Amerikkalaisessa monikeskustutkimuksessa «Jackson DJ, Bacharier LB, Mauger DT ym. Quintuplin...»1 selvitettiin flunssasta tai muusta syystä lisääntyneissä astmaoireissa inhaloitavan kortikosteroidiannoksen 5-kertaistamista 7 päivän ajaksi 254:llä iältään 5–11-vuotiaalla lievää tai keskivaikeaa astmaa sairastavalla lapsella. Käytännössä lähes kaikki lapset olivat saaneet GINA-portaan 2 tai 3 mukaista ylläpitolääkitystä, ja noin ¾ osaa lapsista oli herkistynyt jollekin allergeenille.
Kun lapsilla lisääntyi avaavan lääkkeen tarve tai heillä oli yöoireita ('keltainen episodi'), jatkettiin ylläpitolääkitystä joko samalla annoksella (flutikasonipropionaatti 50 µg 2 inhalaatiota 2 krt/vrk) tai se nostettiin 5-kertaiseksi. Lapsia seurattiin 48 viikon ajan.
Tärkein päätemuuttuja oli vaikeiden suun kautta otettavalla kortikosteroidilla hoidettujen pahenemisvaiheiden määrä, jossa ei todettu ryhmien välillä eroja (0,48 pahenemisvaihetta vuodessa suuriannoksisessa ja 0,37 matala-annoksisessa ryhmässä). Aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen, tutkimuksesta pudonneiden määrä, oirepisteet ja salbutamolin käyttö keltaisten vaiheiden aikana ei eronnut ryhmien välillä. Kortikosteroidin kokonaisannos lisääntyi 16 %, ja korkeaa annosta saavilla todettiin merkitsevä kasvun hidastuma -0,23 cm vuotta kohden.
Johtopäätöksenä oli, että pahenemisvaiheiden määrä ei vähentynyt eikä astman hallinta parantunut annoksen lisäämisellä.
Kommentti: potilaiden taudin vaikeusaste ja lääkityskäytäntö vastaavat suomalaisia käytäntöjä monella tavalla, joten tulokset ovat sovellettavissa hyvin meidän olosuhteisiimme.
Amerikkalaiseen sokkoutettuun, lumekontrolloituun monikeskustutkimukseen «Martinez FD, Chinchilli VM, Morgan WJ ym. Use of b...»2 värvättiin mukaan 5–18-vuotiaita lapsia ja nuoria, joilla oli lievä, pysyväluonteinen astma. Tutkittavat potilaat jaettiin 4ryhmään annettavan tutkimuslääkityksen mukaan: 2 krt/vrk annettava beklometasoni sekä beklometasoni ja salbutamoli pahenemisvaiheen aikana (yhdistetty ryhmä); 2 krt/vrk annettava beklometasoni ja lume sekä salbutamoli pahenemisvaiheen aikana (päivittäinen beeklometasoni); krt/vrk annettava lume sekä beklometasoni ja salbutamoli pahenemisvaiheessa (tarvittaessa beklometasoni ryhmä); 2 krt/vrk annettava lume sekä lume ja salbutamoli (lumeryhmä).
Pahenemisvaiheiden määrä oli selvästi matalin lapsilla, jotka saivat säännöllisesti inhaloitavaa kortikosteroidia. Ylimääräinen annos beklometasonia uhkaavien pahenemisvaiheiden aikana ei vähentänyt suun kautta otettavien kortikosteroidikuurien tai sairaalahoitojen tarvetta. Inhaloitavaa kortikosteroidia kuurin omaisesti saaneilla kasvunopeus oli suurempi kuin jatkuvalla lääkityksellä olevilla.
Tutkijat päättelivät, että tärkeintä lievää astmaa sairastavilla on käyttää säännöllistä kiinteäannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia, mutta step-down-vaiheessa kuureina annettava lääkitys voi olla toimiva hoitostrategia.
Kommentti: tutkimus oli suunniteltu ennen kaikkea jaksoittaisen hoidon tutkimiseen, joten tutkijoille tuli itsellekin yllätyksenä havainto, että ylimääräinen inhaloitavan kortikosteroidin annostelu ei johtanut parempaan lopputulokseen kuin kiinteäannoksinen lääkitys.
Cochrane-katsauksessa vuodelta 2016 «Kew KM, Quinn M, Quon BS ym. Increased versus stab...»3 pyrittiin löytämään ja analysoimaan tutkimuksia, joissa oli selvitelty laajasti käytetyn inhaloitavan kortikosteroidiannoksen nostamisen kliinistä merkitsevyyttä pahenemisvaiheiden estämiseksi tai lieventämiseksi.
Tutkijat löysivät 8 kriteerit täyttävää sokkoutettua, kontrolloitua tutkimusta, joista 3 oli tehty lapsilla (n = 422) ja 5 aikuisilla (n = 1 247). 6 tutkimusta oli paralleeliryhmätutkimuksia ja 2 cross-over-asetelmaa. Yhtä lukuun ottamatta tutkimuksissa oli 6–12 kuukauden seuranta-aika. Ylläpitoannokset ja tarvittaessa käytettävät lisäannokset vaihtelivat.
Todennäköisyys hoidon epäonnistumiselle (tarve suun kautta otettavalle kortikosteroidikuurille) ei pienentynyt suurempaa inhaloitavaa kortikosteroidia saaneilla. Myöskään todennäköisyys päivystyskäynnille tai sairaalahoidolle ei vähentynyt näillä potilailla. Eroa haittavaikutuksissa ryhmien välillä ei voitu todeta.
Kirjoittajien johtopäätös oli, että ohjatussa omahoidossa ei voida suositella inhaloitavan kortikosteroidiannoksen tilapäistä lisäämistä lievää ja keskivaikeaa astmaa sairastavilla potilailla.
Monikeskustutkimukseen «McKeever T, Mortimer K, Wilson A ym. Quadrupling I...»4 osallistuivat vähintään 16-vuotiaat astmaa sairastavat tutkittavat. Heidät satunnaistettiin web-pohjaisella systeemillä joko 4-kertaistamaan inhaloitava kortikosteroidiannos tai ei. Satunnaistaminen ryvästettiin huomioiden tutkimuspaikka, tämänhetkinen tupakointi (kyllä tai ei) sekä inhaloitavan kortikosteroidin annos (pieni vs. suuri, < 1 000 µg/vrk beklometasonia tai > 1 000 µg/vrk beklometasonia). Selvitettiin aikaa, joka kului ensimmäisen vakavan pahenemisvaiheen ilmenemiseen, joka määriteltiin suun kautta otettavan kortikosteroidikuurin tarpeena tai päivystyskäyntinä. Sovitut seurantakäynnit toteutettiin 6 ja 12 kuukauden kuluttua satunnaistamisesta. Lisäksi tutkittiin niiden osuus, joilla oli pahenemisvaiheita, PEF-seurantatuloksia ja oirekyselyssä astmaoireita (mini-AQLQ, mini Asthma Quality of Life in Questionnaire).
1 922 tutkittavaa satunnaistettiin, näistä 957 nelinkertaistamisryhmään ja 965 vertailuryhmään. 81 % tutkittavista oli perusterveydenhuollosta ja 19 % erikoissairaanhoidosta. Tutkittavat olivat keskimäärin 57-vuotiaita (SD 15 vuotta), 68 % oli naisia, 78 % tutkittavista käytti inhaloitavaa kortikosteroidia annoksella < 1 000 µg/vrk beklometasonia tai vastaavaa ja 70 % tutkittavista käytti myös pitkävaikutteista beta-2-agonistia.
1 922 tutkittavasta 58 % saavutti ohjatun omahoitotason 2 seurannan aikana (562 tutkittavaa nelinkertaistamisryhmässä ja 552 vertailuryhmässä). Tutkittavien lukumäärä, joka raportoi vaikean pahenemisvaiheen vuoden aikana, oli 420 (45 %) nelinkertaistamisryhmässä ja 484 (52 %) vertailuryhmässä (HR 0,81, 95 % luottamusväli 0,71–0,92). Jos pahenemisvaiheiden esiintyminen vakioitiin iän, sukupuolen ja lähtötilanteen PEF-tason suhteen, riskisuhde pahenemisvaiheille oli 0,80 ja 95 % luottamusväli 0,71–0,92).
Kaikkiaan 33 % nelinkertaistamisryhmästä (311) ja 40 % vertailuryhmästä (377) käytti suun kautta otettavan kortikosteroidikuurin pahenemisvaiheen hoidoksi eli keskimäärin 0,50 vs. 0,61 (ilmaantuvuuden suhde 0,82; 95 % luottamusväli 0,75–0,99). Päivystyskäyntejä oli 41 %:lla nelinkertaistamisryhmässä (379 tutkittavaa) ja 47 %:lla vertailuryhmästä (442) tutkittavaa eli keskimäärin 0,73 vs. 0,84 (ilmaantuvuussuhde 0,86; 95 % luottamusväli 0,75–0,99).
Hyvä hoitoadherenssi tutkijan mielestä oli 50 %:lla nelinkertaistamisryhmästä ja 42 %:lla vertailuryhmästä. Vastaavasti huono hoitoon sitoutuminen arvioitiin olevan 6 %:lla vs. 3 %:lla. Adherenssista ei löytynyt tietoa 28 %:lla ja 39 %:lla tutkittavista.
Noin 47 % tutkittavista oli seurannut PEF-arvoja ohjatun omahoidon tasolla 2. Vastaavasti mini-AQLQ-kyselyn tuloksia oli käytettävissä omahoitotasolta 2 yhteensä 45 %:lla tutkittavista (50 % nelinkertaistamisryhmästä ja 39 % vertailuryhmästä). Omahoitotason 2 jälkeen oirekyselyn pisteet olivat korkeammat nelinkertaistamisryhmässä siten, että vakioitu keskiarvojen ero oli 0,20 (95 % luottamusväli 0,03–0,46).
12 kuukauden seurantakäynnillä inhaloitavan kortikosteroidin kokonaisannos oli nelinkertaistamisryhmässä 385 mg ja vertailuryhmässä 328 mg. Vastaavasti suun kautta otettavan kortikosteroidin kumulatiiviset annokset olivat 121 mg ja 151 mg.
Kahden viikon sisällä omahoitotason 2 pahenemisvaiheessa 2 % (11) nelinkertaistamisryhmästä ja 4 % (22) vertailuryhmästä raportoi vakavia haittatapahtumia. Yleisin haitta oli sairaalahoidon tarve astman vuoksi. Näitä tapahtumia oli 3 nelinkertaistamisryhmässä ja 18 vertailuryhmässä. Lievempiä haittatapahtumia raportoitiin 7 % (n = 41) nelinkertaistamisryhmästä ja 2 % (n = 10) vertailuryhmästä. Suun sammas ja äänen käheys olivat yleisimmät lievät haitat, ja näitä raportoitiin 36 kertaa nelinkertaistamisryhmässä ja 9 kertaa vertailuryhmässä.
Inhaloitavan kortikosteroidiannoksen mediaani oli 0,8 mg/vrk, joten annoksen nelinkertaistaminen johtaa annokseen 3,2 mg/vrk.
Jos tuloksia arvioidaan NNT-luvun avulla (number needed to treat), 15 potilaan ohjatun omahoito-ohjeen (nelinkertaistaminen) avulla estetään 1 vakava astman pahenemisvaihe.
Kommentti: Inhaloitavan kortikosteroidin nelinkertaistaminen vähensi suun kautta otettavan kortikosteroidin tarvetta. Tutkijat kuitenkin epäilivät, että inhaloitavan kortikosteroidin nelinkertaistaminen ei ole hyödyllistä pahenemisvaiheessa huomioiden nelinkertaistamisesta tuleva systeeminen vaikutus, paikalliset haittavaikutukset ja toisaalta mahdolliset tutkimusasetelmaan liittyvät ongelmat (sokkouttamaton tutkimus).