verenpainetauti, tupakointi, hyperkolesterolemia, koronaaritauti), mikroalbuminuria säilyi monimuuttuja-analyysissä itsenäisenä riskitekijänä.
6 tutkimuksessa raportoitiin yhtenä päätetapahtumana kardiovaskulaarinen mortaliteetti ja morbiditeetti, vetosuhde oli 2,0 (95 % luottamusväli 1,4–2,7). Kun potilaat, joilla oli kliininen proteinuria, jätettiin pois, oli vetosuhde 1,8 (95 % luottamusväli 1,2–2,8).
Englantilaisessa systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa ja meta-analyysissä «Newman DJ, Mattock MB, Dawnay AB ym. Systematic re...»8 tarkasteltiin mikroalbuminurian suhdetta diabeettisiin komplikaatioihin. Tutkimuksessa arvioitiin kaikki aiheeseen liittyvät MEDLINEssa ja EMBASEssa vuoden 2002 tammikuuhun mennessä julkaistut työt. Tiedonhakua täydennettiin 6 keskeisen julkaisun käsihaulla vuosilta 1995–2002.
Seulan läpäisseitä tyypin 1 diabetesta käsitteleviä töitä oli 9 ja niissä yhteensä 7 938 potilasta, joista 51 % miehiä. Seuranta-aika oli keskimäärin 9 vuotta (5–23 vuotta) ja potilaiden keski-ikä 32 vuotta (25–49 vuotta). Keskimäärin potilaat olivat sairastaneet diabetesta 14 vuotta (10–26 vuotta). Mikroalbuminuria oli määritelty 8 eri tavalla näissä 9 tutkimuksessa. Tutkimusmenetelmänä käytettiin kertavirtsan keräystä 6 tutkimuksessa ja ajastettua virtsankeräystä 3 tutkimuksessa.
Kussakin 9 tutkimuksessa havaittiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla positiivinen korrelaatio mikroalbuminurian ja kokonaiskuolleisuuden suhteen. Meta-analyysi tutkimuksista antoi relatiiviseksi riskiksi 1,8 (luottamusväli 1,5–2,1). Vakioiminen muiden myötävaikuttaneiden tekijöiden suhteen ei laimentanut tulosta.
Seulan läpäisseitä tyypin 2 diabetesta ja kokonaiskuolleisuutta käsitteleviä tutkimuksia oli 28, joissa yhteensä 10 298 potilasta. 71 % potilaista oli eurooppalaisia. Keskimääräinen seuranta-aika oli 7 vuotta (2–14 vuotta) ja diabeteksen kesto 10 vuotta (5–15 vuotta). Potilaiden keski-ikä oli 62 vuotta (52–68 vuotta), miehiä oli 51 %. 21 tutkimuksessa käytettiin kertamääritystä ja 6 toistettua määritystä. Virtsankeräysmenetelmiä oli useita. Ajastetuista keräyksistä käytettiin yli yön, 1 vuorokauden, 1 tunnin ja 4 tunnin keräystä. 9 tutkimuksessa ajastamaton näyte otettiin aamulla ja 3 tutkimuksessa satunnaiseen aikaan. Tutkimuksissa käytettiin useita eri määritystapoja ja -rajoja mikroalbuminurian diagnoosille. Keskimääräinen mikroalbuminurian prevalenssi oli 26 % (95 % luottamusväli 23–26, väli 15–38 %).
Jokaisessa tutkimuksessa havaittiin positiivinen korrelaatio lisääntyneen kokonaiskuolleisuuden ja mikroalbuminurian välillä, RR 1,9 (1,7–2,1). Iällä oli negatiivinen korrelaatio kuolleisuuteen, 55-vuotiailla RR 2,3 ja 65-vuotiailla 1,7. Kliinisen proteinurian poissulkeminen ei muuttanut tulosta. Monimuuttuja-analyysissä riski säilyi merkitsevänä, RR 1,8 (95 % luottamusväli 1,6–2,0).
Seulan läpäisseitä tyypin 1 diabetesta ja kardiovaskulaarikuolleisuutta käsitteleviä töitä oli 4 ja niissä yhteensä 3 414 potilasta. Seuranta-aika oli keskimäärin 9 vuotta (8–23 vuotta) ja potilaiden keski-ikä 34 vuotta (32–40 vuotta). Keskimäärin potilaat olivat sairastaneet diabetesta 17 vuotta (10–20 vuotta). Mikroalbuminuria oli määritelty kaikissa eri tavalla. Tutkimusmenetelmänä käytettiin kertavirtsan keräystä 1 tutkimuksessa ja ajastettua virtsankeräystä 3 tutkimuksessa. Meta-analyysissä kardiovaskulaarikuolleisuuden relatiiviseksi riskiksi saatiin 1,9 (luottamusväli 1,3–2,9). Lisääntynyt kardiovaskulaarikuolleisuus ei assosioitunut munuaisten vajaatoiminnan kehittymiseen.
Seulan läpäisseitä tyypin 2 diabetesta ja kardiovaskulaarikuolleisuutta käsitteleviä töitä oli 13 ja niissä yhteensä 4 687 potilasta. Seuranta-aika oli keskimäärin 7 vuotta (2–12 vuotta) ja potilaiden keski-ikä 62 vuotta (54–68 vuotta). Keskimääräinen diabeteksen kesto oli 11 vuotta (5–15 vuotta). Mikroalbuminuria oli määritelty hyvin monella eri tavalla ja mittausmenetelmät vaihtelivat suuresti. Yhtä lukuun ottamatta kaikissa tutkimuksissa nähtiin positiivinen assosiaatio mikroalbuminurian ja kardiovaskulaarikuolleisuuden välillä, RR 2,0 (1,7–2,3). Monimuuttuja-analyysissä iän ja kardiovaskulaarikuolleisuuden välillä nähtiin negatiivinen korrelaatio. Sellaisten 3 tutkimuksen, joissa oli mukana proteinuriaa sairastavia potilaita, poisjättäminen ei muuttanut tulosta lainkaan (RR 2,0; 95 % luottamusväli 1,7–2,4).
Tutkimus «Packham DK, Alves TP, Dwyer JP ym. Relative incide...»9 oli retrospektiivinen analyysi DIAMETRIC-tietokannasta (Diabetes Mellitus Treatment for Renal Insufficiency Consortium). Tietokanta luotiin vuonna 2009 yhdistämällä 3 228 potilaan tiedot IDNT- (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) ja RENAAL- (Reduction of Endpoints in Non–Insulin-dependent Diabetes With the Angiotensin II Antagonist Losartan) -tutkimuksista. Molemmat näistä tutkimuksista olivat prospektiivisia kaksoissokkoutettuja ja satunnaistettuja kansainvälisiä tutkimuksia, joissa tutkittiin angiotensiinireseptorin estäjiä verrattuna muihin lääkevalmisteisiin tyypin 2 diabeteksen munuaistaudin etenemisen hidastamisessa. 30–70-vuotiailla tutkimuspotilailla oli tyypin 2 diabetes, diabeteksen munuaistauti (eGFR keskimäärin 43,7 ± 15,8 ml/min/1,73 m2 ja seerumin kreatiniini 1,77 ± 0,53 mg/dl) ja merkittävä proteinuria (ACR keskimäärin 1,366 mg/g; vaihteluväli 628–2,653 mg/g). Alkuperäisten tutkimusten primaaripäätetapahtumat olivat seerumin kreatiniiniarvon kaksinkertaistuminen, loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (= pitkäaikaisen dialyysihoidon tarve tai munuaissiirto) tai kuolema molemmissa, mutta IDNT-tutkimuksessa loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintapäätetapahtumaan luettiin mukaan myös seerumin kreatiniiniarvo yli 530 mol/l. Molemmissa tutkimuksissa yhdistettynä päätetapahtumana oli kuolemaan johtava tai ensimmäinen sydäninfarkti, ensimmäinen sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi, aivohaveri tai revaskularisaatiotoimenpide. Tämän DIAMETRIC-tutkimuksen analyysia varten tarkisteltiin kuitenkin vain loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa, kardiovaskulaarikuolemia ja kokonaiskuolleisuutta. Keskimääräinen seuranta-aika oli 2,8 ± 1,0 vuotta.
628 (19,5 %) potilasta eteni loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan, kun taas 260 (8,1 %) potilasta kuoli kardiovaskulaarisyistä ja kokonaisuudessaan 409 (12,7 %) potilaista kuoli ennen tilan etenemistä.
Virtsan albumiinin erityksen suhteen matalimmassa ryhmässä (UACR ≤ 1,0 g/g, n = 1 216) tila eteni kardiovaskulaarikuolemaan 91 (7,6 %) potilaista ja kokonaiskuolemaan 141 (11,7 %) potilaista ja suhteellinen esiintymistiheys oli kardiovaskulaarikuolemalle 2,5/100 potilasvuotta ja kokonaiskuolemalle 3,9/100 potilasvuotta verrattuna loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnaksi etenemiseen 1,9/100 potilasvuotta.
Kun munuaistoiminta oli säilynyt hyvin (eGFR > 45 ml/min/1,73 m2), todettiin myös suhteessa enemmän kardiovaskulaarikuolemia, 117 (8,5 %) potilaista, 2,9/100 potilasvuotta sekä kokonaiskuolleisuutta, 171 (12,4 %), 4,2/100 potilasvuotta verrattuna loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan etenemiseen, 1,8/100 potilasvuotta.
Loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta oli kardiovaskulaari- ja kokonaiskuolemaa yleisempi kaikissa muissa alaryhmissä. Tästä tutkimuksesta voidaan päätellä, että mitä pidemmälle diabeteksen munuaistauti on edennyt, sitä suurempi suhteellinen osa etenee munuaisten loppuvaiheen vajaatoimintaan ja toisaalta, mitä vähäisemmin diabeteksen munuaistauti on edennyt, suhteellisesti suurempi osa potilaista kuolee kuin ehtii edetä loppuvaiheen vajaatoimintaan 3 vuoden seuranta-aikana.
Tyypin 2 diabeetikoilla tutkittiin «Targher G, Zoppini G, Chonchol M ym. Glomerular fi...»10 kardiovaskulaari- ja kokonaiskuolleisuutta eGFR:n ja albuminurian suhteen. 2 823 potilasta seurattiin keskimäärin 6 vuoden ajan. Lähtötilanteessa eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (MDRD) todettiin 22,5 %:lla ja albuminuria 26,0 %:lla potilaista. 309 potilasta kuoli, näistä 53 % kardiovaskulaarisyistä. Sekä kardiovaskulaari- että kokonaiskuolleisuus riski kasvoi progressiivisesti, kun eGFR laski tai albuminuria nousi. Monimuuttuja-analyysissä iän, sukupuolen, BMI:n, tupakoinnin, verenpainetaudin, diabeteksen keston, HbA1c:n, kolesteroliarvojen ja lääkityksen suhteen vakioituna tutkittiin eGFR:aa, jolloin vakioitiin myös albuminurian suhteen ja todettiin vaarasuhde (HR) kardiovaskulaarikuolleisuudelle 1,51 (95 % luottamusväli 1,05–2,2, p = 0,023) ja kokonaiskuolleisuudelle 1,53 (95 % luottamusväli 1,2–2,0, p < 0,0001) eGFR:n 1-SD:n laskua kohti. Kun tutkittiin albuminuriaa ja vakioitiin myös eGFR:n suhteen, todettiin kardiovaskulaarikuolleisuudelle 1,19 (95 % luottamusväli 1,01–1,4, p = 0,043) ja kokonaiskuolleisuudelle 1,14 (95 % luottamusväli 1,01–1,3, p = 0,028) albuminurian 1-SD:n nousua kohti.
Italialaisessa RIACE (the Renal Insufficiency And Cardiovascular Events) -tutkimuksessa on saatu kahdessa julkaisussa «Penno G, Solini A, Orsi E ym. Non-albuminuric rena...»11, «Penno G, Solini A, Bonora E ym. Defining the contr...»12 samansuuntaiset tulokset kuin edellä. Näihin molempiin havainnoiviin prospektiivisiin kohorttitutkimuksiin otettiin vuosina 2006–2008 15 773 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet dialyysihoidossa.
Ensimmäisessä «Penno G, Solini A, Orsi E ym. Non-albuminuric rena...»11 potilaat jaettiin lähtötilanteen albuminurian ja eGFR:n mukaisesti 4 ryhmään: 1) ei diabeteksen munuaistautia (Alb-/eGFR-), 2) pelkästään albuminuria (Alb+/eGFR-), 3) pelkästään alentunut eGFR (Alb-/eGFR+) ja 4) sekä albuminuria että alentunut eGFR (Alb+/eGFR+). Vuonna 2015 elossa oli edelleen 15 656 (99,26 %) potilaista. Kokonaiskuolemanriskin todettiin olevan vähäisin sekoittavien tekijöiden huomioimisen jälkeen 1. ryhmässä (Alb-/eGFR-), ja tätä käytettiin referenssiryhmänä. Korkein kokonaiskuolleisuuden vaarasuhde (HR) todettiin, kun potilaalla oli sekä albuminuria että alentunut eGFR (Alb+/eGFR+) 2,08 (95 % luottamusväli 1,88–2,30). Vaarasuhde oli kohonnut myös kahdessa muussa ryhmässä (Alb+/eGFR-) 1,45 (95 % luottamusväli 1,33–1,58) ja (Alb-/eGFR-) 1,58 (95 % luottamusväli 1,43–1,75). Samansuuntainen tulos saatiin myös, kun potilaat vakioitiin iän, sukupuolen ja edeltäneen kardiovaskulaarisairauden suhteen. Normoalbuminurisilla potilailla, joilla eGFR oli < 45 ml/min/1,73 m2, erityisesti matalan albuminurian ryhmässä 10–29 mg/vrk), riski oli suurempi kuin mikroalbuminurisilla ja samansuuruinen kuin makroalbuminurisilla, joilla eGFR oli normaali.
Toisessa «Penno G, Solini A, Bonora E ym. Defining the contr...»12 samasta aineistossa tehdyssä työssä potilaat jaettiin 2 ryhmään. 1) potilaat, joilla ei todettu lähtötilanteessa albuminuriaa eikä alentunutta eGFR:aa ja 2) potilaat, joilla oli lähtötilanteessa joko albuminuriaa (≥ 30 mg/vrk) tai alentunut eGFR.
Kokonaiskuoleman riskin todettiin lisääntyvät albuminurian vaikeutuessa ja eGFR:n laskiessa. Riski oli suurin < 55-vuotiailla, joilla oli runsasta albuminuriaa tai matala eGFR ja toisaalta yli 75-vuotiailla, joilla albuminuria oli vähäistä (< 10 mg/vrk) tai eGFR normaali (≥ 75 ml/min/1,73 m2), kuolemanriski oli normaaliväestön luokkaa. REPCAM (the RECursive Partitioning and Amalgamation method) -analyysissa kuolemanriskiin korreloivat koko aineistossa albuminuria (> 44 mg/vrk, tiedossa oleva kardiovaskulaarisairaus ja eGFR < 75 ml/min/1,73 m2) ja diabeteksen munuaistautipotilailla tiedossa oleva kardiovaskulaarisairaus, eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 ja albuminuria > 53 mg/vrk.
Kommentit
Näissä laajoissa tutkimuksissa on osoitettu selvä kardiovaskulaaritapahtumien ja kokonaiskuoleman riskin lisääntyminen albuminurian vaikeutuessa ja eGFR:n laskiessa sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.
Lancetissa vuonna 2010 julkaistussa laajassa meta-analyysissa «Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium., Mats...»13 todettiin lisäksi, että sekä alentunut eGFR (< 60 m/min/1,73 m²) ja kohonnut virtsan albumiini-kreatiniini-suhde (≥ 10 mg/g) ovat toisistaan ja muista sydänsairauksien vaaratekijöistä riippumattomia kardiovaskulaari- ja kokonaiskuolleisuuden ennustajia riippumatta iästä, sukupuolesta ja rodusta tai siitä, onko potilaalla diabetes.