Takaisin

ACTH ja vigabatriini infantiilispasmien hoidossa

Näytönastekatsaukset
Eija Gaily
27.2.2020

Näytön aste: C

Hoidon aloitukseen yhtä aikaa sekä ACTH:lla ja vigabatriinilla saattaa liittyä nopeampi spasmien loppuminen kuin vain yhdellä lääkkeellä aloitettuun hoitoon, mutta näyttöä pitkäaikaishyödystä ei ole.

Kansainväliseen, avoimeen monikeskustutkimukseen «O'Callaghan FJ, Edwards SW, Alber FD ym. Safety an...»1, joka toteutettiin 102 sairaalassa Iso-Britanniassa, Saksassa, Australiassa, Sveitsissä ja Uudessa Seelannissa, otettiin mukaan iältään 2–14 kuukauden ikäisiä lapsia, joilla oli todettu infantiilispasmeja ja hypsarytminen (tai vastaava) EEG-poikkeavuus korkeintaan 7 vuorokautta aiemmin. Tuberoosi skleroosi -diagnoosin saaneet lapset suljettiin pois tutkimuksesta.

Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan joko hormonaalista hoitoa (synteettinen pitkävaikutteinen ACTH tai prednisoloni) yhdessä vigabatriinin kanssa tai pelkkää hormonaalista hoitoa. Jos vanhemmat suostuivat, potilaat satunnaistettiin (1:1) edelleen saamaan joko ACTH-hoitoa tai prednisolonia. Vanhemmille annettiin myös mahdollisuus valita ACTH:n ja prednisolonin välillä. Satunnaistaminen toteutettiin arvioidun kehityshäiriöriskin perusteella jaetuissa ryhmissä. Vanhemmat ja hoitavat lääkärit eivät olleet sokkoutettuja. EEG-vaste arvioitiin sokkoutetusti 14–21 vuorokautta hoidon aloittamisen jälkeen.

Prednisolonin alkuannos oli 10 mg 4 kertaa päivässä. ACTH annosteltiin 0,5 mg (40 IU) joka toinen päivä joko vigabatriinin kanssa tai ilman vigabatriinia. Mikäli spasmit jatkuivat 7 vuorokauden hoidon jälkeen, prednisoloniannos nostettiin 20 mg:aan x 3 ja ACTH 0,75 mg:aan joka toinen päivä. Vigabatriinin käyttö aloitettiin 50 mg/kg/vrk, ja sitä nostettiin annokseen 100 mg/kg/vrk 24 tunnin kuluttua. Jos spasmeja havaittiin vielä 72 tunnin kuluttua hoidon alkamisesta, annos nostettiin 150 mg:aan/kg/vrk. Hormonaalinen hoito lopetettiin asteittain 15 vuorokauden kuluessa. Vigabatriinia annettiin 3 kuukauden ajan, jonka jälkeen se purettiin 4 viikon aikana.

Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli kliinisten spasmien loppuminen, joka määriteltiin seuraavasti: ei vanhempien tai muiden lasta hoitaneiden henkilöiden havaitsemia spasmeja 14–42 vuorokauden aikana tutkimuksen alkamisen jälkeen. Toissijaisia lopputulosmuuttujia olivat mm. aika kliinisen spasmittomuuden saavuttamiseen sekä elektrokliininen vaste, johon vaadittiin kliinisten spasmien loppuminen ja hypsarytmian tai vastaavan poikkeavuuden häviäminen EEG:stä.

Otoskoko laskettiin olettamalla pelkän hormonaalisen hoidon vasteeksi 60 % ja merkitykselliseksi hoitovasteen paranemiseksi yhdistelmähoidolla 75 %. Tämän eron havaitsemiseksi 80 % voimalla ja 0,05 kaksisuuntaisella alfavirheellä edellytti 150 potilasta kumpaankin hoitoryhmään. Analyysit tehtiin "intention to treat"-periaatteella.

Alustavaan tarkasteluun otettiin 7.3.2007–22.5.2014 yhteensä 766 imeväistä. Tutkimuskriteerit täyttyivät 377 imeväisellä, jotka satunnaistettiin saamaan joko hormonaalista hoitoa (synteettinen pitkävaikutteinen ACTH tai prednisoloni) yhdessä vigabatriinin kanssa (N = 186) tai pelkkää hormonaalista hoitoa (N = 191). Hoito toteutui tutkimussuunnitelman mukaisesti 319:lla lapsella. Ensisijainen lopputulosmuuttuja voitiin arvioida kaikilla tutkimukseen otetuilla lapsilla.

Kliininen hoitovaste saavutettiin 133:lla (72 %) yhdistelmähoitoa saaneella lapsella verrattuna 108:een (57 %) vain hormonaalista hoitoa saaneeseen lapseen: riskiero 15 % (95 % luottamusväli 5–25), RR 1,26 (1,08–1,47), NNT 7 (4–19). Elektrokliinisen vasteen saavutti 123/185 (66 %) imeväistä yhdistelmäryhmässä verrattuna 104/189 (55 %) imeväiseen pelkän hormonaalisen hoidon ryhmässä: riskiero 11 % (95 % luottamusväli 2–21), RR 1,21 (1,02–1,42), NNT 9 (5–61).

Hoitovaste saavutettiin nopeammin yhdistelmähoitoryhmässä (mediaani 2 vrk, IQR 2–4) kuin pelkän hormonaalisen hoidon ryhmässä (mediaani 4 vrk, IQR 3–6; z = 6,04, p < 0,001, Wilcoxon rank-sum testi). Monimuuttuja-analyysissa (logistinen regressio) hoitotuloksen suhteen merkitseviä tekijöitä olivat hoitoryhmä ja arvioitu kehityshäiriön riski, mutta ei hormonihoidon laatu. Sairaalahoitoa vaatineita haittavaikutuksia (infektio yleisin, ei kuolemia) todettiin 33 imeväisellä (pelkkä hormonaalinen hoito 16, yhdistelmähoito 17).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Soveltuvuutta vähentää Suomessa käytetty hoitovasteen tarkempi EEG/video-EEG-seuranta.

Tutkimuksen jatko-osan «O'Callaghan FJK, Edwards SW, Alber FD ym. Vigabatr...»2 tavoitteena oli selvittää, oliko yhdistelmähoitoryhmän ja hormonaalisen hoitoryhmän välillä eroa kehityksessä tai epilepsian esiintymisessä 18 kuukauden iässä.

Ensisijaismuuttujaksi valittiin kehitys mitattuna Vinelandin strukturoidulla kyselytutkimuksella (Vineland Adaptive Behaviour Scales, VABS, yleisosamäärä). Toissijaisena muuttujana oli kohtauksettomuus 18 kuukauden ikää edeltävien 28 vuorokauden aikana vanhempien tai muiden lasta hoitaneiden henkilöiden arvioimana. Analyysit tehtiin "intention to treat"-periaatteella.

Kehitys ja epilepsiatilanne arvioitiin 362/377 lapsella (181 lasta kummassakin ryhmässä) 18 kuukauden iässä; merkitseviä eroja ei todettu. VABS-yleisosamäärä oli yhdistelmähoitoryhmässä 73,9 (SE 1,3) ja hormonaalisessa hoitoryhmässä 72,7 (SE 1,4), ero 1,2 (95 % luottamusväli -4,9–2,6). Epilepsiakohtauksia oli 54/180 lapsella (30,0 %) yhdistelmähoitoryhmässä ja 52/178 lapsella (29,2 %) hormonaalisessa hoitoryhmässä: riskiero 3 %, RR 1,02 (95 % luottamusväli 0,75–1,41). Myös spasmeja todettiin yhtä usein kummassakin ryhmässä (15,0 vs. 15,7 %).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Soveltuvuutta vähentää Suomessa käytetty hoitovasteen tarkempi EEG/video-EEG-seuranta.

Kommentit:

Riskisuhde, NNT ja Luottamusvälit on laskettu annetuista luvuista. Muut merkitsevyyksiä kuvaavat muuttujat otettu artikkelista.

Etiologia ei ollut stratifiointiperuste, mutta käytetty "arvioitu kehityshäiriöriski" vastannee melko hyvin etiologiaa. Tuberoosi skleroosia sairastaneiden lasten poissulku on voinut heikentää yhdistelmäryhmän hoitovastetta.

Tutkimuksen design ja otoskoko olivat riittämättömiä selvittämään ACTH:n ja prednisolonin mahdollista eroa.

18 kuukauden seurantatulosten luotettavuutta vähentävät seuraavat seikat: 1) EEG/video-EEG-seurantaa ei oltu systemaattisesti järjestetty, vaan kukin hoitava lääkäri päätti niistä 21 hoitovuorokauden jälkeen, 2) lääkehoidosta päättäminen oli hoitavan lääkärin vastuulla 21 hoitovuorokauden jälkeen, eikä tietoa myöhemmästä lääkehoidossa ollut käytettävissä, 3) 18 kuukauden seuranta on riittämätön selvittämään mahdollisia pitkäaikaisvaikutuksia, kuten oppimisvaikeuksia tai vigabatriiniin liittyvää näkökenttien kaventumisriskiä, joita voidaan arvioida vasta kouluiässä.

Kirjallisuutta

  1. O'Callaghan FJ, Edwards SW, Alber FD ym. Safety and effectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms (ICISS): a randomised, multicentre, open-label trial. Lancet Neurol 2017;16:33-42 «PMID: 27838190»PubMed
  2. O'Callaghan FJK, Edwards SW, Alber FD ym. Vigabatrin with hormonal treatment versus hormonal treatment alone (ICISS) for infantile spasms: 18-month outcomes of an open-label, randomised controlled trial. Lancet Child Adolesc Health 2018;2:715-725 «PMID: 30236380»PubMed