Metformiinin käytöstä raskausdiabetekseen ja sen vaikutuksista raskauteen, synnytykseen, sikiöön ja vastasyntyneeseen on julkaistu useita systemaattisia katsauksia ja meta-analyysejä. Tutkimuksissa on arvioitu erityisesti metformiinin käytön turvallisuuteen liittyviä tekijöitä.
Tuorein meta-analyyseistä on vuodelta 2019 «Guo L, Ma J, Tang J ym. Comparative Efficacy and S...»1. Tutkimukseen kerättiin tietokannoista PubMed, Embase, CINAHL, Web of Science ja Cochrane marraskuuhun 2018 mennessä julkaistut RCT-tutkimukset, joissa selvitettiin metformiinin, insuliinin ja glibenklamidin turvallisuutta ja tehokkuutta raskaudendiabeteksen hoidossa. Tutkimukseen otettiin 41 tutkimusta käsittäen 7 703 potilasta. 23 tutkimuksessa (n = 4 674) verrattiin metformiinia insuliiniin. Ensisijaisia päätetapahtumia oli 12 ja toissijaisia 24.
Verrattuna insuliiniin, metformiinia saaneilla raskausdiabeetikoilla oli merkitsevästi pienentynyt riski pre-eklampsiaan (RR 0,57, 95 % luottamusväli 0,45–0,72, p < 0,001), synnytyksen käynnistämiseen (RR 0,85, 95 % luottamusväli 0,74–0,99, p < 0,05), vastasyntyneen tehohoidon tarpeeseen (RR 0,75; 95 % luottamusväli 0,64–0,87; p < 0,001) ja hypoglykemiaan (RR 0,57; 95 % luottamusväli 0,49–0,66, p < 0,001) sekä makrosomiaan (RR 0,68, 95 % luottamusväli, 0,55–0,86, p < 0,05), mutta ei LGA:n esiintyvyyteen. Lasten syntymäpaino (MD, 114,48, 95 % luottamusväli 37,32–191,64, p < 0,01) ja raskausviikot synnytyksen yhteydessä (MD, 0,23, 95 % L luottamusväli V 0,12–0,34, p < 0,001) olivat merkitsevästi suuremmat insuliiniryhmässä kuin metformiinia saaneilla. SGA:n tai ennenaikaisuuden esiintyvyydessä ei todettu tilastollisesti merkitseviä eroja. Raskausaikainen painonnousu oli pienempää metformiinia saaneilla kuin insuliinihoidetuilla, mutta tarkemmassa analyysissä tilastollista merkitsevyyttä ei tullut esille.
Kommentti: Tutkijat totesivat, että metformiinin käyttö raskausdiabeteksen hoidossa on tehokasta ja turvallista, mutta kliinikoiden tulee tiedostaa puute pitkäaikaisvaikutuksista.
Vuonna 2017 julkaistiin 2 meta-analyysiä, joista toinen «Liang HL, Ma SJ, Xiao YN ym. Comparative efficacy ...»2 oli niin kutsuttu verkostometa-analyysi (NMA) (mixed treatment comparisons, MTC), missä vertailtiin useampaa kuin 2 hoitoa epäsuorilla ja suorilla vertailuilla raskausdiabeteksen hoidossa. Tutkimukseen kerättiin tietokannoista PubMed, Cochrane Library, Web of Science ja Embase joulukuun loppuun 2016 asti julkaistut RCT-tutkimukset, joissa oli vertailtu eri lääkehoitoja raskausdiabetesta sairastavilla potilailla. Tutkimukseen otettiin 32 RCT-tutkimusta käsittäen 4 723 potilasta ja sisällyttäen seuraavat hoidot: metformiini, metformin ja insuliini, insuliiini, glibenklamidi, acarboosi ja lume.
NMA-analyysissä todettiin, että metformiinilla hoidettujen äitien vastasyntyneillä oli merkitsevästi vähemmän hypoglykemiaa (OR 0,6331, 95 % luottamusväli 0,3987–0,9331) ja metformiiniä ja insuliinia samanaikaisesti saaneilla oli keskimääräinen lasten syntymäpaino merkitsevästi pienempi kuin insuliinilla hoidetuilla (SMD -0,5806, 95 % luottamusväli -1,091 – -0,06636). Äidin painonnousu oli merkitsevästi vähäisempää sekä metformiinia yksistään (SMD -0,9166, 95 % luottamusväli -1,475 – -0,3635) että metformiinia ja insuliinia samanaikaisesti (SMD -1,53, 95 % luottamusväli -2,78 – - 0,2856,) saaneilla kuin pelkästään insuliinilla hoidetuilla raskausdiabetesta sairastavilla potilailla.
Parittaisissa analyyseissä todettiin, että kun verrataan insuliinihoitoisiin, metformiinin käyttäjillä oli merkitsevästi vähemmän makrosomiaa (OR 0,729, 95 % luottamusväli 0,545–0,974), LGA:ta (OR 0,647, 95 % luottamusväli 0,438–0,956), vastasyntyneen tehohoidon tarvetta (OR 0,772, 95 % luottamusväli 0,644–0,927) ja pienemmät raskausviikot synnytyksen yhteydessä (SMD 0,126, 95 % luottamusväli 0,212–0,040). Ennenaikaisuuden esiintyvyydessä ei todettu tilastollisesti merkitseviä eroja kummassakaan analyysissä. SGA:n esiintyvyyttä ei raportoitu. Tutkijat selvittivät lisäksi eri hoitomuotojen tehokkuutta käyttäen erityisiä SUCRA-arvoja (surface under the cumulative ranking curve).
Kommentti: Tutkijat totesivat, että muihin arvioituihin hoitoihin verrattuna metformiinilla on useita suotuisia vaikutuksia tutkittuihin päätetapahtumiin. Metformiini vaikuttaa glukoositasapainoon nopeasti, mutta ei välttämättä tehokkaasti.
Toinen vuonna 2017 julkaistu tutkimus «Farrar D, Simmonds M, Bryant M ym. Treatments for ...»3 oli systemaattinen katsaus, meta-analyysi ja verkostometa-analyysi (NMA), johon aineisto kerättiin heinäkuuhun 2016 mennessä tietokannoista Medline ja Embase. Tutkimukseen hyväksyttiin 42 RCT-tutkimusta, joissa lääkehoitona oli käytetty insuliinia, metformiinia tai glibenklamidia. Tutkimukset jaettiin edelleen parittaisiin analyyseihin 3 ryhmään: insuliini vs. glibenklamidi, metformiini vs. glibenklamidi ja insuliini vs. metformiini, johon (insuliini vs. metformiini) hyväksyttiin 11 RCT-tutkimusta ja 2 365 potilasta.
Metformiinihoitoisilla todettiin olevan pienempi riski pre-eklampsian, PIH:n, synnytyksen käynnistämisen, LGA:n ja makrosomian esiintyvyyteen, vastasyntyneen hypoglykemiaan tai tehohoidon tarpeeseen. Avustetun alatiesynnytyksen riski oli suurempi insuliinihoidetuilla. Ennenaikaisen synnytyksen esiintyvyys oli suurempi metfomiinilla hoidetuilla, mutta ei tilastollisesti merkitsevästi. SGA:n esiintyvyyttä ei raportoitu. Insuliini- ja metformiinihoidetuilla ei todettu eroja lasten syntymäpainoissa, raskausviikoissa synnytyksen yhteydessä tai apgar-pisteissä.
Tutkimukseen sisältyi myös verkostometa-analyysi insuliini-, metformiini- ja glibenklamidihoidon todennäköisestä parhaimmuudesta tavoiteltujen lopputulosten suhteen. Sen mukaan metformiini näytti tehokkaimmalta vaihtoehdolta LGA:n, makrosomian, vastasyntyneen tehohoidon, vastasyntyneen hypoglykemian ja pre-eklampsian estämisessä (parhaimmuuden todennäköisyys 93 %, 94 %, 61 %, 96 % ja 84 %, vastaavasti). Keisarinleikkauksen estämisessä glibenklamidi näytti tehokkaimmalta (parhaimmuuden todennäköisyys 80 %).
Kommentti: Tutkijat totesivat, että metformiini on todennäköisimmin tehokkain hoito verrattuna insuliiniin tai glibenklamidiin pienentämään riskejä tutkittuihin päätetapahtumiin.
Vuonna 2016 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Butalia S, Gutierrez L, Lodha A ym. Short- and lon...»4 kerättiin tiedot tietokannoista Medline, Embase, Biosis, Cochrane Database of Systematic Reviews ja ClinicalTrials.gov RCT-tutkimuksista ja seuranta-RCT-tutkimuksista, joissa vertailtiin metformiinia insuliiniin raskausdiabeteksen tai tyypin 2 diabeteksen hoidossa raskauden aikana. Yhteensä tiedot saatiin 16 tutkimuksesta ja 2 165 potilaasta.
Metformiinihoitoisilla oli merkitsevästi vähemmän vastasyntyneen hypoglykemiaa (RR 0,63, 95 % luottamusväli 0,45–0,87), LGA:n (RR 0,80, 95 % luottamusväli 0,64–0,99) ja PIH:n (RR 0,56, 95 % luottamusväli 0,37–0,85) esiintyvyys oli vähäisempi ja raskausaikainen painonnousu oli pienempi (MD -2,07, 95 % luottamusväli -2,88 – -1,27) kuin insuliinihoitoisilla. Metformiini ei lisännyt ennenaikaisten synnytysten (RR 1,18, 95 % luottamusväli 0,67–2,07), SGA:n (RR 1,20, 95 % luottamusväli 0,67–2,14), perinataalimortaliteetin (RR 0,82, 95 % luottamusväli 0,17–3,92) tai keisarileikkausten (RR 0,97, 95 % luottamusväli 0,80–1,19) määriä.
Kommentti: Tutkijat totesivat, että metfomiinilla ei ole lyhytaikaisia haittoja, ja sillä on potentiaalisia hyötyjä neonataalikaudelle, mutta pitkäaikaistutkimukset puuttuvat. Ennen rutiinikäyttöä suositellaan kohdussa metformiinille altistuneiden lasten seurantatutkimuksia.
Vuonna 2015 julkaistiin systemaattinen katsaus ja meta-analyysi «Balsells M, García-Patterson A, Solà I ym. Glibenc...»5, jossa kerättiin tiedot RCT-tutkimuksista, joissa raskausdiabeteksen hoidossa oli vertailtu glibenklamidia insuliiniin, metformiinia insuliiniin (6 tutkimusta ja 1 362 potilasta) tai metformiinia glibenklamidiin. Aineisto (15 tutkimusta ja 2 509 potilasta) kerättiin tietokannoista Medline, Central tai Embase toukokuuhun 2014 asti.
Verrattuna insuliiniin, metformiinilla todettiin tilastollisesti merkitsevästi vähemmän raskausaikaista painonnousua (MD -1,14 kg, 95 % luottamusväli -2,22 – -0,06), synnytyksen ajankohta oli varhaisempi (raskausviikot, MD -0,16, 95 % luottamusväli -0,30 – -0,02), ennenaikaisuutta esiintyi enemmän (RR 1,50, 95 % luottamusväli 1,04–2,16) ja PIH:n (RR 0,53, 95 % luottamusväli 0,31–0,9) ja vastasyntyneen vaikean hypoglykemian (RR 0,62, 95 % luottamusväli 0,42–0,9) esiintyvyydet olivat pienemmät. SGA:n ja vastasyntyneen teho-osaston hoidon tarpeessa ei ollut eroja insuliini- ja metformiinihoitoa saaneiden välillä.
Kommentti: Tutkijat totesivat, että glibenklamidia ei tulisi käyttää raskauden aikana, jos insuliini tai metformiini ovat saatavilla. Metformiini (tarvittaessa lisäinsuliini) näyttää olevan vähän parempi kuin insuliini raskausdiabetesta sairastavien potilaiden hoidossa.
Toisessa vuonna 2015 julkaistussa meta-analyysissa «Zhao LP, Sheng XY, Zhou S ym. Metformin versus ins...»6 kerättiin tietokannoista PubMed, Embase ja Cochrane Central Register of Controlled Trials tiedot RCT-tutkimuksista, joissa verrattiin metformiini- ja insuliinihoitoja raskausdiabetesta sairastavilla potilailla. Yhteensä 8 RCT-tutkimusta ja 1592 potilasta analysoitiin.
Metformiinihoitoisilla oli tilastollisesti merkitsevästi vähemmän raskauden indusoimaa verenpaineen nousua (PIH) (RR 0,54, 95 % luottamusväli 0,31–0,91, p = 0,02). Synnytyksen ajankohta oli merkitsevästi varhaisempi metformiinihoitoisilla (RR -0,13, 95 % luottamusväli -0,23 – -0,02, p = 0,02), mutta ennenaikaisuudessa ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Muissa tutkituissa muuttujissa ei todettu tilastollisesti merkitseviä eroja.
Kommentti: Tutkijat totesivat, että metformiinin ja insuliinin välillä ei ole kliinisesti merkittäviä turvallisuuteen tai tehoon liittyviä eroavaisuuksia ajatellen raskausaikaista käyttöä. Tutkijat totesivat edelleen, että metformiinin käyttö voisi olla hyvä vaihtoehto ajatellen sen pienentävää vaikutusta äidin verenpaineen nousun riskiin.
Lisäksi metformiinin vaikutusta vastasyntyneen kasvuun ja kehonkoostumukseen on selvitetty.
Vuonna 2020 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «Tarry-Adkins JL, Aiken CE, Ozanne SE. Comparative ...»7 selvitettiin vastasyntyneen kasvua metformiinilla, glibenklamidilla tai insuliinilla hoidettujen raskausdiabetesta sairastavien potilaiden välillä suhteessa äidin glukoositasapainoon. Tietokannoista PubMed, Ovid Embase, Medline, Web of Science, ClinicalTrials.gov ja Cochrane haettiin helmikuuhun 2020 asti ne RCT-tutkimukset, joissa oli vertailtu raskausdiabetesta sairastavien potilaiden hoidossa metformiinia, insuliinia tai glibenklamidia. Analyysiin hyväksyttiin 33 tutkimusta käsittäen 4 944 potilasta. 22 tutkimuksessa (n = 2 801) oli verrattu metformiinia insuliiniin. 11 tutkimusta (n = 2 204) raportoi tutkittuja äidin muuttujia (glukoositasapaino, painonnousu, hoidon keskeytyminen). Tilastollisesti merkitseviä eroja ei glukoositasapainossa todettu.
Äitien painonnousu oli merkitsevästi vähäisempi metformiini- kuin insuliinihoidetuilla (-1,31 kg, 95 % luottamusväli -2,34 – -0,27, p = 0,01).
Metformiinille altistuneiden vastasyntyneiden syntymäpaino oli pienempi (-73,92 g, 95 % luottamusväli -114,79 – -33,06 g, p < 0,001) ja makrosomian esiintyvyys matalampi (OR 0,60, 95 % luottamusväli 0,45–0,79, p < 0,001) kuin insuliinille altistuneilla vastasyntyneillä. SGA:n esiintyvyyttä ei raportoitu. Metformiinille altistuneilla vastasyntyneillä oli pienempi ponderaali-indeksi (-0,13 kg/m3, 95 % luottamusväli -0,26 – -0,00, p = 0,04), pään (-0,21, 95 % luottamusväli -0,39 – -0,03, p = 0,03) ja rintakehän ympärysmitta (-0,34 cm, 95 % luottamusväli -0,62– -0,05, p = 0,02) kuin insuliinille altistuneilla.
Kommentti: Tutkijat totesivat, että metformiinille altistuneet vastasyntyneet olivat pienempipainoisia (reduced lean mass) kuin insuliinille altistuneet riippumatta glukoositasapainosta. Koska metformiini läpäisee istukan, vaikutukset vastasyntyneen kehon koostumukseen voivat johtua sikiöstä riippuvista tai istukkaperäisistä tekijöistä.
Vuonna 2017 Cochrane-analyysissä «Brown J, Grzeskowiak L, Williamson K ym. Insulin f...»8 verrattiin raskausdiabeteksen hoidossa insuliinia peroraalisiin glukoosia alentaviin valmisteisiin (metformiini, glibenklamidi, akarboosi), ruokavalioon ja liikuntaan. Lisäksi eri insuliinivalmisteita verrattiin keskenään. Tutkimukseen otettiin 53 tutkimusta ja 7 381 potilasta, ja näistä tutkimuksista 19:ssä verrattiin insuliinia metformiiniin.
Metformiiniin verrattuna insuliini lisäsi tilastollisesti merkitsevästi äidin riskiä tarkemmin määrittelemättömiin hypertensiivisiin ongelmiin (RR 1,89, 95 % luottamusväli 1,14–3,12). Selkeää eroa insuliinin ja peroraalisten valmisteiden välillä ei saatu pre-eklampsian (RR 1,14, 95 % luottamusväli 0,86–1,52), keisarileikkausten (RR 1,03, 95 % luottamusväli 0,93–1,14), eikä insuliinin ja metformiinin välillä kehittyvän tyypin 2 diabeteksen suhteen (RR 1,39, 95 % luottamusväli 0,80–2,44). Synnytysten käynnistämisen riski saattaa olla kohonnut insuliinia saavilla raskausdiabetesta sairastavilla potilailla vs. peroraalisia valmisteita käyttäneillä (RR 1,30, 95 % luottamusväli 0,96–1,75). Selvää eroa ei todettu insuliinihoitoisten ja peroraalisia valmisteita käyttäneiden välillä myöskään synnytyksen jälkeisessä painossa 6–8 viikkoa (MD -1,60 kg, 95 % luottamusväli -6,34–3,14) tai 1 vuosi synnytyksen jälkeen (MD -3,70, 95 % luottamusväli -8,50–1,10) arvioituna.
Lapsen muuttujista selvää eroa ei todettu insuliinia ja peroraalisia valmisteita käyttäneiden äitien välillä LGA:n (RR 1,01, 95 % luottamusväli 0,76–1,35), peri- tai neonataalimortaliteetin (RR 0,85, 95 % luottamusväli 0,29–2,49), vaikean neonataalisairastavuuden (RR 1,03, 95 % luottamusväli 0,84–1,26) tai vastasyntyneen hypoglykemian (RR 1,14, 95 % luottamusväli 0,85–1,52) esiintyvyydessä, vastasyntyneen rasvapitoisuudessa (MD 1,6 %, 95 % luottamusväli -3,77–0,57) tai lapsuusajan rasvapitoisuudessa (MD 0,5 %, 95 % luottamusväli -0,49–1,49).
Kommentti: Insuliinilla ja oraalisilla antidiabeettisilla valmisteilla on samankaltaiset vaikutukset tutkittuihin muuttujiin. Tutkimusten laatu sijoittui hyvin matalasta keskinkertaiseen.
Tutkimustiedon perusteella sekä insuliinihoidolla ja tutkituilla peroraalisilla lääkkeillä on raskauden aikana käytettynä vain minimaalista haittaa. Raskausdiabeteksen hoidossa valinta insuliinin ja peroraalisten lääkkeiden välillä voidaan tehdä lääkärin tai potilaan mieltymysten, lääkkeen saatavuuden tai raskausdiabeteksen vaikeusasteen mukaisesti.
Johtopäätökset tutkimuksista: Meta-analyysit ovat tuoreita, uusin vuodelta 2019, ja niissä on luotettavasti arvioitu kansainvälisissä lehdissä julkaistut satunnaistetut tutkimukset koskien metformiinin käyttöä raskausdiabeteksen hoidossa. Tutkittujen määrä on merkittävä. Tutkimuksissa on arvioitu paljolti samoja tutkimuksia ja osin päällekkäisiä aineistoja. Tutkimuksissa on arvioitu myös muita peroraalisia glukoosilääkkeitä, kuten glibenklamidia, joka ei ole Suomessa käytössä. Meta-analyyseissä on kuitenkin tehty myös parittaiset analyysit, mikä on mahdollistanut metformiinin vertailun insuliiniin. Vaikka tutkimukset on pyritty rajaamaan raskausdiabetesta sairastaviin potilaisiin, joissain tutkimuksissa on tutkittu raskaana olevia, joilla on tyypin 2 diabetes tai PCO-syndrooma.
Meta-analyysit osoittavat, että lyhytaikaisvaikutusten suhteen metformiini on turvallinen käyttää insuliinin vaihtoehtona raskausdiabeteksen hoidossa. Metformiinilla on todennäköisesti myös etuja insuliinihoitoon verrattuna: 5/7 meta-analyysissä ja Cochrane-katsauksessa todettiin, että äidin raskausaikaiset verenpaineongelmat olivat vähäisempiä, 5/7 vastasyntyneen hypoglykemiaa oli vähemmän, 4/7 makrosomiaa oli vähemmän, äidin painonnousu oli pienempi ja 3/7 lapsen tehohoidon tarve oli vähäisempää. 4 meta-analyysissä osoitettiin, että metformiinihoitoisilla synnytysajankohta oli aiemmin ja 3 meta-analyysissä, että syntymäpaino oli pienempi kuin insuliinihoitoisilla. Missään meta-analyysissä ei kuitenkaan SGA:n esiintyvyydessä ollut merkitseviä eroja, ja vain 1 meta-analyysissä ennenaikaisia synnytyksiä oli metformiinihoitoisilla enemmän.