Takaisin

Kliinisen rasituskokeen raja-arvot astmaa tutkittaessa

Näytönastekatsaukset
Pekka Malmberg
29.3.2022

Näytön aste: A

Kliinisen rasituskokeen jälkeen mitatun uloshengityksen sekuntikapasiteetin (FEV1) laskua 15 % voidaan pitää merkittävänä muutoksena.

Kanadalaisessa tutkimuksessa «Kattan M, Keens TG, Mellis CM ym. The response to ...»1 vuodelta 1978 tutkittiin 25 terveen ja 105 astmaa sairastavan lapsen (ikä 9–17 vuotta) spirometria- ja PEF-muutoksia 6 minuutin juoksumatolla toteutetun rasituskokeen jälkeen. Terveessä verrokkiaineistossa lapsilla eikä perheenjäsenillä ollut astmaa eikä allergioita, ja heillä uloshengityksen sekuntikapasiteetin (FEV1) keskimääräinen lasku rasituksen jälkeen lisättynä 2 kertaa muutoksen keskihajonnalla, oli 10 %. Tämä tulkittiin poikkeavaksi tulokseksi.

Muutokset astmaa sairastavilla lapsilla olivat merkittävästi suuremmat. Raja-arvon (10 %) spesifisyyttä tai sensitiivisyyttä astman toteamisessa ei tässä tutkimuksessa esitetty.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Kommentti: Tulos perustuu melko pieneen verrokkiaineistoon.

Israelilaisessa tutkimuksessa «Godfrey S, Springer C, Noviski N ym. Exercise but ...»2 vuodelta 1991 tutkittiin rasituksen ja metakoliinialtistuksen aiheuttamia spirometriamuutoksia 52 astmaa ja 22 muuta keuhkosairautta sairastavalla sekä 19 verrokilla (ikä 16–24 vuotta). Rasituskoe toteutettiin juoksumatolla 6 minuutin kestoisena vakioiduissa olosuhteissa. Astmadiagnoosi perustui tyypillisiin oireisiin, osoitukseen reversiibelistä obstruktiosta ja suotuisaan hoitovasteeseen. Toinen potilasryhmä koostui lapsista, joilla oli todettu kystinen fibroosi, toistuvat keuhkokuumeet tuntemattomasta syystä, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus bronkioliitin jälkitilana, bronkiektasia tai immotile cilia -syndrooma. Verrokkiryhmä koostui lapsista, joilla oli esiintynyt yskää, mutta tutkimuksissa ei tullut esiin keuhkosairauteen viittaavaa, ja oireet seurannassa hävisivät.

Verrokkiryhmässä FEV1 laski rasituksen jälkeen keskimäärin 2 %, ja lisäämällä 2 kertaa muutoksen keskihajonta, päädyttiin poikkeavan tuloksen raja-arvoon 8,2 %. Astmaa sairastavilla muutos oli tätä suurempi 41:llä (79 %), mutta ei yhdelläkään toisessa potilasryhmässä.

Tutkijat päättelivät tulosten perusteella, että poikkeava tulos rasituskokeessa on spesifinen ilmiö astmalle, jota ei esiinny muissa keuhkosairauksissa.

  • Tutkimuksen laatu: kohtalainen
  • Sovellettavuus: heikko

Kommentti: Verrokkiaineisto oli pieni ja voimakkaasti valikoitunut. Tutkimus kuitenkin osoittaa, kuinka positiivinen reaktio rasituskokeessa on astmalle ominainen piirre, jota ei esiinny muissa keuhkosairauksissa.

Tanskalaisessa tutkimuksessa vuodelta 1992 «Backer V, Ulrik CS. Bronchial responsiveness to ex...»3 tutkittiin keuhkoputkien supistumisherkkyyttä rasitukselle yhteensä 464 lapsella (ikä 7–16 vuotta), jotka oli kerätty Kööpenhaminan väestöstä satunnaisotoksena. Rasituskoe toteutettiin 6 minuutin kestoisena juoksumatolla. Kohortista 81:lla (16 %) uloshengityksen sekuntikapasiteetti (FEV1) laski rasituksen jälkeen vähintään 10 %, ja 30:lla (6 %) muutos oli vähintään 15 %. Kyselylomakkeen tietojen perusteella arvioitiin, että kohortissa 26 henkilöllä (5,3 %) oli aktiivinen astma tutkimushetkellä.

Testitulos, jossa havaittiin vähintään 10 % FEV1-muutos rasituksen jälkeen, vastasi sensitiivisyyttä 77 % ja spesifisyyttä 87 % astmalle, ja positiivinen ja negatiivinen ennustearvo oli vastaavasti 25 ja 99 %. Muille raja-arvoille ei esitetty vastaavaa arviointia, mutta ROC-käyrän perusteella ≥ 15 % muutoksen sensitiivisyys oli noin 55 % ja spesifisyys > 95 %. Mikäli testituloksen arvioinnissa otettiin huomioon myös kyselylomakkeessa raportoidut hengitysoireet (vinkuna, hengenahdistus ja yskä), tuloksen spesifisyys parani, mutta sensitiivisyys heikkeni.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentti: Tämä tulos perustuu melko suureen pohjoismaiseen väestöotokseen, ja rasituskoe oli tehty vakioidusti. Tutkimus osoittaa, että 10 % raja-arvolla saavutetaan kohtalainen spesifisyys astman suhteen, mutta 15 % raja-arvolla spesifisyys on hyvä.

Bosnia Herzegovinassa tehdyssä tutkimuksessa vuodelta 1994 «Custovic A, Arifhodzic N, Robinson A ym. Exercise ...»4 tutkittiin 48 terveen ja 96 atooppisen lapsen spirometria- ja PEF-muutoksia 6 minuutin juoksukokeen jälkeen. Poikkeavaksi tulokseksi määriteltiin keskimääräinen muutos lisättynä 2 kertaa keskihajonnalla, joka havaittiin terveessä verrokkiaineistossa. Uloshengityksen sekuntikapasiteetin (FEV1) suhteen tämä raja-arvo oli 10 %. Virtausarvoissa vastaavat muutokset olivat suurempia.

Atooppisessa ryhmässä oli astmaa sairastavia lapsia 70, ja heillä FEV1-muutos oli merkittävästi suurempi kuin verrokkiaineistossa, ja poikkeavan tuloksen esiintyvyys oli 90 %. Raja-arvon (10 %) spesifisyyttä tai sensitiivisyyttä astman toteamisessa ei tässä tutkimuksessa esitetty.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Australialaisessa tutkimuksessa vuodelta 1994 «Haby MM, Anderson SD, Peat JK ym. An exercise chal...»5 arvioitiin 6 minuutin ulkojuoksukokeen soveltuvuutta astman toteamiseen epidemiologisessa asetelmassa. Tutkimukseen kutsuttiin mukaan kaikki Belmontin peruskoulun oppilaat luokilta 3, 4 ja 5 (ikä 8–11 vuotta). Yhteensä 188 kutsutusta lopulta 98 lasta osallistui rasituskokeeseen. Astma määriteltiin kyselylomakkeen avulla, ja taudin piti olla lääkärin toteama. Lapsilla, joilla ei ollut astmadiagnoosia, vinkunaa tai atopiaa, uloshengityksen sekuntikapasiteetin (FEV1) keskimääräinen lasku rasituksen jälkeen lisättynä 1,96 kertaa muutoksen keskihajonnalla, oli 13 %. Tätä muutosta käytettiin tutkimuksessa poikkeavan löydöksen rajana.

Astman toteamisen suhteen tämän löydöksen sensitiivisyydeksi saatiin 27 % ja spesifisyydeksi 95 %. Muiden raja-arvojen herkkyyttä tai spesifisyyttä ei raportoitu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentti: Tulos perustuu kohtalaiseen satunnaisotokseen, ja ulkojuoksukoe vakioitiin hyvin tarkkaan.

Australialaisessa tutkimuksessa vuodelta 1995 «Haby MM, Peat JK, Mellis CM ym. An exercise challe...»6 arvioitiin 6 minuutin juoksukokeen validiteettia astman toteamiseen epidemiologisessa asetelmassa. Tutkimukseen kutsuttiin kaikki peruskoulun oppilaat luokilta 3, 4 ja 5 (ikä 8–11 vuotta) eli yhteensä 9:stä satunnaisesti valitusta koulusta Sydneyn alueelta. Kutsutuista 1 080 lapsesta yhteensä 812 (75 %) lasta tuli tutkimuksiin, joista 802:lle tehtiin vakioitu juoksukoe. Terve verrokkiaineisto (n = 435) muodostettiin niistä lapsista, joilla ei ollut lääkärin toteamaa astmaa eikä siihen viittaavia oireita (hengityksen vinkuminen tai hengenahdistus) kyselylomakkeen perusteella.

Keskimäärin uloshengityksen sekuntikapasiteetti (FEV1) laski verrokkiaineistossa rasituksen jälkeen 6,1 %, ja lisättynä 1,96 kertaa muutosten keskihajonnalla saatiin poikkeavan tuloksen raja-arvoksi 15,3 %. Niillä lapsilla, joilla oli esiintynyt hengityksen vinkunaa, muutokset olivat merkittävästi suurempia. Tässä tutkimuksessa ei esitetty arvioita raja-arvon (15 %) spesifisyydestä tai sensitiivisyydestä astman toteamisessa. FEV1-muutoksen toistettavuus, joka tutkittiin pienemmässä otoksessa (n = 113) uudella rasituskokeella, todettiin tyydyttäväksi epidemiologisia tutkimuksia ajatellen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentti: Suurin julkaistu terveiden verrokkien aineisto. Ulkojuoksukoe oli tarkkaan vakioitu.

Katsauksessa «Godfrey S, Springer C, Bar-Yishay E ym. Cut-off po...»7, joka käsitti Medline-tietokannassa olevat tutkimukset testitulosten jakaumasta inhalaatioaltistuksissa ja/tai rasituskokeissa vuosilta 1962–1998, keskityttiin tutkimuksiin, jotka olivat peräisin väestötutkimuksista tai tutkimuksiin, joiden populaatio-otos oli vähintään 100, tutkittavien ikä 5–25 vuotta, tutkittavat oli luokiteltu terveiksi ja vaste oli määritetty FEV1-muutoksen perusteella. Yhteensä 8 tutkimusta saatiin näillä kriteereillä lähempään tarkasteluun, ja näistä 3 tutkimusta sisälsi testitulokset rasituskokeesta terveillä (yhteensä n = 978, ikä 7–16 vuotta). Rasituskokeen osalta provokaatio oli toteutettu 2 tutkimuksessa vapaana juoksukokeena, ja 1 tutkimuksessa juoksumatolla tavanomaisissa huoneilman lämpötila- ja kosteusolosuhteissa. Tapaus-verrokkiasetelmassa tarkasteltiin 232 astmaa sairastavan 6–18-vuotiaan lapsen tai nuoren aikuisen testituloksia, jotka oli kerätty tutkijoiden hoitoyksikössä Israelissa.

ROC-analyysin tuloksen perusteella kirjoittajat esittivät, että optimaalisin raja-arvo terveiden ja astmaa sairastavien erottelemiseksi on 13 %:n lasku FEV1:ssa, jolloin tuloksen spesifisyys on 94 % ja sensitiivisyys 63 %.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Kommentti: Tutkimuksessa yhdistettiin meta-analyysi aikaisemmista julkaistuista verrokkiaineistoista ja kliininen potilasmateriaali. Menetelmällisesti rasituskokeissa on heterogeenisuutta.

Tuoreessa systemaattisessa katsauksessa «de Aguiar KB, Anzolin M, Zhang L. Global prevalenc...»8 on selvitetty rasituksen provosoiman obstruktion esiintyvyyttä lapsilla ja nuorilla aikuisilla. Katsaukseen otettiin mukaan 66 tutkimusta (55 696 koehenkilöä). Tutkimukset oli julkaistu vuoteen 2017 mennessä. Esiintyvyyttä tarkasteltiin 33 tutkimuksessa satunnaisessa väestöotoksessa, 10 tutkimuksessa urheilijoilla ja 23 tutkimuksessa astmaa sairastavilla lapsilla ja nuorilla aikuisilla. Väestöotokseen perustuvissa tutkimuksissa 4 tutkimuksessa oli käytetty standardoitua kliinistä rasituskoetta (juoksumatto tai polkupyöräergometri) ja 14 tutkimuksessa vapaata juoksukoetta, ja keskimääräinen esiintyvyys positiiviselle testitulokselle oli 9 %, riippumatta raja-arvosta. 7 tutkimuksessa oli tarkasteltu raja-arvon (FEV1-muutoksen suuruus) vaikutusta positiivisen tuloksen esiintyvyyteen.

Meta-analyysin perusteella positiivisen testituloksen esiintyvyys väestössä käytettäessä raja-arvona ≥ 20 %, 15 % tai ≥ 10 %, oli vastaavasti 4 % (95 % luottamusväli 2–7 %), 8 % (95 % luottamusväli 6–10 %) ja 17 % (95 % luottamusväli 16–19 %). Tutkimuksissa, joissa oli tarkasteltu esiintyvyyttä astmaa sairastavilla lapsilla ja nuorilla aikuisilla, yhdistetty (pooled) esiintyvyys oli 46 % (95 % luottamusväli 39–53 %), mutta esiintyvyys riippui sairauden vaikeusasteesta.

Tässä katsauksessa ei tehty meta-analyysiä eri raja-arvojen sensitiivisyydestä ja spesifisyydestä astman suhteen.

Kommentti: Meta-analyysin perusteella raja-arvon 10 % esiintyvyys väestötasolla on melko suuri, joten sen spesifisyys astman suhteen voi olla kyseenalainen.

Yleiskommentti näytönastekatsaukseen: Asiantuntijoista koostuva työryhmä «Hallstrand TS, Leuppi JD, Joos G ym. ERS technical...»9 suosittaa, että rasituskokeessa ja EVH-testissä uloshengityksen sekuntikapasiteetin laskua vähintään 10 % voi pitää poikkeavana tuloksena, mutta vähintään 15 % muutoksen spesifisyys on suurempi. Positiivisen testituloksen kriteerit esitetään samoina molemmille testeille, koska fysiologinen tausta näissä testeissä on sama. Väitteelle positiivisen testituloksen kriteeristä ei esitetä yksityiskohtaista tutkimusten läpikäyntiä.

Kirjallisuutta

  1. Kattan M, Keens TG, Mellis CM ym. The response to exercise in normal and asthmatic children. J Pediatr 1978;92:718-21 «PMID: 641618»PubMed
  2. Godfrey S, Springer C, Noviski N ym. Exercise but not methacholine differentiates asthma from chronic lung disease in children. Thorax 1991;46:488-92 «PMID: 1877036»PubMed
  3. Backer V, Ulrik CS. Bronchial responsiveness to exercise in a random sample of 494 children and adolescents from Copenhagen. Clin Exp Allergy 1992;22:741-7 «PMID: 1525692»PubMed
  4. Custovic A, Arifhodzic N, Robinson A ym. Exercise testing revisited. The response to exercise in normal and atopic children. Chest 1994;105:1127-32 «PMID: 8162737»PubMed
  5. Haby MM, Anderson SD, Peat JK ym. An exercise challenge protocol for epidemiological studies of asthma in children: comparison with histamine challenge. Eur Respir J 1994;7:43-9 «PMID: 8143831»PubMed
  6. Haby MM, Peat JK, Mellis CM ym. An exercise challenge for epidemiological studies of childhood asthma: validity and repeatability. Eur Respir J 1995;8:729-36 «PMID: 7656943»PubMed
  7. Godfrey S, Springer C, Bar-Yishay E ym. Cut-off points defining normal and asthmatic bronchial reactivity to exercise and inhalation challenges in children and young adults. Eur Respir J 1999;14:659-68 «PMID: 10543290»PubMed
  8. de Aguiar KB, Anzolin M, Zhang L. Global prevalence of exercise-induced bronchoconstriction in childhood: A meta-analysis. Pediatr Pulmonol 2018;53:412-425 «PMID: 29364581»PubMed
  9. Hallstrand TS, Leuppi JD, Joos G ym. ERS technical standard on bronchial challenge testing: pathophysiology and methodology of indirect airway challenge testing. Eur Respir J 2018;52: «PMID: 30361249»PubMed